Αφηρημένο

Συχνές ανεπιθύμητες συμπτώματα του καρκίνου και τη χημειοθεραπεία είναι μια σημαντική επιβάρυνση για την υγεία? Η σημαντικότερη από αυτές είναι ο πόνος, με τα οπιοειδή συμπεριλαμβανομένης διαδερμικής φαιντανύλης ο στυλοβάτης της θεραπείας. Έμφυτο ανοσοποιητικό ενεργοποίησης έχει ενοχοποιηθεί γενικά στον πόνο, οπιοειδή αναλγησία, γνωστική δυσλειτουργία, και τα συμπτώματα ασθένειας τύπου που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς με καρκίνο. Έχουμε ως στόχο να προσδιορίσει εάν γενετικών πολυμορφισμών στα μονοπάτια neuroimmune ενεργοποίηση μεταβάλλει τις σχέσεις συγκέντρωσης-απόκρισης φαιντανύλης στον ορό για τον έλεγχο του πόνου, γνωστική δυσλειτουργία, και άλλα ανεπιθύμητα συμπτώματα, σε ασθενείς με καρκίνο του πόνου. ασθενείς με πόνο καρκίνου (468) που λαμβάνουν διαδερμική φαιντανύλη γονότυπος για 31 πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων σε 19 γονίδια:

CASP1

,

BDNF

,

CRP

,

LY96

,

IL6

,

IL1B

,

TGFB1

,

TNF

,

IL10

,

IL2

,

TLR2

,

TLR4

,

MyD88

,

IL6R

,

OPRM1

,

ARRB2

,

COMT

,

STAT6

και

ABCB1

. Lasso και προς τα πίσω σταδιακή γενικευμένη γραμμικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για τον εντοπισμό μη-γενετική και γενετική προγνωστικούς παράγοντες, αντίστοιχα, τον έλεγχο του πόνου (μέση Brief Pain Inventory «)? και η κατάθλιψη ≥ 3 (στοιχείο EORTC QLQ-C30 «Μήπως αισθάνεστε κατάθλιψη;»).

Με βάση προηγούμενες μελέτες EPOS, οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ως «οπιοειδών δυσμενείς καταγγελία εκδήλωση« αν ανέφεραν ναυτία ≥ 50 (EORTC QLQ -C30 ναυτία και έμετο κλίμακα)? δυσκοιλιότητα ≥ 50 (EORTC QLQ-C30 δυσκοιλιότητα κλίμακας)? κούραση ≥ 3 (στοιχείο EORTC QLQ-C30 «Ήσασταν κουρασμένος;»)? και /ή είχε μια συνολική MMSE των 23 ή λιγότερο ( «γνωστική δυσλειτουργία») [19,27,28].

Η συν-συχνότητα εμφάνισης συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (ναυτία, κόπωση, δυσκοιλιότητα, κατάθλιψη και γνωστική δυσλειτουργία ) ερευνήθηκε χρησιμοποιώντας αλιείς Ακριβής Τεστ.

Διανομές συνεχείς μεταβλητές αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας ιστογράμματα και quantile-quantile (QQ) οικόπεδα. Αν συνεχείς μεταβλητές δεν ήταν κανονικά κατανεμημένες, βέλτιστη μετασχηματισμούς για την εξομάλυνση εντοπίστηκαν οι διανομές χρησιμοποιώντας τη λειτουργία boxcox στο πακέτο MASS [29]. Μετασχηματισμένα δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν στη συνέχεια σε όλες τις επόμενες αναλύσεις

Αναγνώριση των παραγόντων πρόβλεψης ανταπόκρισης

Η απουσία σημαντικών συσχετίσεων μεταξύ απαντήσεων και των προγόνων υποομάδα επιβεβαιώθηκε για πρώτη φορά από την ανάλυση chi-τετράγωνο (Ρ & gt?.. 0.05 ) πριν προχωρήσει σε περαιτέρω αναλύσεις.

οι λεπτομέρειες της επόμενης αγωγού στατιστικής ανάλυσης που προβλέπονται στο S1 πρωτόκολλο. Εν συντομία, τα μεγάλα μη γενετικές μεταβλητές (που αναφέρονται στον Πίνακα 1) που πρόκειται να ελεγχθεί για στις επόμενες αναλύσεις γονότυπο ταυτοποιήθηκαν με Lasso παλινδρόμηση, συμπεριλαμβανομένου του πρώτου αλληλεπιδράσεις με τη συγκέντρωση φαιντανύλης στον ορό. Μια διαδικασία επιλογής μοντέλου παλινδρόμησης βήμα προς τα κάτω με βάση το σφάλμα διασταυρωμένης επικύρωσης χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστούν οι γενετικοί παράγοντες που σχετίζονται με διαφορετικές απαντήσεις, για τον καθορισμό μεγάλες μη γενετικούς παράγοντες πρόβλεψης ως το βασικό μοντέλο. Επίστασης ερευνήθηκε επίσης από γενικευμένη μείωση πολυπαραγοντική διάσταση ανάλυση (GMDR), που ενσωματώνουν μεγάλες μη γενετικούς παράγοντες πρόβλεψης στο σκορ απάντηση.

Δεδομένου του αριθμού των γενετικών παραγόντων που ερευνήθηκαν, η πιθανότητα ενώσεων που συμβαίνουν κατά τύχη μέσα στα δεδομένα για κάθε μέτρο έκβασης ερευνήθηκαν συγκρίνοντας την απόδοση του τελικού παλινδρόμησης και μοντέλα GMDR εναντίον μοντέλα ελέγχου χρησιμοποιώντας τυχαιοποιημένη μεταθέσεις ζευγών ανταπόκρισης και μη γενετικών μεταβλητών δεδομένων.

Για να αξιολογηθεί η προσέγγιση ανάλυση των δεδομένων της παρούσας μελέτης κατά προηγουμένως δημοσίευσε τα ευρήματά EPOS [7], η προσέγγιση ανάλυση εφαρμόστηκε επίσης να προσδιοριστούν οι προγνωστικοί παράγοντες του ρυθμού χορήγησης φαιντανύλης (στο παρελθόν που σχετίζονται με

STAT6

rs167769).

Αποτελέσματα

Γενετική ποικιλομορφία

οι αλληλόμορφων και γονότυπο συχνότητες για κάθε SNP δίνονται στον πίνακα S1. Δεν συχνότητες γονοτύπου παρεκκλίνει σημαντικά από Hardy Weinberg Ισορροπίας (P & gt? 0,1). Οι λεπτομέρειες του SNP ανισορροπίας σύνδεσης και απλοτύπων που αναφέρονται στο S1 Κείμενο

Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των προγόνων υποομάδες και κάθε απάντηση (σημείο-σοφός P & gt? 0,05)..

Ο έλεγχος του πόνου

Από 430 ασθενείς με βαθμολογίες BPI, 210 ταξινομήθηκαν ως έχοντες τον έλεγχο του πόνου. Δεν υπάρχουν σημαντικά μη γενετικούς παράγοντες πρόβλεψης του ελέγχου του πόνου εντοπίστηκαν από Lasso παλινδρόμησης, συμπεριλαμβανομένων των συγκεντρώσεων της φαιντανύλης στον ορό (μέση ± SD στον πόνο απαλλαγεί = 5.4 ± 7.7 μΜ έναντι όχι πόνο απαλλαγεί = 5,8 ± 13,6 μΜ).

CRP

rs2794521 παραλλαγή γονότυπο συσχετίστηκε με μειωμένο έλεγχο του πόνου (βέλτιστη k = 2,4, CVE = 0.250 & lt? Μοντέλο βάσης = 0,251), όμως την απόδοση διασταυρωμένης επικύρωσης του μοντέλου αυτού δεν ήταν καλύτερη από τυχαιοποιημένες ελέγχου (διάμεση τιμή ( 25-75

ο εκατοστημόριο) CVE = 0,249 (0,247 – 0,251)). Αντανακλώντας αυτό, η έξυπνη απόδοση του μοντέλου ήταν πολύ κακή (περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC = 0,53), και βασικές chi-τετράγωνο ανάλυση δεν είναι σημαντικές (χ

2 = 3.6, το σημείο-σοφός P = 0,17).

δεν επιστατικές μοντέλα για τον έλεγχο του πόνου καλύτερες επιδόσεις από τυχαιοποιημένες ελέγχους δεδομένων.

STAT6

rs167769 ήταν ο μόνος προγνωστικός δείκτης του ρυθμού χορήγησης φαιντανύλης, αλλά ο ρυθμός χορήγησης φαιντανύλης δεν ήταν προγνωστικός δείκτης της μεταξύ- μεταβλητότητα των ασθενών στον έλεγχο του πόνου (μέση τιμή ± SD ποσοστό παράδοσης στον πόνο που ελέγχεται = 50 ± 47 μg /h σε σχέση με απαράδεκτο πόνο = 50 ± 54 μg /hr).

Η γνωστική δυσλειτουργία

Από 438 ασθενείς με δεδομένα MMS, 81 είχαν γνωστική δυσλειτουργία. Ανάλυση της συν-συχνότητα εμφάνισης συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών έδειξε γνωστική δυσλειτουργία ήταν άσχετη με άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά υπήρξαν σημαντικές θετικές συσχετίσεις μεταξύ ναυτία, κόπωση, κατάθλιψη και δυσκοιλιότητα (Πίνακας 2).

Η

Ορός φαιντανύλη οι συγκεντρώσεις δεν συνδέθηκαν με γνωστική δυσλειτουργία (διάμεσος ± SD σε γνωστική δυσλειτουργία = 7.1 ± 7.9 μΜ έναντι δεν γνωστική δυσλειτουργία = 5,5 ± 11,3 μΜ). Η μεγαλύτερη ηλικία και κάτω Karnofsky λειτουργική κατάσταση συσχετίστηκαν με αυξημένη γνωστική δυσλειτουργία, με μια μέτρια προγνωστική αξία (περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC = 0,71).

MyD88

rs6853 ετερόζυγη και γονότυπους παραλλαγή (συνδυασμένα) συσχετίστηκαν με μειωμένη γνωστική δυσλειτουργία (Πίνακας 3 και Εικόνα 1) (βέλτιστη k = 7,4). Προσθήκη

MyD88

rs6853 γονότυπο (φορέας παραλλαγή έναντι μη-φορέα) αυξήθηκε ελαφρώς την προβλεπτική ικανότητα πάνω από το μη γενετικό μοντέλο (περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC = 0,73), και cross-επικύρωση απόδοσης του μοντέλου αυτού (CVE = 0.136) ήταν καλύτερη από τυχαιοποιημένες ελέγχους [διάμεσος (25-75th εκατοστημόριο) CVE = 0,138 (0,138 – 0,138)]. Η συχνότητα εμφάνισης της γνωστικής δυσλειτουργίας σε

μεταφορείς παραλλαγή MyD88

rs6853 ήταν λιγότερο από το ήμισυ των ασθενών άγριου τύπου [11/111 (10%) έναντι 69/325 (21%), αντίστοιχα), με σχετικό κίνδυνο 0,45 κατά τη λογιστική για την ηλικία και Karnofsky λειτουργική σκορ (Πίνακας 3 και Σχήμα 1).

τα στερεά γραμμές και μαύροι κύκλοι προβλεπόμενη συχνότητα, και διακεκομμένες γραμμές και οι ράβδοι σφάλματος είναι διαστήματα εμπιστοσύνης 95%, κρατώντας άλλες μεταβλητές με το τυπικό αξίες. Hollow κύκλοι δεν είναι προσαρμοσμένα (πρώτες) συχνότητες για κάθε βαθμολογία Karnofsky, μέσα σε κάδους 10 ετών από το 30ο έτος της ηλικίας, ή για κάθε

MyD88

rs6853 γονότυπο ομάδα. Κάθετες μπάρες πάνω από τα Χ-άξονες βαθμολογία Karnofsky και Ηλικία αντιπροσωπεύουν τις κατανομές των βαθμολογιών Karnofsky και τις ηλικίες των ασθενών, αντίστοιχα.

Η

Δεν επιστατικές μοντέλα για τη γνωστική δυσλειτουργία που εκτελούνται καλύτερα από ό, τυχαιοποιημένη ελέγχους δεδομένων.

απάντηση ασθένεια

Από 418 ασθενείς με δεδομένα EORTC, 148 χαρακτηρίστηκαν ως «ασθένεια απάντηση». Ορός συγκεντρώσεις της φαιντανύλης δεν συνδέθηκαν με την απάντηση ασθένειας (μέσος όρος ± SD σε απάντηση ασθενείας = 5.4 ± 8.0 μΜ έναντι δεν ασθενείας απάντηση = 5.6 ± 12.6 μΜ). Η χρήση του επίτευγμα οπιοειδών συσχετιζόταν με αυξημένο, και το αντρικό φύλο και ένα ιταλικό κέντρο θεραπείας που σχετίζονται με μειωμένη, απάντηση ασθένεια με μικρή προγνωστική αξία (περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC = 0,69).

Το

BDNF παραλλαγή

rs6265 σχετίστηκε με αυξημένη απόκριση ασθένειας (S2 Πίνακας) (βέλτιστη k = 3.9). Ωστόσο, η προσθήκη αυτή γενετικό παράγοντα μόνο ελαφρώς βελτιωμένη προγνωστική ικανότητα πάνω από το μη γενετικό μοντέλο (περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC = 0,70), και η απόδοση διασταυρωμένης επικύρωσης του μοντέλου αυτού (CVE = 0,208) δεν ήταν καλύτερη από τυχαιοποιημένες ελέγχους [διάμεσος (25 -75th εκατοστημόριο) CVE = 0,210 (0,207 – 0,210)].

Η συχνότητα ανταπόκρισης ασθενείας δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των

MyD88

rs6853 άγριου τύπου και την παραλλαγή ασθενείς ομόζυγη φορέα (67% έναντι 69%, αντίστοιχα. Ή (95% CI) = 1,1 (0,69 έως 1,8)).

Δεν επιστατικές μοντέλα για την αντιμετώπιση ασθένειας καλύτερες επιδόσεις από τυχαιοποιημένες ελέγχους δεδομένων.

οπιοειδών καταγγελία ανεπιθύμητο συμβάν

Από 430 ασθενείς με στοιχεία των ανεπιθύμητων ενεργειών, 329 είχαν χαρακτηριστεί ως οπιοειδών δυσμενείς complainers εκδήλωση. Οι συγκεντρώσεις της φαιντανύλης στον ορό δεν συσχετίστηκαν με τα οπιοειδή ανεπιθύμητες καταγγελία περίπτωση (μέση ± SD στην complainers = 5.8 ± 9.2 μΜ έναντι μη complainers = 5.1 ± 16.1 μΜ). Η κατάθλιψη και η χρήση οπιοειδών επανάσταση συσχετίστηκαν με αυξημένη καταγγελία με μικρή προγνωστική αξία (περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC = 0,69).

CASP1

rs554344 ομόζυγο παραλλαγή γονότυπο και

παραλλαγή ARRB2

diplotype συσχετίστηκαν με αυξημένη, και

TGFB1

rs1800469 ομόζυγο άγριου τύπου γονότυπο που σχετίζονται με μειωμένη, καταγγελία (S3 Πίνακας) (βέλτιστη k = 2.1). Εκτός από αυτούς τους γενετικούς παράγοντες αύξησε την προβλεπτική ικανότητα πάνω από το μη γενετικό μοντέλο (περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC = 0,73), όμως την απόδοση διασταυρωμένης επικύρωσης του μοντέλου αυτού (CVE = 0,157) δεν ήταν καλύτερη από τυχαιοποιημένες ελέγχους [διάμεσος (25-75th εκατοστημόριο) CVE = 0,157 (0,156 – 0,159)].

Δεν επιστατικές μοντέλα για τα οπιοειδή ανεπιθύμητες καταγγελία εκδήλωση πραγματοποιείται καλύτερα από τυχαιοποιημένες ελέγχους δεδομένων.

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη που ορίζονται να ερευνήσει εάν πολυμορφισμών σε γονίδια που εμπλέκονται σε neuroimmune ενεργοποίηση μεταβάλλει τη σχέση συγκέντρωσης-απόκρισης φαιντανύλης στον ορό σε ασθενείς με πόνο από καρκίνο. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις της φαιντανύλης στον ορό δεν προβλέπουν μεταξύ ασθενών διακύμανση στην ένταση του πόνου ή ανεπιθύμητες ενέργειες, γεγονός που αντανακλά παρόμοια προηγούμενα ευρήματα με από του στόματος μορφίνης [27]. Αυτό τονίζει περαιτέρω τα κύρια εμπόδια για την αποτελεσματική χρήση οπιοειδών για τον πόνο του καρκίνου: μεγάλο υποκείμενη ετερογένεια στην φαινοτύπους πόνο του καρκίνου, ένα περιβάλλον καρκίνου /χημειοθεραπεία δυσμενείς επιπτώσεις και απρόβλεπτο μεταξύ των ασθενών μεταβλητότητα οπιοειδών φαρμακοδυναμική. Με δεδομένη την απουσία σαφών σχέσεων συγκέντρωσης-απόκρισης φαιντανύλης στον ορό, οι άμεσες σχέσεις μεταξύ των μεταβλητών (γενετικοί και μη γενετικές) και τον πόνο και ανεπιθύμητα συμπτώματα ερευνήθηκαν.

Δεν υπάρχουν σημαντικά πρόβλεψης της έντασης του πόνου εντοπίστηκαν στην παρούσα μελέτη, παρά τη διερεύνηση των μεταβλητών που περιλαμβάνει δύο βασικές πόνο και φαιντανύλη φαρμακοδυναμική. Η προσέγγιση ανάλυση των δεδομένων της παρούσας μελέτης ήταν σε θέση να προσδιορίσει

STAT6

rs167769 ως προγνωστικός δείκτης της δόσης φαιντανύλης όπως σε μια προηγούμενη μελέτη EPOS [7], αλλά η ίδια (όπως και οι συγκεντρώσεις στον ορό) δόση δεν ήταν ένας προάγγελος της μεταξύ Χόντγκιν διακύμανση στην ένταση του πόνου.

Εναλλακτικά, εντοπίστηκε ένα σημαντικό γενετικό παράγοντα πρόβλεψης της γνωστικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν πόνο διαδερμικής φαιντανύλης. Οι ασθενείς που φέρουν το

MyD88

rs6853 παραλλαγή αλληλόμορφο είχαν το μισό τον κίνδυνο ανάπτυξης νοητικής δυσλειτουργίας:. Ένα αποτέλεσμα που φαίνεται με και χωρίς τη λογιστική για μη-γενετική μεταβλητές

MyD88 είναι μια πρωτεΐνη προσαρμογέα για πολλαπλά TLRs ( π.χ. TLR4 και TLR2) και τον υποδοχέα της ιντερλευκίνης 1 (IL1R) [30,31]. Ως εκ τούτου, διαδραματίζει κεντρικό ρόλο τόσο στην αρχική έμφυτο ανοσοποιητικό ενεργοποίηση από οπιοειδή ή /και αποσβένει, και την ενίσχυση της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω σηματοδότησης IL1B. TLR4 σηματοδότησης /MyD88 είναι σημαντική για την ανάπτυξη της μετα-operative- και μετα-τραυματική εγκεφαλική κάκωση που προκαλείται γνωστική δυσλειτουργία σε αρουραίους και ποντίκια [32-34], και νευρογλοιακά διαμορφωτές επί του παρόντος δοκιμάζεται η δυνατότητα να μετριάσει μετεγχειρητική γνωστική δυσλειτουργία [35]. Έτσι, είναι πιθανό ότι η σηματοδότηση MyD88 είναι επίσης κλειδί για την γνωστική δυσλειτουργία σε ασθενείς με πόνο καρκίνου, αλλά με τις γνώσεις μας, αυτό δεν έχει ειδικά μελετηθεί μέχρι σήμερα. Ενώ οι άμεσες λειτουργικές επιδράσεις της SNP rs6853, που βρίσκεται εντός της 3 ‘μη μεταφραζόμενη περιοχή του

MyD88

, δεν είναι προς το παρόν γνωστή, έχει συσχετιστεί με μειωμένη απόκριση εμβόλιο και αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις [36,37], καθώς και ηλεκτροεγκεφαλογράφημα πλάτος της ατράκτου κατά την διάρκεια της αναισθησίας. [25] Ως εκ τούτου, έχουμε υποθέτουν ότι οι ασθενείς ο πόνος του καρκίνου που φέρει το SNP rs6853 διατρέχουν χαμηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης νοητικής δυσλειτουργίας λόγω της μειωμένης δραστηριότητας MyD88 οδήγηση τη σηματοδότηση neuroimmune που σχετίζεται με γνωστική εξασθένηση. Πολυμορφισμοί περισσότερο ειδικών συστημάτων σηματοδότησης (π.χ.

TLR4

και

IL1B

) δεν συνδέθηκαν σημαντικά με γνωστική δυσλειτουργία, υποδεικνύοντας ότι η μηχανιστική σπουδαιότητα της MyD88 σε πολλαπλές τύπους κυττάρων παράλληλα και διαδοχική συστήματα σηματοδότησης μπορεί καθιστούν ιδιαίτερη σημασία για την απομείωση της γνωστικής επεξεργασίας.

ανάλυση προσδιόρισε επίσης την ηλικία μας και η βαθμολογία Karnofsky ως μείζονες προγνωστικούς παράγοντες της γνωστικής δυσλειτουργίας στην ομάδα αυτή διαδερμικής φαιντανύλης, αντανακλώντας τα προηγούμενα ευρήματα EPOS όταν οι ασθενείς σε οποιαδήποτε οπιοειδή αναλύθηκαν σε συνδυασμό [28]. Ωστόσο, σε αντίθεση Kurita και συνδυασμένη ανάλυση των συναδέλφων [28], δεν υπήρχε σημαντική επίδραση της καθημερινής οπιοειδούς δόσης, ο καρκίνος του πνεύμονα, ο χρόνος από τη διάγνωση ή αιφνίδιου πόνου, στην γνωστική δυσλειτουργία κατά την υποομάδα ασθενών διαδερμικής φαιντανύλης συμπεριλαμβάνονται στην παρούσα μελέτη.

Θεαματική χρήση οπιοειδών ήταν πιο σημαντικό από ό, τι οι συγκεντρώσεις της φαιντανύλης στον ορό για την πρόβλεψη ανεπιθύμητων συμπτωμάτων, εκτός από τη γνωστική δυσλειτουργία. Η διαδερμική φεντανύλη τυπικά σχετίζεται με μειωμένη συχνότητα εμφάνισης ναυτίας, καταστολή και δυσκοιλιότητα σε σύγκριση με από του στόματος οπιοειδή [38]. Ως εκ τούτου, η σχέση φαινόμενο συγκέντρωσης δυσμενείς φαιντανύλης στον ορό μπορεί να είναι λιγότερο έντονη για διαδερμική φαιντανύλη από ό, τι για τα άλλα οπιοειδή, με αυτά τα ανεπιθύμητα συμπτώματα επηρεάζονται περισσότερο από τις οξείες επιπτώσεις της επίτευγμα χρήση οπιοειδών, καρκίνο ή /και χημειοθεραπεία.

έμφυτο ανοσοποιητικό ενεργοποίηση μπορεί επίσης να συνδέεται με μια γενική φαινότυπο ασθένειας που αποτελείται από τα συμπτώματα της ναυτίας, κόπωση ή /και κατάθλιψη [13,14]. Ωστόσο γνωστικής δυσλειτουργίας και ασθένειας φαινότυπο ήταν άσχετες σε αυτή τη μελέτη, με διαφορετικές παράγοντες πρόβλεψης. Δεν γενετική προγνωστικοί παράγοντες εντοπίστηκαν για γενική φαινότυπο ασθένειας ή οπιοειδών δυσμενείς καταγγελία εκδήλωση, που μοιράζονται κοινά συμπτώματα της ναυτίας και κόπωσης. Ομοίως, δεν υπάρχουν γενετικές παραλλαγές προβλέψει ναυτία, κόπωση, δυσκοιλιότητα ή η κατάθλιψη κατά την ανάλυση αυτών των συμπτωμάτων ξεχωριστά (τα αποτελέσματα δεν παρουσιάζονται). Αυτό υποδηλώνει έμφυτο ανοσοποιητικό ενεργοποίηση μπορεί να παίζουν μικρότερο ρόλο στα συμπτώματα της ναυτίας, καταστολή, κόπωση και κατάθλιψη σε σύγκριση με γνωστική δυσλειτουργία, γεγονός που αντικατοπτρίζει τη διαφορά ομαδοποίηση αυτών των συμπτωμάτων σε ασθενείς με καρκίνο και επομένως πιθανό μηχανισμών [14].

Οι ασθενείς «πόνος και οι δυσμενείς φαινοτύπους αποτελέσματος το άθροισμα των επιδράσεων του καρκίνου, η χημειοθεραπεία και θεραπεία με οπιοειδή. Ομοίως, ο καρκίνος, η χημειοθεραπεία και τα οπιοειδή μπορούν όλα ενεργοποιούν το μονοπάτι ενεργοποίησης neuroimmune που ερευνώνται. Ο σημαντικός περιορισμός της παρούσας μελέτης είναι ο σχεδιασμός της διατομής η οποία δεν θα μπορούσε να γίνει διάκριση μεταξύ των υποκείμενων (βασική) φαινότυπο και την ανταπόκριση? δηλαδή, μεταξύ του καρκίνου, η χημειοθεραπεία, και οπιοειδή αποτελέσματα. Όπως συζητήθηκε παραπάνω, μεγάλη μεταβλητότητα στη βασική γραμμή (οπιοειδή δωρεάν) φαινότυπο καθιστά δύσκολο να διαπιστωθεί μια σχέση φαιντανύλης στον ορό συγκέντρωσης-απόκρισης σε όλη ασθενείς με πόνο του καρκίνου: επαναλαμβανόμενες μετρήσεις σχέδια θα καταδείξει καλύτερα η σχέση συγκέντρωσης-απόκρισης και των ενισχύσεων για τον διαχωρισμό υποκείμενη φαινότυπο από φαιντανύλη απάντηση, αλλά είναι πρακτικά και ηθικά περίπλοκο στον πληθυσμό καρκινικού πόνου.

το MMSE χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της νοητικής δυσλειτουργίας λόγω της εκτεταμένης χρήσης του στον τομέα της έρευνας και της κλινικής πρακτικής, χρυσό πρότυπο το καθεστώς της για τη μέτρηση της γνωστικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με καρκίνο, και ένα cut-off (ένα σκορ 23 ή λιγότερο που έχει υψηλή ειδικότητα για τον καθορισμό γνωστική δυσλειτουργία) που έχει εφαρμοστεί και επικυρώνονται στον καρκίνο του ασθενή πληθυσμούς [19,39-43]. Ωστόσο, αναγνωρίζεται ότι η MMSE έχει περιορισμένη ευαισθησία στην ανίχνευση ήπια γνωστική εξασθένηση [44-46], και τις μελλοντικές προοπτικές μελέτες θα μπορούσε να βελτιωθεί με την ενσωμάτωση πολλαπλών (επικυρωμένα) εργαλεία αξιολόγησης που σας βοηθούν ήπια γνωστική εξασθένηση και την αξιολόγηση συγκεκριμένων γνωστικών πεδίων καλύτερα.

Μελλοντικές κατευθύνσεις

Για γνωστική δυσλειτουργία, η συσχέτιση με την ηλικία και την κατάσταση Karnofsky, αλλά όχι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαιντανύλη ή επανάσταση χρήση οπιοειδών, υποδεικνύουν υποκείμενη φυσιολογία και τις επιπτώσεις του καρκίνου ή χημειοθεραπεία μπορεί να είναι η σημαντικότερους παράγοντες για αυτό το φαινότυπο. Είναι πιθανό ότι το προστατευτικό αποτέλεσμα του

παραλλαγή MyD88

rs6853 οφείλεται στη μειωμένη έμφυτο ανοσοποιητικό ενεργοποίηση σε απόκριση DAMPS σχετίζονται με τον καρκίνο ή /και βλάβη των ιστών χημειοθεραπεία, αντί να φεντανύλης. Ως εκ τούτου, η ίδια ένωση θα πρέπει να δει για άλλα οπιοειδή στο EPOS? Αυτό είναι προς το παρόν υπό έρευνα εκτός από την MMSE υπο-κατηγορίες που μπορούν να δείξουν σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου και των διαδικασιών ιδιαίτερα επηρεαστεί από

MyD88

γενετικής ποικιλομορφίας.

Η συχνότητα του γονότυπου rs6853 άγριου τύπου ( 75%) σε σχέση με γνωστική δυσλειτουργία (18%) απαγορεύει μια ιδιαίτερα ευαίσθητη και ειδική πρόβλεψη του κινδύνου για γνωστικής δυσλειτουργίας που βασίζονται στο παρόν ενιαία SNP. Ως εκ τούτου, πρόσθετα προστατευτικά ή υψηλού κινδύνου

MyD88

SNPs μπορεί ακόμη να προσδιοριστεί. Ο χαρακτηρισμός των συγκεκριμένων οδών MyD88 καρκινογόνες και προκαλούμενη από χημειοθεραπεία γνωστική δυσλειτουργία οδήγησης θα είναι σημαντική, και μπορεί να υποδηλώνουν επιπλέον γενετικούς πολυμορφισμούς ή βιοδεικτών αυτών των οδών χρήσιμα για την ταυτοποίηση ασθενών με υψηλό κίνδυνο γνωστικής δυσλειτουργίας. Περαιτέρω, αυτή μπορεί να παρακινήσει την έρευνα των παρεμβάσεων που στοχεύουν στην οδό MyD88 για τη βελτίωση της γνωστικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με καρκίνο, παρόμοιες με εκείνες που δοκιμάζεται για την μετεγχειρητική γνωστική δυσλειτουργία [35].

Ενώ υποψήφιος SNPs προσδιορίστηκαν για κάθε απάντηση που εξετάστηκαν σε αυτή τη μελέτη, τυχαιοποιημένη αναλύσεις ελέγχου μας έδειξαν μια υψηλή πιθανότητα ότι αυτές ήταν ενώσεις ευκαιρία, με την εξαίρεση των rs6853 για τη γνωστική δυσλειτουργία. Οι εν λόγω υποψήφιος SNPs έχουν αναφερθεί σε συμπληρωματικό υλικό, δεδομένου ότι μπορεί να είναι αλήθεια θετική συσχέτιση και στη συνέχεια να επιβεβαιώνονται επανάληψη μελετών.

Συμπεράσματα

Ο ορός συγκεντρώσεις φαιντανύλης δεν ήταν ο κύριος καθοριστικός παράγοντας της μεταβλητότητας μεταξύ των ασθενών σε αποτελεσματικό έλεγχο του πόνου του καρκίνου με διαδερμική φαιντανύλη, τονίζοντας περαιτέρω τη σημασία και την πρόκληση της ταιριάζουν οπιοειδών και της δόσης σε μεμονωμένους ασθενείς από πληθυσμών άκρως ετερογενείς φαινοτύπων πόνο. Για δυσμενή συμπτώματα εκτός από τη γνωστική δυσλειτουργία, σημαντική ανακάλυψη χρήση οπιοειδών ήταν πιο σημαντικό από ό, τι οι συγκεντρώσεις της φαιντανύλης στον ορό, και δεν είχαν προβλεφθεί από γενετικούς πολυμορφισμούς που σχετίζονται με neuroimmune μονοπάτια ενεργοποίησης.