Αφηρημένο

Στόχος

Για τον προσδιορισμό των φαρμακογενετική με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ασθενείς.

Μέθοδοι

Εκδόσεις επιλέχθηκαν από PubMed, Cochrane Library και ISI Web of Knowledge. Μια μετα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε για να προσδιοριστεί η σχέση μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών και με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία ελέγχοντας αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI).

Αποτελέσματα

Δεδομένα εξήχθησαν από τις 24 δημοσιεύσεις, η οποία περιελάμβανε 11 πολυμορφισμών στα γονίδια 8 για την μετα-ανάλυση. MDR1 C3435T (OR = 1,97, 95% CI: 1,11 – 3,50,

P

= 0,02), G2677A /T (OR = 2,61, 95% CI: 1,44 – 4,74,

P

= 0,002) και GSTP1 A313G (OR = 0,32, 95% CI:. 0,17 – 0,58,

P

= 0.0002) συσχετίζονταν σημαντικά με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε ασθενείς Ασίας NSCLC

Συμπέρασμα

πρέπει να δοθεί προσοχή στο MDR1 C3435T, G2677A /Τ και GSTP1 A313G για την εξατομικευμένη θεραπεία χημειοθεραπεία για ασθενείς με NSCLC στις ασιατικές πληθυσμού στο μέλλον

Παράθεση:. Yin JY, Huang Q, Zhao YC, Zhou HH, Liu ΖΩ (2012) μετα-ανάλυση για τη φαρμακογενετική με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ασθενείς. PLoS ONE 7 (6): e38150. doi: 10.1371 /journal.pone.0038150

Επιμέλεια: Srikumar Π Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center & amp? Research Institute, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: δέκατης πέμπτης Φεβρουαρίου 2012? Αποδεκτές: 1η Μάη 2012? Δημοσιεύθηκε: 26, Ιουνίου 2012

Copyright: © 2012 Yin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81173129) (ZQL), Εθνική High-Tech R & amp? Α Πρόγραμμα της Κίνας (863Program) (2009AA022703) (ZQL και JYY), Εξειδικευμένες Ταμείο Έρευνας για τον Διδακτορικό Πρόγραμμα της Ανώτατης Εκπαίδευσης (20113420120006 ) (QH) και επιχορηγήσεις για την Επιστημονική Έρευνα της BSKY (XJ201021) από Anhui Medical University (QH). J.Y.Y. υποστηρίχθηκε εν μέρει από Βραβείο Υποτροφία για Εξαιρετική διδακτορικού φοιτητή που χορηγείται από το Υπουργείο Παιδείας της Κίνας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ένα από τα πιο σοβαρά προβλήματα δημόσιας υγείας σε όλο τον κόσμο. Υπάρχουν δύο κύριες μορφές καρκίνου του πνεύμονα: μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), με το τελευταίο λογιστική για το 85% του συνόλου των περιπτώσεων [1]. Παρά το γεγονός ότι έχει γίνει εντατική προσπάθεια για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας του καρκίνου του πνεύμονα, το σχετικό ποσοστό επιβίωσης 5 ετών εξακολουθεί να παραμένει μεταξύ 11% και 17% [2].

με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία είναι μία από τις σημαντικότερες θεραπευτικές μέθοδοι για NSCLC, ειδικά για τον προχωρημένο καρκίνο. Ωστόσο, στην κλινική πράξη, η απάντηση χημειοθεραπεία ποικίλλει άγρια ​​μεταξύ των ατόμων. Ορισμένοι ασθενείς ανταποκρίνονται στην χημειοθεραπεία, ενώ άλλες παρέχουν εγγενής ή επίκτητη αντοχή. Πιθανολογείται ότι ορισμένοι γενετικούς πολυμορφισμούς μπορεί να επηρεάσουν την αντίδραση στο φάρμακο, και υπάρχουν αποδείξεις συσσώρευση για την υποστήριξη αυτής της υπόθεσης [3] – [5]. Ως εκ τούτου, η κατανόηση της σύνδεσης μεταξύ των πολυμορφισμών και η ανταπόκριση της πλατίνας θα είναι επωφελής για εξατομικευμένη χημειοθεραπεία. Αν και ένας αριθμός από μελέτες ερευνήθηκε το θέμα αυτό, δεν υπάρχει συνάφεια για τη σχέση μεταξύ γενετικών πολυμορφισμών και NSCLC βάση την πλατίνα απόκριση χημειοθεραπεία. Τα αποτελέσματα από διάφορες μελέτες είναι ασύμβατοι με το ένα το άλλο. . Για παράδειγμα, Su

et al

βρέθηκαν επισκευή εκτομής cross-συμπλήρωση 1 (ERCC1) C354T συσχετίστηκε σημαντικά με την απάντηση του φαρμάκου, ενώ άλλες μελέτες που παρουσιάζονται αντιφατικά αποτελέσματα [6] – [8]. Η ίδια κατάσταση ισχύει για GSTP1 A313G [9] – [11]. Μια πρόσφατη ανασκόπηση συνοψίζει τα φαρμακογονιδιωματική με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε NSCLC [12]. Ωστόσο, μια ποσοτική αξιολόγηση εξακολουθεί να απουσιάζει.

Ο στόχος αυτής της μελέτης είναι να παράσχει μια ολοκληρωμένη εκτίμηση σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών και με βάση την πλατίνα ανταπόκριση των ναρκωτικών στην NSCLC. Συλλέξαμε όλα τα διαθέσιμα δημοσιεύματα για φαρμακογενετικές μελέτες με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία στον NSCLC και ποσοτικά τους μελετηθεί με τη χρήση μετα-ανάλυση

Υλικά και Μέθοδοι

αναζήτηση Λογοτεχνία:. Μια συστηματική βιβλιογραφική έρευνα διεξήχθη ανεξάρτητα από δύο συγγραφείς (JYY και QH) σε τρεις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων: PubMed βάση δεδομένων, Cochrane Library και ISI Web of Knowledge. Οι εντοπίστηκαν άρθρα αναθεωρήθηκαν προσεκτικά για να βρείτε περισσότερα σχετικά άρθρα. Όλα τα αποτελέσματα της αναζήτησης εξετάστηκαν και συγκρίθηκαν με μια τρίτη κριτικός (Z.Q.L.) και τις αποκλίσεις μεταξύ των ερευνητών συζητήθηκαν και να επιλυθούν με κοινή συναίνεση. Η χρονική περίοδος για τη λογοτεχνία έρευνα ήταν από το πρώτο διαθέσιμο άρθρο από την 1η Απριλίου

ου 2012. Εκδόσεις ανακτήθηκαν με τη χρήση όρων που σχετίζονται με τα ναρκωτικά πλατίνα ( «πλατίνα» ή «σισπλατίνη» ή «καρβοπλατίνη» ή «οξαλιπλατίνη») σε συνδυασμό με λέξεις-κλειδιά που σχετίζονται με τη γενετική παραλλαγή ( «πολυμορφισμός» ή «SNP» ή «μόνο νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός» ή «μετάλλαξη» ή «παραλλαγή») και «ο καρκίνος του πνεύμονα»

κριτήρια επιλογής Δημοσίευση:. Εκδόσεις που πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια ήταν περιλαμβάνονται: (α) οι ασθενείς με NSCLC? (Β) μελέτες είχαν βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία? (Γ) τα στοιχεία του ρυθμού ανταπόκρισης στρωματοποιημένη από πολυμορφισμούς θα μπορούσε να ληφθεί ή προέρχονται από το αρχικό άρθρο ή αντίστοιχο συγγραφέα. Μελέτες αποκλείστηκαν εάν κάποιο από τα παρακάτω ισχύει: (α) έγγραφα γραμμένα σε γλώσσα διαφορετική από τα αγγλικά? (Β) δεν θα μπορούσε να παρασχεθεί τα στοιχεία του ρυθμού ανταπόκρισης στρωματοποιημένη από πολυμορφισμούς? (Γ) επανειλημμένες δημοσιεύσεις, περιλήψεις, επιστολές ή άρθρα ανασκόπησης

Εξαγωγή δεδομένων:. Τα δεδομένα με το χέρι εξάγεται ανεξάρτητα από δύο συγγραφείς (JYY και QH), ο οποίος ήταν τυφλός ο ένας στον άλλο, χρησιμοποιώντας την ίδια φόρμα καταγραφής δεδομένων . Μετά βιαιοπραγία, όλα τα αποτελέσματα εξετάστηκαν και συγκρίθηκαν με μια τρίτη κριτικός (Z.Q.L.) και τις διαφορές μεταξύ απαγωγείς συζητήθηκαν και να επιλυθούν με κοινή συναίνεση. Όταν είναι απαραίτητο, τα στοιχεία ορισμένων μελετών ελήφθησαν απευθείας από τα αντίστοιχα συγγραφείς. Οι ακόλουθες πληροφορίες της κάθε μελέτης συλλέχθηκαν: πρώτο συγγραφέα όνομα, το έτος δημοσίευσης, εθνικότητα (χώρα), το μέγεθος του δείγματος, πολυμορφισμοί, αριθμός dbSNP πολυμορφισμών διερευνώνται, μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου, το στάδιο της νόσου, χημειοθεραπευτικά φάρμακα, και ο αριθμός των ασθενών που ανταποκρίθηκαν και δεν ανταποκρίθηκαν σε διαφορετικούς γονότυπους

ανάλυση δεδομένων:. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες: ανταποκρίθηκαν (συμπεριλαμβανομένης της πλήρους ανταποκρίθηκαν (CR) και μερική ανταπόκριση (PR)) και μη αποκρινόμενους (συμπεριλαμβανομένων σταθερή νόσος (SD) και προοδευτική ασθένεια (PD)). Όλα τα στοιχεία φορτώθηκαν σε και αναλύθηκαν από το λογισμικό Συνεργασίας Cochrane (Κριτική Διευθυντής 5, η συνεργασία Cochrane, Oxford, UK). Το συγκεντρωμένο αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το σχετιζόμενο 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκαν. Η σημασία του ομαδοποιημένου OR προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμή Ζ. Η ετερογένεια των δημοσιεύσεων σε κάθε μετα-ανάλυση αξιολογήθηκε με I

2 στατιστικής ανάλυσης, το οποίο περιγράφει την αναλογία της συνολικής διακύμανσης σε όλες τις μελέτες που οφείλεται στην ετερογένεια παρά στην τύχη. Ως οδηγός, Ι

2 τιμή κυμαίνεται από 0 έως 100%, και οι τιμές των 25%, 50% και 75% θεωρήθηκαν ως χαμηλής, μέτριας και υψηλής ετερογένειας αντίστοιχα [13]. Για να αξιολογηθεί περαιτέρω η έκταση της ετερογένειας μεταξύ των εκδόσεων, χ Cochran είναι

2 βασίζεται δοκιμή Q στατιστική χρησιμοποιήθηκε επίσης [14]. Το κατώτατο όριο σημασία της ετερογένειας ορίστηκε στο

P

= 0.10. Εάν

P

& lt? 0.10, το μοντέλο τυχαίας επίδρασης χρησιμοποιώντας επιλέχθηκε Dersimonian και η μέθοδος Laird να συγκεντρώσουν τα αποτελέσματα, παρέχοντας ευρύτερη ΠΙ [15], [16]. Διαφορετικά, η ομαδοποιήθηκαν ΕΑΠ και

P τιμές

υπολογίστηκαν με μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Mantel-Haenszel [17]. Για τον έλεγχο προκατάληψη δημοσίευση, η σχέση ανάμεσα ή και SE (log [OR]) υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας οικόπεδο χοάνη. Η συμμετρία των οικοπέδων χοάνη επιθεωρήθηκε οπτικά. Να αξιολογήσει περαιτέρω πόλωση δημοσίευσης, δοκιμασία Begg του [18] και τη δοκιμή Egger του [19] πραγματοποιήθηκαν επίσης με τη χρήση Stata 12.0 λογισμικού (StataCorp LP, College Station, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής). Ένα

P

& lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική σε όλες τις αναλύσεις, εκτός από τα τεστ ετερογένειας

Αποτελέσματα

1. Ανασκόπηση βιβλιογραφίας, Χαρακτηριστικά των Μελετών και Εκδόσεων Bias

Το περιεχόμενο αυτής της μετα-ανάλυσης συνοψίζονται στον πίνακα S1. αρχική ηλεκτρονική αναζήτηση μας ανακτηθεί 1653 δημοσιεύσεις, μεταξύ των οποίων, 176 ήταν άρθρα ανασκόπησης, 1084 δεν ήταν προφανώς σχετική με την παρούσα έρευνα, και 236 ήταν

in vitro

μελέτες. Ως εκ τούτου, 157 μελέτες που περιλαμβάνονται στον επόμενο γύρο της επανεξέτασης. Μετά την ανάγνωση του πλήρους κειμένου των άρθρων αυτών, βρήκαμε ότι το 71 επικεντρώθηκε σε άλλους όγκους, 25 δεν παρέχουν αρκετές πληροφορίες, 19 επικεντρώθηκε στην πρόγνωση της νόσου, 4 επικεντρώθηκε σε ενέργειες των φαρμάκων επίδραση, 13 ήταν περιλήψεις συνεδρίου χωρίς επαρκή στοιχεία, και 1 ήταν διπλή δημοσίευση. Τέλος, 24 δημοσιεύσεις πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης με αρκετά δεδομένα για να εξαχθούν (Σχήμα 1 και S7). Αυτές οι δημοσιεύσεις περιλαμβάνονται 11 πολυμορφισμούς σε 8 γονίδια (Πίνακας 1). Οπτική επιθεώρηση των αγροτεμαχίων χωνί όλων των μετα-ανάλυση αποκάλυψε ένα συμμετρικό σχήμα ανεστραμμένου V (Σχήμα 2). δοκιμασία Begg και δοκιμή Egger, επίσης, δεν δείχνουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης. Έτσι, δεν υπήρχε μεροληψία δημοσίευσης για όλα τα μετα-ανάλυση στην παρούσα μελέτη. Τα χαρακτηριστικά αυτών των μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 2.

Η

. SE (log [OR]) είναι τυπικό σφάλμα του log [OR]. Κάθε τελεία αντιπροσωπεύει ένα άρθρο.

Η

2. Νουκλεοτιδίων εκτομή επισκευής (NER) Διαδρομή

επιδιόρθωση του DNA ήταν ένα από τα σημαντικότερα μονοπάτια που εμπλέκονται στην αντιμετώπιση της πλατίνας. Ως εκ τούτου, πολυμορφισμοί γονιδίων σε οδού επιδιόρθωσης DNA μπορεί να επηρεάσουν ανταπόκριση των ασθενών σε χημειοθεραπεία πλατίνα. Υπήρξαν τέσσερις σημαντικές οδούς επιδιόρθωσης του DNA: νουκλεοτίδιο επιδιόρθωση εκτομής (NER), επιδιόρθωση βάσης εκτομή (ΚΑΚ), διπλό σκέλος επισκευής διάλειμμα (DSB) και επισκευή ασυμφωνία (MMR) [20]. NER ήταν ο κύριος σύστημα επιδιόρθωσης για την απομάκρυνση των βλαβών του DNA πλατίνα-προκάλεσε [20], [21]. Έτσι ήταν στενά συνδεδεμένη με την απάντηση της πλατίνας. μετα-ανάλυση μας περιείχε 3 γονίδια στο μονοπάτι NER: ERCC1, η ομάδα Pigmentosum ξηροδερμίας D (XPD) και η ομάδα Pigmentosum ξηροδερμίας G (XPG)

2.1 ERCC1

Καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε για.. αυτές οι πολυμορφισμοί.

Η

Η πιο εκτεταμένα μελετηθεί πολυμορφισμού ήταν ERCC1 C354T. Δέκα μελέτες εξέτασαν τη σχέση μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και με βάση την πλατίνα ανταπόκριση του φαρμάκου σε ασθενείς με NSCLC. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των μελετών αυτών, η οποία περιελάμβανε 1002 άτομα (495 CC γονότυπο και 507 CT + ΤΤ φορείς γονότυπο). Επειδή δεν υπήρχε ετερογένεια μεταξύ των μελετών (

P

= 0,01, I

2 = 57%), εμείς επιλέξαμε το μοντέλο τυχαίας επίδρασης. Τα συγκεντρωτικά στοιχεία από τις έρευνες αυτές έδειξαν 42,4% και 39,3% συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε CC γονότυπο και την ομάδα γονότυπο CT + TT, αντίστοιχα. Καμία σημαντική σχέση δεν ανιχνεύθηκε ανάμεσα ERCC1 C354T και την ανταπόκριση των ναρκωτικών (OR = 1,20, 95% CI: 0,75-1,93,

P

= 0,44) (Σχήμα 3Α). Αναλύσαμε περαιτέρω τη σχέση τους με στρωματοποίηση από εθνοτικών πληθυσμών. Το αποτέλεσμα έδειξε ότι ERCC1 C354T δεν συσχετιζόταν με την απάντηση του φαρμάκου είτε Ασίας ή Καυκάσιο πληθυσμό (Σχήμα S1).

C8092A ήταν ένα άλλο πολυμορφισμός του ERCC1 που περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη [9], [22]. Από ετερογένεια επίσης εντοπιστεί μεταξύ των τριών μελετών (

P

= 0,009, I

2 = 79%), επιλέχθηκε το μοντέλο τυχαίας επίδρασης. Και πάλι, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ ERCC1 C8092A και την αντιμετώπιση των ναρκωτικών εντοπίστηκε (OR = 1,43, 95% CI: 0,45 – 4,58,

P

= 0,54) (Σχήμα 3Β)

2.2 XPD..

Ένα άλλο γονίδιο εντατικά ερευνηθεί στην οδό NER ήταν XPD. Δύο πολυμορφισμοί (G934A και A2251C) έχουν μελετηθεί ευρέως. Μετα-ανάλυση των G934A και A2251C περιλαμβάνονται 7 και 11 μελετών, αντίστοιχα. Δεν ετερογένεια βρέθηκε σε αυτές τις μελέτες (

P

= 0,77, I

2 = 0% και

P

= 0,79, I

2 = 0% για G934A και A2251C, αντίστοιχα), έτσι επιλέξαμε μοντέλο σταθερής-αποτελέσματος. Για XPD G934A, συγκεντρωτικά δεδομένα που περιέχονται 562 ασθενείς. Τα ποσοστά ανταπόκρισης για τους μεταφορείς GG γονότυπο και GA + AA φορείς γονότυπο ήταν 39,6% και 33,9%, αντίστοιχα. Ωστόσο, η OR (1.06) και 95% CI (0,72 – 1,55) αξίες, έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (

P

= 0,77) (Σχήμα 3C). Από την άποψη της XPD A2251C, 11 μελέτες που περιλαμβάνονται 1331 άτομα συνολικά. Το ποσοστό ανταπόκρισης για ΑΑ γονότυπο ήταν 32,9%, ενώ για AC + CC γονότυπο ήταν 31,6%. Καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και το φάρμακο ανταπόκριση (OR = 1,16, 95% CI: 0,89 – 1,49,

P

= 0,27) (Σχήμα 3D). Ανάλυση στρωματοποιημένη από διαφορετικούς πληθυσμούς ερευνήθηκε περαιτέρω, χωρίς σημαντική συσχέτιση ανιχνεύθηκε για πολυμορφισμό είτε Ασίας ή Καυκάσιο πληθυσμό (Εικόνες S3 και S4). Στο σύνολό τους, ούτε πολυμορφισμός της XPD ήταν σημαντικά σχετίζεται με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε ασθενείς με NSCLC.

2.3 XPG.

Ένας άλλος γενετικός πολυμορφισμός στην οικογένεια XP που εμπλέκονται σε αυτή τη μελέτη ήταν XPG T138C. Sun

et al.

Έδειξε ότι ήταν σημαντικά σχετίζεται με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (

P

= 0,047) [23], ενώ, μια άλλη μελέτη δεν διαπίστωσε σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυτού του SNP και χημειοθεραπευτικά ανταπόκριση των ναρκωτικών (OR = 2,57, 95% CI: 0,86 – 7,66,

P

= 0,083) [24]. T138C ήταν συνώνυμη μετάλλαξη. μετα-ανάλυση μας περιείχε αυτές τις δύο αντιφατικές έρευνες, και δεν ετερογένεια βρέθηκε σε αυτές τις δύο μελέτες (

P

= 0,59, I

2 = 0%). Ως αποτέλεσμα, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και το φάρμακο απάντηση. (OR = 2,07, 95% CI: 0,95 – 4,53,

P

= 0,07) (Σχήμα 3Ε)

3 . Άλλες Μονοπάτια

Αν και NER ήταν η πιο σημαντική οδός για την ανθεκτικότητα στα φάρμακα πλατίνα, άλλα γενετικών πολυμορφισμών επίσης ευρέως μελετηθεί, συμπεριλαμβανομένων άλλων μονοπάτια επιδιόρθωσης του DNA, το σύστημα αποτοξίνωσης και μεταφορείς ναρκωτικών.

3.1 X-Ray Cross-Συμπληρώνοντας Ομάδα 1 (ΧΚΧΧ1).

Μια άλλη μελετηθεί εκτενώς γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA είναι ΧΚΧΧ1, το οποίο ανήκει στην BER μονοπάτι. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, τρεις εκδόσεις διερευνηθεί G1196A της ΧΚΧΧ1. Δεν ετερογένεια βρέθηκε στις τρεις μελέτες (

P

= 0,90, I

2 = 0%). Έτσι επιλέχθηκε το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος. Τα συγκεντρωτικά δεδομένα έδειξαν ότι δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και το φάρμακο ανταπόκριση (OR = 1,21, 95% CI: 0,78 – 1,87,

P

= 0,39). (Εικόνα 4Α)

καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε για ΧΚΧΧ1 G1196A (Α), GSTM1 (C) και ΜΤΑ C-37Α (D), ενώ σημαντική συσχέτιση εντοπίστηκε για MDR1 G2677A /Τ (

P

= 0,002) (Β).

Η αντίσταση

3.2 σε πολλαπλά 1 (MDR1).

Η μειωμένη συσσώρευση του φαρμάκου στο κύτταρο έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας κοινός μηχανισμός της ανθεκτικότητας στα φάρμακα [25]. Υπήρχαν δύο κύριες αιτίες της μειωμένης ενδοκυτταρική συσσώρευση του φαρμάκου: μειωμένη εισροή ναρκωτικών και την αύξηση της αποβολής του φαρμάκου. Από την άποψη της αντίστασης λευκόχρυσου, πολυμορφισμοί του MDR1 είχαν μελετηθεί εκτενώς.

Πέντε μελέτες εξέτασαν MDR1 C3435T, συμπεριλαμβανομένων των συνολικά 379 ασθενείς, τα ποσοστά ανταπόκρισης στο CC και την ομάδα γονότυπο CT + ΤΤ ήταν 51,2% και 37,6% , αντίστοιχα. Δεν ετερογένεια μεταξύ των μελετών βρέθηκε (

P

= 0,77, I

2 = 0%). έτσι επιλέξαμε το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος. Το αποτέλεσμα έδειξε ότι αυτός ο πολυμορφισμός συσχετίστηκε σημαντικά με την αντίδραση στο φάρμακο (OR = 1,82, 95% CI: 1,17 – 2,85,

P

= 0,008) (Εικόνα 5Α). φορέας CC γονότυπο παρουσίασαν σημαντική αύξηση της ανταπόκρισης των ναρκωτικών. Λαμβάνοντας υπόψη ότι οι εθνοτικές διαφορές μεταξύ των πληθυσμών μπορεί να συμβάλει στην αντιμετώπιση των ναρκωτικών και περιελάμβανε πέντε μελέτες μας περιλαμβάνουν δύο διαφορετικών εθνοτικών πληθυσμών, μπορούμε ακόμη διεξαχθεί ξεχωριστές αναλύσεις σε χώρες της Ασίας και του Καυκάσου πληθυσμού, αντίστοιχα. Ήταν ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι MDR1 C3435T ήταν μόνο συσχετίστηκε σημαντικά με την απάντηση της πλατίνας στον ασιατικό πληθυσμό (

P

= 0,02) (Εικόνα 5Β). Καμία σχέση δεν ανιχνεύθηκε σε Καυκάσιο πληθυσμό (

P

= 0,19) (Σχήμα 5C).

σημαντική συσχέτιση εντοπίστηκε στη συνολική (

P

= 0,008) και της Ασίας (

P

= 0,02) πληθυσμούς.

Η

Ένας άλλος πολυμορφισμός MDR1 που εμπλέκονται σε αυτό το μετα-ανάλυση ήταν G2677A /T. δοκιμή ετερογένειας έδειξε ότι θα πρέπει να επιλεγεί το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος (

P

= 0,51, I

2 = 0%). Θα ήταν ενδιαφέρον να διαπιστώσει ότι αυτό SNP συσχετίστηκε επίσης σημαντικά με την απάντηση της πλατίνας (OR = 2,61, 95% CI: 1,44 – 4,74,

P

= 0,002), σε ασθενείς με γονότυπο GG είχαν καλύτερη ανταπόκριση στην χημειοθεραπεία βασισμένη στο λευκόχρυσο (Σχήμα 4Β). Επιπλέον, αξίζει να σημειωθεί ότι όλες μελετήθηκαν περιλαμβάνονται για αυτό SNP διεξήχθησαν στην ασιατική πληθυσμού της. Έτσι, στο σύνολό τους, πολυμορφισμοί MDR1 συσχετίστηκαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία ασθενών με NSCLC »στο ασιατικό πληθυσμό.

3.3 γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης P1 (GSTP1).

Μόλις η πλατίνα εισέρχεται στα κύτταρα, θα μπορούσαν να συζευχθούν με τη γλουταθειόνη (GSH). Το σχηματιζόμενο σύμπλοκο μειώνει την τοξικότητα της πλατίνας και μπορούν πιο εύκολα να μεταφερθούν έξω από τα κύτταρα. Η σύζευξη προσδιορίζεται από το κυτταρικό επίπεδο GSH. Ως εκ τούτου, ορισμένα ένζυμα σύνθεσης GSH συσχετίζονται με απόκριση πλατίνα. Ένα από τα πιο σημαντικά ένζυμα είναι S-τρανσφεράση γλουταθειόνης (GST), η οποία περιλαμβάνει πολλά μέλη όπως GSTP1, GSTM1 και GSTT1.

GSTP1 A313G ήταν η πιο ευρέως μελετηθεί πολυμορφισμό. Εμείς περιλαμβάνονται τέσσερις εκδόσεις και διεξήγαγε μια μετα-ανάλυση. Οι μελέτες αυτές περιλαμβάνονται 425 ασθενείς. Τα ποσοστά ανταπόκρισης της ΑΑ και της ομάδας γονότυπο AG + GG ήταν 26,1% και 37,2%, αντίστοιχα. Επειδή ετερογένεια ανιχνεύθηκε σε αυτές τις μελέτες (

P

= 0,03, I

2 = 67%), επιλέξαμε το μοντέλο τυχαίας επίδρασης. Το αποτέλεσμα δεν έδειξε συσχέτιση μεταξύ GSTP1 A313G και με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία (OR = 0,61, 95% CI: 0,29 – 1,28,

P

= 0,19) (Σχήμα 6Α). Για να αποφύγετε την πρόσθετη ετερογένεια που θεσπίστηκε με διαφορετική εθνοτική πληθυσμού, αναλύσαμε περαιτέρω τη συσχέτιση στρωματοποιημένη από διαφορετικούς πληθυσμούς. Όπως έδειξε στο σχήμα 6 Β και Γ, GSTP1 A313G ήταν μόνο σχετίζεται σημαντικά με την ανταπόκριση των ναρκωτικών στην ασιατική πληθυσμού.

σημαντική συσχέτιση εντοπίστηκε στην Ασία (

P

= 0.0002) πληθυσμούς.

Μια διαγραφή πολυμορφισμός του GSTM1 διερευνήθηκε επίσης σε αυτή τη μελέτη, η ετερογένεια ανιχνεύθηκε σε όλη εμπλέκονται δύο μελέτες (

P

= 0.04, I

2 = 75%), τυχαία-αποτελέσματος μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμού GSTM1 και απόκριση του φαρμάκου. Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση ανιχνεύθηκε.. (OR = 0,54, 95% CI: 0,13 – 2,18,

P

= 0,39) (Σχήμα 4C)

3.4 ριβονουκλεοτιδίου αναγωγάσης M1 (RRM1)

Η τελευταία είναι εγγεγραμμένοι γονίδιο ήταν RRM1. Τρεις μελέτες ερεύνησαν την πολυμορφισμού του C-37Α. Δεν ετερογένεια ανιχνεύθηκε σε όλες τις μελέτες (

P

= 0,62, I

2 = 0%). Έτσι επιλέχθηκε το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος. Δεν βρήκαμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυτού του SNP και ναρκωτικών απάντηση. (OR = 1,04, 95% CI: 0,68 – 1,58,

P

= 0,87) (Σχήμα 4D)

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε τις phamacogenetics με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε ασθενείς με NSCLC. Πραγματοποιήσαμε μετα-ανάλυση για 11 πολυμορφισμών στα γονίδια 8. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι MDR1 C3435T, G2677A /Τ και GSTP1 A313G συσχετίζονταν σημαντικά με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε ασθενείς Ασίας NSCLC.

Η πλατίνα είναι ένα αποτελεσματικό χημειοθεραπευτικό φάρμακο για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Ωστόσο, οι μηχανισμοί για την ατομική διαφορά στην ανταπόκριση των ναρκωτικών παραμένουν άγνωστα. Οι πολυμορφισμοί γονιδίων έχει αποδειχθεί ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην φαρμακευτική θεραπευτική αποτελεσματικότητα [5], [25] – [27]. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές επικεντρώθηκαν στις πολυμορφισμούς των γονιδίων στα μονοπάτια πλατίνα [12]. Στην παρούσα μελέτη, είναι ενδιαφέρον ότι δύο πολυμορφισμοί της MDR1 συσχετίζονταν σημαντικά με την απάντηση της πλατίνας. MDR1 κωδικοποιεί P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), η οποία είναι υπεύθυνη για τη μεταφορά ένα ευρύ φάσμα των ναρκωτικών έξω από τα κύτταρα [28]. Είναι ευρέως αναφέρθηκε ότι εμπλέκεται στην αντίσταση από λευκόχρυσο λόγω της δραστηριότητας της αποβολής του φαρμάκου [29]. Έτσι, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι οι πολυμορφισμοί MDR1 συσχετίστηκαν με απόκριση πλατίνα. Ωστόσο, οι μηχανισμοί του συσχετισμού τους παραμένουν ασαφείς. Μία πρόταση είναι ότι αυτοί οι πολυμορφισμοί επηρεάζουν την έκφραση της πρωτεΐνης Ρ-gp ή λειτουργία, η οποία, με τη σειρά τους, μεταβάλλουν δραστικότητα εκροής φαρμάκου. Ένας αριθμός δημοσιεύσεων ανέφεραν τη σχέση μεταξύ MDR1 C3435T και G2677A /Τ και η έκφραση της P-gp ή λειτουργία. Το μεταλλαγμένο MDR1 είχε μεταβληθεί το επίπεδο P-gp έκφραση ή παρεκκλίνουσα λειτουργία της πρωτεΐνης [30], [31]. Έχει αναφερθεί στο παρελθόν ότι C3435T και G2677A /T ήταν σε ανισορροπία σύνδεσης (LD) με το άλλο [32]. Έτσι απλότυπος τους μπορεί επίσης να έχει σημαντική συμβολή στην αντιμετώπιση της πλατίνας. Ωστόσο, τα υπάρχοντα λογοτεχνίες δεν παρέχουν επαρκή δεδομένα για μια μετα-ανάλυση για αυτήν την υπόθεση. Ως εκ τούτου, η συσχέτισή τους περιμένει περαιτέρω έρευνες. Ένας άλλος πολυμορφισμός βρέθηκε να συσχετίζεται σημαντικά με απόκριση φαρμάκου ήταν GSTP1 A313G, το οποίο είναι ένα μη-συνώνυμη SNP που βρίσκεται στο εξόνιο 5 [33]. GSTs είναι φάση II μεταβολικά ένζυμα που εμπλέκονται στην αποτοξίνωση πλατίνα διαμεσολαβείται από γλουταθειόνη (GSH) σύζευξη [34]. GSTP1 είναι ένα από τα σημαντικότερα ισομορφών της GST και το επίπεδο δραστηριότητας του σχετίζεται με την αποτοξίνωση πλατίνα και την επακόλουθη απόκριση φαρμάκου. Προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι GSTP1 A313G οδήγησε σε μειωμένη γλουταθειόνη σύζευξη ικανότητα [33]. Έτσι, οι ασθενείς που φέρουν αυτό το πολυμορφισμός μπορεί να έχει μειωμένη ικανότητα αποτοξίνωσης πλατίνα, το οποίο είναι σύμφωνο με το αποτέλεσμα μας που μεταλλαγμένο φορείς γονότυπο ήταν πιο ευαίσθητα στην πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση.

Εκτός από τους μεταφορείς ναρκωτικών και την αποτοξίνωση, την επιδιόρθωση του DNA ήταν επίσης ένας των μηχανισμών αντίστασης πλατίνας κλασικής [34], προτείναμε ότι γενετικών πολυμορφισμών σε οδούς επιδιόρθωσης του DNA συσχετίστηκαν με απόκριση φαρμάκου πριν από την παρούσα μελέτη. Ωστόσο, δεν καταφέραμε να βρούμε τη σημαντική συσχέτιση μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών σε οποιαδήποτε επιδιόρθωση του DNA οδός και η πλατίνα απάντηση χημειοθεραπεία σε αυτή τη μελέτη. Για την περαιτέρω επαλήθευση αυτού του αποτελέσματος, εξετάσαμε περισσότερους πολυμορφισμούς οδό επιδιόρθωσης του DNA, οι οποίες δεν περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη, επειδή δεν πληρούσαν συμπεριλαμβανομένων και των κριτηρίων μας. Μεταξύ αυτών, ERCC1 T262G [22], hMSH2 IVS12-6T & gt? C [35], RRM1 C-524T [36], XPA A23G [24] και ΧΚΧΧ1 T194C [23] σύμφωνα με τους ισχυρισμούς να σχετίζεται σημαντικά με την ανταπόκριση του φαρμάκου από άλλους συγγραφείς . Ωστόσο, μετά από προσεκτική εξέταση αυτών των μελετών, διαπιστώσαμε αρκετά προβλήματα σε αυτές τις μελέτες. Για παράδειγμα, ρυθμίζεται ή τιμές δεν υπολογίστηκαν για RRM1 C-524T. Εκτός αυτού, τα αποτελέσματα της hMSH2 IVS12-6T & gt? C και ΧΚΧΧ1 T194C ήταν ασυνεπείς μεταξύ διαφορετικών γονότυπων. Δεν βρήκαμε παρόμοια προβλήματα στις αναλύσεις των ERCC1 T262G και XPA A23G. Ωστόσο, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να αξιολογηθούν περαιτέρω. Που λαμβάνονται τόσο μας και αυτές οι μελέτες μαζί, η συσχέτιση μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών στην οδό επιδιόρθωσης του DNA και με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε NSCLC δεν υποστηρίζεται από πειραματικά στοιχεία.

Λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία αυτών των γονιδίων στην αντίσταση από λευκόχρυσο, ειδικά για NER DNA των γονιδίων οδού επιδιόρθωσης, δεν είναι έκπληξη το γεγονός ότι κανένας συσχετισμός δεν ανιχνεύθηκε. Πιστεύουμε ότι μία πιθανότητα είναι ότι η γενετική του καρκίνου είναι διαφορετικός από σωματικά γενετική. Αν και ένας αριθμός μελετών έδειξαν ότι οι πολυμορφισμοί σε αυτά τα γονίδια επηρεάζουν την έκφραση ή λειτουργία [37] τους, [38], που μπορεί να έχουν καμία επίδραση στη χημειοθεραπευτική απόδοση ασθενείς με καρκίνο ». Καταλαβαίνουμε ότι πολλοί άλλοι καρκίνο γενετικοί παράγοντες επηρεάζουν επίσης τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της πλατίνας. Έτσι, οι πολυμορφισμοί σε γονίδια οδού επιδιόρθωσης DNA δεν μπορεί να παίξει έναν κεντρικό ρόλο στην απόκριση πλατίνα φαρμάκου σε NSCLC. Αυτό υποστηρίζεται από μια μεγάλη μελέτη μέγεθος του δείγματος που διεξήχθη από Shiraishi

et al

[39], ο οποίος γονότυπος 30 SNPs σε γονίδια επιδιόρθωσης του DNA 27 σε 640 ασθενείς με NSCLC. Μερικοί από τους πολυμορφισμούς ερευνήθηκαν επίσης στην παρούσα μελέτη, όπως XPD A2251C και ΧΚΧΧ1 G1196A. Τα αποτελέσματά τους ήταν σε συμφωνία με τη δική μας από το ότι, οι περισσότεροι από τους πολυμορφισμούς στα γονίδια οδού επιδιόρθωσης DNA δεν συμμετείχαν σημαντικά σε απόκριση του φαρμάκου πλατίνα. Τα αποτελέσματά μας είναι, επίσης, υποστηρίζεται από διάφορες πρόσφατες μελέτες ευρεία συσχέτιση μεγάλο γονιδιώματος (GWAS) σε NSCLC [40] – [42]. Wu

et al.

Διεξήγαγε GWAS (συμπεριλαμβανομένων 307.260 SNPs) σε ένα σύνολο 1062 ασθενών με NSCLC, εντόπισαν ότι ο rs1878022 στο χημειοκίνης-υποδοχέα σαν 1 (CMKLR1) στατιστικώς σχετίζονται με την κακή συνολική επιβίωση [41 ]. Δεν διαπιστώθηκαν πολυμορφισμούς στα γονίδια οδού επιδιόρθωσης DNA. Μια άλλη μελέτη GWAS που εκτελούνται από ομάδα Yang, επίσης, δεν προσδιορίζουν την αντιστοιχία μεταξύ πολυμορφισμών γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA και οι ασθενείς συνολική επιβίωση σε NSCLC [42], είτε. Μπορούν διερευνηθεί 894 SNPs σε 70 γονίδια σε τέσσερα μονοπάτια που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία δράσεις φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των GSH, την επιδιόρθωση του DNA, τον κυτταρικό κύκλο και τις οδούς EGFR. Ωστόσο, αυτή η μελέτη 1076 ασθενών κατέληξε στο συμπέρασμα ότι μόνο γενετικές παραλλαγές σε EGFR και γλουταθειόνης οδοί συνδέονται με τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση. Αν και τα τελικά σημεία σε αυτές τις μελέτες ήταν η συνολική επιβίωση, λαμβάνοντας υπόψη τη στενή σχέση μεταξύ της απόκρισης του φαρμάκου και την επιβίωση, μπορούν επίσης να παρέχουν κάποιες ενδείξεις για τη συσχέτιση μεταξύ αυτών των SNPs και την ανταπόκριση των ναρκωτικών. Στο σύνολό τους, σε σύγκριση με γενετικούς πολυμορφισμούς DNA οδού επιδιόρθωσης, άλλοι πολυμορφισμοί του γονιδίου μπορεί να έχει περισσότερα συμβολή στην αντιμετώπιση της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν θεραπεία με βάση την πλατίνα.

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μια ετερογενής νόσος. Έτσι, παθολογικά και εθνοτική διαφορά μπορεί να επηρεάσει την ανταπόκριση του φαρμάκου. Για να διευκρινιστεί αυτή την ανησυχία, αναλύσαμε τη συσχέτιση μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών και την ανταπόκριση των ναρκωτικών στρωματοποιημένη από διαφορετικές εθνοτικές πληθυσμών (Σχήμα 5, 6 και S1, S2, S3, S4, S5 και S6). Παρά το γεγονός ότι τα περισσότερα από τα ξεχωριστά αναλύθηκαν τα αποτελέσματα ήταν συνεπή με το συνολικό πληθυσμό, δύο πολυμορφισμών (MDR1 C3435T και GSTP1 A313G) έδειξε εθνοτική διαφορά. Και οι δύο πολυμορφισμοί μόνο σημαντικά που συνδέονται με την αντίδραση στο φάρμακο σε χώρες της Ασίας πληθυσμού, όχι σε Καυκάσιο πληθυσμό (Εικόνα 5 και 6). Αυτό το αποτέλεσμα δείχνει ότι τα αποτελέσματα με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία διαφέρουν μεταξύ Ασίας και του Καυκάσου πληθυσμού. Έτσι, οι εθνοτικές παράγοντας θα πρέπει να εξετάζεται εάν εξατομικευμένη θεραπεία χημειοθεραπεία διεξάγεται στο μέλλον.

Παθολογία είναι ένας άλλος παράγοντας που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν αναλύθηκε συγκεντρωτικών δεδομένων, επειδή NSCLC περιλαμβάνει αδενοκαρκίνωμα και το καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων. Παρά το γεγονός ότι και οι δύο τύποι καρκινικών αγωγή με την ίδια αγωγή, τα αποτελέσματα μπορεί να είναι εντελώς διαφορετική. Ωστόσο, οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση δεν παρέχει τα δεδομένα του ρυθμού ανταπόκρισης στρωματοποιημένη και από τις δύο πολυμορφισμούς και παθολογικών τύπων. Έτσι είναι αδύνατο να κάνει τη μετα-ανάλυση ξεχωριστά για αδενοκαρκίνωμα και πλακώδες καρκίνωμα με βάση τις υπάρχουσες μελέτες. Αυτό είναι ένας από τους περιορισμούς της μελέτης μας. Για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος, οι μελλοντικές μελέτες απαιτούνται όταν υπάρχουν αρκετά δεδομένα.

Επίσης, εντοπίστηκαν κάποιες ατέλειες στις υπάρχουσες μελέτες. Ένα κοινό μειονέκτημα είναι ότι οι συγγραφείς δεν εκτελέσει πλήρη ανάλυση. Ως αποτέλεσμα μας έδειξε, ένα ενιαίο πολυμορφισμός έχει μικρή συνεισφορά στην αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας. Έτσι ήταν αναγκαία ολοκληρωμένη ανάλυση. Ένας περιορισμός για το παρελθόν ολοκληρωμένη μελέτη είναι η έλλειψη των μεθόδων προσδιορισμού του γονότυπου υψηλής απόδοσης. Με την πρόοδο της τεχνολογίας, έχουν όλο και περισσότερες μέθοδοι έχουν αναπτυχθεί για την εκτέλεση υψηλής απόδοσης γονοτυπικές αναλύσεις, οι οποίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν στο μέλλον μελέτη. Για παράδειγμα, σε περιελάμβανε μελέτες μας, μια ομάδα που χρησιμοποιείται 3D πολυακρυλαμιδίου γέλη που βασίζεται μικροσυστοιχιών DNA για τον προσδιορισμό γονότυπους [10], [23], [24], [35]. Αυτό είναι ένα ισχυρό δοκιμασία προσδιορισμού του γονότυπου υψηλής απόδοσης, η οποία συχνά χρησιμοποιείται από αυτή την ομάδα. Καθώς η τεχνολογία αλληλουχίας του γονιδίου αναπτύσσεται ραγδαία, μια άλλη διαθέσιμη μέθοδος είναι γονιδιώματος-ευρεία προσέγγιση. Μια ομάδα εντόπισε ορισμένες παραλλαγές που σχετίζονται με την απάντηση της πλατίνας χρήση αυτής της μεθόδου [43] – [46]. Ωστόσο, όλες αυτές οι μελέτες είναι

in vitro

έρευνες και τα αποτελέσματα πρέπει να επαληθευθούν στους ασθενείς. Από την άλλη πλευρά, GWAS έχουν χρησιμοποιηθεί επιτυχώς στην επιδεκτικότητα ασθένειας και φαρμακογενετικές έρευνα [47] – [50]. Έτσι, πιστεύουμε ότι GWAS είναι ένα ισχυρό εργαλείο για τη διερεύνηση των φαρμακογενετική με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία στο μέλλον. Ένα άλλο πρόβλημα είναι η ανεπαρκής μέγεθος του δείγματος. Τα μεγέθη των δειγμάτων των εμπλεκόμενων μελέτες ήταν 33-355, και καμία από αυτές τις μελέτες έκανε έναν υπολογισμό του μεγέθους του δείγματος. Σε κάποια κατάσταση, ειδικά για τους πολυμορφισμούς χαμηλής συχνότητας, το μικρό μέγεθος του δείγματος δεν μπορεί να παράγει στερεά συμπέρασμα. Επιπλέον, όπως περιγράφηκε προηγουμένως, μερικές μελέτες δεν υπολογίζει προσαρμοστεί Ή [36], [51]. Απλώς χρησιμοποιούνται χ

2 τεστ για την εκτίμηση της κατανομής των διαφορετικών γονότυπων σε ανταποκρίθηκαν και δεν ανταποκρίθηκαν. Έτσι, αυτές οι μελέτες δεν μπορεί να αποκλείσει την επίδραση της ηλικίας, του φύλου, η συνήθεια του καπνίσματος, ιστολογία του όγκου, και τα στάδια του όγκου. Για να κάνετε το αποτέλεσμα πιο αξιόπιστη, μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να αποφεύγουν αυτές τις παγίδες.

Η κυτταρική διαδικασία της πλατίνας είναι περίπλοκη, η οποία περιλαμβάνει πολλά μονοπάτια. Ωστόσο, οι υπάρχουσες μελέτες δεν καλύπτουν όλα τα μονοπάτια της πλατίνας. Ως εκ τούτου, κάποιοι πιο σημαντικό πολυμορφισμοί που επηρεάζουν χημειοθεραπεία πλατίνα μπορεί να εξακολουθεί να είναι αβέβαια. Για παράδειγμα, σε σύγκριση με εκροή, εισροή φαρμάκου είναι επίσης ζωτικής σημασίας για την συσσώρευση πλατίνα στα κύτταρα του όγκου. Χαλκός μεταφορέα-1 (CTR1) και ΑΤΡαδεδ ATP7 έχουν ένα σημαντικό ρόλο στην εισροή πλατίνα [52] – [54]. Εντούτοις, δεν πολυμορφισμών αυτών των γονιδίων ερευνήθηκαν. Άλλες σημαντικές οδοί που δεν προσελκύουν την προσοχή περιλαμβάνουν μονοπάτια μεταγωγής σήματος βλάβες στο DNA. Αυτά τα μονοπάτια είναι, αλλά δεν περιορίζονται σε, ΑΚΤ, c-Abl, ρ53, ΜΑΡΚ /JNK /ERK και p38 ΜΑΡΚ [55]. Δεν βρήκαμε δημοσιεύσεις διερεύνηση πολυμορφισμών των γονιδίων σε αυτά τα μονοπάτια. Ως εκ τούτου, προτείνουμε ότι μια άλλη πιθανή κατεύθυνση στο μέλλον είναι να διερευνήσει τα γονίδια σε αυτές τις οδούς.

Πριν από αυτή τη μελέτη, άλλες δύο ομάδες πραγματοποιήθηκε μετα-ανάλυση για την ανίχνευση της συσχέτισης των ERCC1 και MDR1 πολυμορφισμών και με βάση την πλατίνα χημειοθεραπείες σε προχωρημένο NSCLC [56], [57]. Τα αποτελέσματα μας είναι σε συμφωνία με αυτές τις δύο μελέτες. Ωστόσο, μια μελέτη που διεξήχθη από Wei

et al.

Είχε διαφορετικά αποτελέσματα. Θα διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ ERCC1 και πολυμορφισμών XPD και με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε ασθενείς με ΜΜΚΠ προχωρημένο [58].