Αφηρημένο

Ιστορικό

Οι συχνότητες των EML4-ALK σύντηξης γονιδίου σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) με διαφορετικά χαρακτηριστικά κλινικοπαθολογική περιγράφεται από προηγούμενες μελέτες είναι ασυνεπής. Τα βασικά δημογραφικά και παθολογικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με το γονίδιο σύντηξης EML4-ALK δεν έχουν καθοριστεί οριστικά. Αυτή η μετα-ανάλυση διεξήχθη για να συγκρίνει τη συχνότητα του γονιδίου σύντηξης EML4-ALK σε ασθενείς με διαφορετικές κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά και να εντοπίσει έναν εμπλουτισμένο πληθυσμό των ασθενών με NSCLC που φέρουν το γονίδιο σύντηξης EML4-ALK.

Μέθοδοι

Οι βάσεις δεδομένων Pubmed και Embase για όλες τις μελέτες για το γονίδιο σύντηξης EML4-ALK σε ασθενείς με ΜΜΚΠ ερευνήθηκαν μέχρι τον Ιούλιο του 2014. Μια λίστα κριτηρίων και καθορίστηκαν τα κριτήρια αποκλεισμού για τον έλεγχο των μελετών. Η συχνότητα του γονιδίου σύντηξης EML4-ALK και τα κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά, όπως το κάπνισμα, παθολογικές τύπου, το φύλο και την κατάσταση του EGFR είχαν αποσπαστεί.

Αποτελέσματα

Δεκαεπτά άρθρα που αποτελείται από 4511 περιπτώσεις NSCLC ήταν που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση. Ένα σημαντικό χαμηλότερο EML4-ALK γονιδίων σύντηξης θετικό ρυθμό συνδέθηκε με τους καπνιστές (συγκεντρωτικές OR = 0.40, 95% CI = 0,30 – 0,54,

P

εθνικότητα των ασθενών? αριθμός των εγγεγραμμένων ασθενών? συχνότητα του γονιδίου σύντηξης EML4-ALK? μέθοδος ανίχνευσης? και οι κλινικοπαθολογικοί χαρακτηριστικά (φύλο, το κάπνισμα, παθολογικό τύπο και την κατάσταση EGFR). Όλες οι παραπάνω πληροφορίες προσεκτικά ανεξάρτητα προέρχονται από όλες τις επιλέξιμες δημοσιεύσεις από δύο ερευνητές. Εάν οι δύο ερευνητές δεν μπορούσαν να καταλήξουν σε συναίνεση, το αποτέλεσμα εξετάστηκε από το ένα τρίτο ερευνητή.

4 Στατιστική Ανάλυση

Η δύναμη της σχέσης μεταξύ του γονιδίου σύντηξης EML4-ALK και τα κλινικά χαρακτηριστικά του NSCLC εκτιμήθηκε με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Το τεστ βασίζεται Q chi-square είχε χρησιμοποιηθεί για να εκτιμηθεί η στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Όταν υπήρχε ετερογένεια, μια τυχαία εφέ μοντέλο που βασίζεται στη μέθοδο Dersimonian και Laird χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του συγκεντρωμένων Ή κάθε μελέτης? Αλλιώς, χρησιμοποιήθηκε ένα σταθερό επιπτώσεις μοντέλο που βασίζεται στη μέθοδο Mantel-Haenszel. προκατάληψη δημοσίευση εξετάστηκε χρησιμοποιώντας οικόπεδο χωνί και δοκιμή Egger του. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του προγράμματος κριτική Manager (RevMan έκδοση 5.3) και το στατιστικό πακέτο λογισμικού R (έκδοση 2.15.1) [11]. Όλες οι δοκιμασίες ήταν δύο όψεων και το επίπεδο σημαντικότητας ορίστηκε στο 0,05.

Αποτελέσματα

Η διαδικασία απόκτησης των μελετών απεικονίζεται στο Σχ. 1. Ένα σύνολο 17 άρθρα [5] – [8], [12] – [24] πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης μας και συμπεριλήφθηκαν στην τελική μετα-ανάλυση, η οποία αποτελείτο από 4.511 περιπτώσεις NSCLC. Τα χαρακτηριστικά της κάθε μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα S1. Από τις 17 μελέτες, 13 συμμετέχουν οι Ασιάτες, 2 εμπλέκονται Καυκάσιους, και 2 εμπλέκεται ένα μικτό πληθυσμό. Οι μέθοδοι ανίχνευσης πρωτεϊνών που περιλαμβάνονται RT-PCR (10 μελέτες), FISH και IHC (2 μελέτες), τα ψάρια (3 μελέτη), και IHC (2 μελέτη).

Η

Υπήρχαν 16 μελέτες που είχαν για την ανίχνευση του γονιδίου σύντηξης EML4-ALK σε καπνιστές και μη καπνιστές με NSCLC. Η συγκεντρωτική συχνότητα EML4-ALK ήταν 3,59% (72/2006) και 8,59% (174/2026) σε καπνιστές και μη /φως καπνιστές, αντίστοιχα. Σε γενικές γραμμές, όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση (. 2 Εικ), δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική ετερογένεια (Ι

2 = 37%,

P

= 0,07), έτσι επιλέξαμε το σταθερό ενέργειες μοντέλου και διαπίστωσε ότι ένα σημαντικά χαμηλότερο EML4-ALK ποσοστό θετικότητας γονίδιο σύντηξης συνδέθηκε με τους καπνιστές (συγκεντρωτικές OR = 0.40, 95% CI = 0,30 – 0,54,

P

& lt? 0.00001).

Εντοπίσαμε 15 μελέτες που απηύθυνε η συχνότητα του γονιδίου σύντηξης EML4-ALK σε αδενοκαρκινώματα και μη αδενοκαρκινώματα. Η συγκεντρωτική συχνότητα EML4-ALK ήταν 6,85% (158/2308) και 2,63% (26/990) σε αδενοκαρκινώματα και μη αδενοκαρκινώματα, αντίστοιχα. Όταν το σύνολο των επιλέξιμων μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση (Σχήμα 3), δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική ετερογένεια (Ι

2 = 18%,

P

= 0,25), έτσι επιλέξαμε το σταθερό μοντέλο -effects και διαπίστωσε ότι ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό θετικότητας γονίδιο σύντηξης EML4-ALK συνδέθηκε με αδενοκαρκινώματα (συγκεντρωτικές OR = 2.53, 95% CI = 1,66 – 3,86,

P

& lt? 0.0001).

πληροφορίες Φύλο ήταν διαθέσιμα για 16 μελέτες και περιελάμβανε συνολικά 2265 άνδρες και 1682 γυναίκες ασθενείς. EML4-ALK ανιχνεύθηκε σε 118 (4,82%) άνδρες και 135 (7,64%) γυναίκες. Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης που φαίνεται στο Σχ. 4. Σε γενικές γραμμές, όταν το σύνολο των επιλέξιμων μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση, παρατηρήθηκε σημαντική ετερογένεια (Ι

2 = 45%,

P

= 0,03), έτσι το μοντέλο τυχαίων δράσεων ήταν εκλεκτός. EML4-ALK μεταλλαγμένο όγκοι ήταν πιο πιθανό να είναι γυναίκες (ομαδοποιούνται OR = 0,61, 95% CI = 0,41 – 0,90,

P

= 0,01).

Η

Τέσσερις μελέτες που παρουσιάστηκαν κλινικά δεδομένα για μια συσχέτιση μεταξύ των γονιδίων EML4-ALK και EGFR. Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης που φαίνεται στο Σχ. 5. Σε 399 ασθενείς με ΜΜΚΠ με μια μετάλλαξη του EGFR, υπήρχαν 3 (0,75%) ασθενείς οι οποίοι φέρουν EML4-ALK. Σε 743 ασθενείς με NSCLC με άγριου-τύπου EGFR, υπήρχαν 91 (12,25%) των ασθενών που φέρουν το γονίδιο EML4-ALK. Όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση, και δεν παρατηρήθηκε σημαντική ετερογένεια (Ι

2 = 6%,

P

= 0,37)? Έτσι, το μοντέλο σταθερών επιδράσεων επιλέχθηκε. Βρήκαμε ότι ένα σημαντικά χαμηλότερο EML4-ALK ποσοστό θετικότητας γονίδιο σύντηξης συνδέθηκε με όγκους EGFR μεταλλαγμένο (συγκεντρωτικές OR = 0.07, 95% CI = 0,03 – 0,19,

P

& lt? 0.00001).

Δεν προκατάληψη δημοσίευση σημειώθηκε σε οποιαδήποτε μετα-ανάλυση (όλα

P

-τιμές των εξετάσεων Egger ήταν & gt? 0.05), όπως φαίνεται στον πίνακα S2. Ωστόσο, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, δεν υπάρχουν αποτελέσματα στη μετα-ανάλυση σχετικά με τη σύνδεση των EML4-ALK και EGFR κατάσταση.

Συζήτηση

Με βάση τις μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα -την ανάλυση, η συχνότητα εμφάνισης της EML4-ALK κυμαίνονταν από 1,6% έως 16,4% σε ασθενείς με NSCLC [5] – [8], [12] – [24]. Αν και η συχνότητα του EML4-ALK σε ασθενείς με NSCLC ήταν χαμηλό, επειδή η συχνότητα εμφάνισης του NSCLC αυξάνεται σε όλο τον κόσμο, ο απόλυτος αριθμός των ασθενών με NSCLC που φιλοξενεί το γονίδιο σύντηξης EML4-ALK είναι αξιοσημείωτη. Πράγματι, κλινικοπαθολογικοί χαρακτηριστικά θα μπορούσε να μας βοηθήσει να επιλέξετε ακριβώς ένα εμπλουτισμένο πληθυσμό με αυτόν τον συγκεκριμένο μοριακό υποσύνολο NSCLC στην κλινική πράξη. Η παρούσα μετα-ανάλυση 17 μελετών, η οποία περιελάμβανε 4.511 περιπτώσεις, αποκάλυψε ότι το γονίδιο σύντηξης EML4-ALK συσχετίζεται ιδιαίτερα με ένα ποτέ /φως ιστορικό καπνίσματος, θηλυκό και την παθολογική τύπο του αδενοκαρκινώματος, και είναι σε μεγάλο βαθμό αμοιβαία αποκλειόμενες του EGFR.

Οι συχνότητες των EML4-ALK σε ασθενείς με NSCLC με διαφορετικές καταστάσεις του καπνίσματος που περιγράφονται στις προηγούμενες εκθέσεις είναι ασυνεπής. Στην πρώτη έκθεση αυτού του γονιδίου σύντηξης σε NSCLC [2], EML4-ALK ανιχνεύθηκε σε πέντε ασθενείς, δύο εκ των οποίων είχαν σημειωθεί να έχουν ένα ιστορικό καπνίσματος. Στις μεταγενέστερες μελέτες πριν από το 2009, EML4-ALK ήταν μεταβλητά ανιχνεύθηκε σε καπνιστές και μη καπνιστές [18], [19], [25], [26], η οποία πρότεινε μια έλλειψη σύνδεσης μεταξύ της παρουσίας της EML4-ALK και το ιστορικό καπνίσματος. Το 2009, ο Shaw και οι συνεργάτες του [7] ανέφερε ότι η παρουσία του EML4-ALK είναι πιο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς με ποτέ /λυχνία κατάστασης του καπνίσματος. Στο σημερινό μετα-ανάλυση, βρήκαμε ότι EML4-ALK συνδέεται στενά με ένα ποτέ /φως ιστορικό καπνίσματος

Προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει ότι EML4-ALK εμφανίζεται σε σημαντικά υψηλότερη συχνότητα σε αδενοκαρκίνωμα [5]. – [7], [12], [15], [18], [19], ενώ μερικές μελέτες έχουν επίσης αναφέρει ότι EML4-ΑΙΚ συμβαίνει σε παρόμοια συχνότητα σε μη-αδενοκαρκινώματα [8], [13], [14] [16], [17]. μετα-ανάλυση μας επιβεβαίωσε ότι EML4-ALK συνδέεται σημαντικά με αδενοκαρκίνωμα. Σε σύγκριση με τους μη-αδενοκαρκινώματα, η συνολική ή της EML4-ALK σε αδενοκαρκινώματα πνεύμονα ήταν 2,53.

Οι αναφερόμενες συχνότητες της EML4-ALK μεταξύ αρρένων και θηλέων ήταν ασυνεπής. Shaw et al. [7] κατέδειξε ότι οι ασθενείς EML4-ALK είναι πιο πιθανό να είναι αρσενικά. Σε αντίθεση, τα γονίδια σύντηξης EML4-ALK παρατηρήθηκαν κυρίως σε γυναίκες και σε άλλες μελέτες [15], [18]. Μια μετα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε από τους Li et al. [6] διαπιστώθηκε ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των αρσενικών και θηλυκών ομάδες. Ωστόσο, η σημερινή μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς με EML4-ALK θετική όγκοι είναι πιο πιθανό να είναι γυναίκες.

Μπορεί να υπάρχουν πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της κατάστασης των δύο φύλων και το κάπνισμα. Στις ασιατικές χώρες, το ποσοστό του καπνίσματος στις γυναίκες ήταν πολύ χαμηλότερη από ό, τι ο άνθρωπος, και χαμηλότερη από ό, τι οι γυναίκες στις δυτικές χώρες [27] – [30]. Αυτή η μετα-ανάλυση που συμμετέχουν περισσότερες μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε Ασιάτες πληθυσμού, και περισσότερες γυναίκες ασθενείς ήταν μη-καπνιστές, η οποία μπορεί να είναι ο λόγος της inconformity των φύλων, μεταξύ της μετα-ανάλυσης από τον Li [6] και η παρούσα μετα-ανάλυση.

έχει αναφερθεί ότι η σύμπτωση της σύντηξης και EGFR μεταλλάξεις ALK είναι ένα σπάνιο γεγονός (3/399) [17] – [19], [23], [26]. Σε ασθενείς με μετάλλαξη EGFR, η παρουσία του EML4-ALK ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ό, τι οι ασθενείς με EGFR φυσικού τύπου. Zhang et al. [5] ανέφεραν ότι η παρουσία του ALK συντήξεις συσχετίζεται με την κατάσταση EGFR φυσικού τύπου. Προσδιόρισε 1 από 12 ασθενείς οι οποίοι είχαν το γονίδιο σύντηξης EML4-ALK και μια μετάλλαξη του EGFR? ο ασθενής ήταν μια κινεζική γυναικεία μη καπνιστής με ιστολογική αδενοκαρκίνωμα [5]. Αν και οι ασθενείς με EML4-ALK μοιράζονται αρκετές κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά με τους ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR, όπως ποτέ /φως ιστορικό καπνίσματος και αδενοκαρκίνωμα ιστολογίας, η σημερινή μετα-ανάλυση έδειξε ότι το γονίδιο σύντηξης EML4-ALK ήταν αλληλοαποκλείονται για μεταλλάξεις του EGFR, υποδηλώνοντας έτσι μια ξεχωριστή γενετικός υπότυπος του αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα

σε προηγούμενες μελέτες, EML4-ALK ήταν πιο συχνά σε νεαρούς ασθενείς [7], [8], [13].? Ωστόσο, σε αυτή την μετα-ανάλυση, τα δεδομένα η ηλικία δεν συγκεντρώθηκαν λόγω των διαφορετικών σημείων του οριοθέτησης.

Crizotinib είναι ένα μικρό μόριο αναστολέα κινάσης τυροσίνης η οποία αναπτύχθηκε αρχικά ως ένας αναστολέας των μεσεγχυματικών-επιθηλιακού αυξητικού παράγοντα μετάβαση (γ-ΜΕΤ). Το 2010, ένα ενιαίο βραχίονα φάσης 1 δοκιμή που περιλαμβάνει crizotinib σε ασθενείς με NSCLC που φιλοξενούν EML4-ALK ολοκληρώθηκε [31]. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 57% και τα ποσοστά ελέγχου της νόσου ήταν 87% στις 8 εβδομάδες και 66% στις 16 εβδομάδες [31]. Τα ευρήματα της παρούσας μετα-ανάλυση μπορεί να διευκολύνει την επιλογή των ασθενών για θεραπεία με αναστολείς EML4-ALK.

Ορισμένοι από τους περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης θα πρέπει να αναγνωριστεί. Πρώτα απ ‘όλα, δεν υπήρχε καμία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (RCT) που συμμετέχουν σε αυτό το μετα-ανάλυση. Δεδομένου ότι δεν υπήρχε δεδομένα από τυχαιοποιημένες μελέτες για το θέμα αυτό, θα περιοριστεί το πεδίο εφαρμογής μας σε αυτές τις προοπτικές και αναδρομικές μελέτες για να αποκτήσουν τα καλύτερα διαθέσιμα στοιχεία. Δεύτερον, λόγω του μικρού ποσοστού των ασθενών EML4-ALK-θετικό NSCLC, το μέγεθος του δείγματος είναι διαθέσιμο για ανάλυση ήταν μικρή. Τρίτον, προηγούμενες μελέτες πραγματοποιήθηκαν κυρίως στην ανατολική Ασία. Υπήρχαν μόνο δύο μελέτες συμμετείχαν Καυκάσιους, και δύο που εμπλέκονται ένα μικτό πληθυσμό. Αν η διαφορετική φυλή συμβάλλει στην διαφορά του EML4-ALK παραμένει άγνωστη. Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης μπορεί να είναι μεροληπτική από τη φυλή. Τέλος, δεν θα μπορούσαμε να αναλύσουμε τη συσχέτιση μεταξύ EML4-ALK και την ηλικία, λόγω των διαφορετικών συνόλων παρουσίασης δεδομένων σε ηλικία ασθενών.

Εν ολίγοις, μας μετα-ανάλυση έδειξε ότι η συχνότητα εμφάνισης του γονιδίου σύντηξης EML4-ALK ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ποτέ ή φως καπνιστές, γυναίκες, οι ασθενείς με EGFR φυσικού τύπου και αδενοκαρκινώματα. Ωστόσο, οι μελέτες που εγγράφονται σε αυτό το μετα-ανάλυση όλοι είχαν ένα μικρό μέγεθος του δείγματος? ως εκ τούτου, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες με μεγάλα μεγέθη δείγματος που απαιτούνται για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. .

Μια περιγραφική περίληψη των μελετών που χρησιμοποιούνται στη μετα-ανάλυση

doi: 10.1371 /journal.pone.0110617.s001

(DOCX)

Πίνακας S2.

Τα αποτελέσματα των δοκιμών Egger για μεροληψία δημοσίευσης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110617.s002

(DOCX)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110617.s003

(DOC)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς επιθυμούν να ευχαριστήσω Διεθνές Επιστημονικό Μοντάζ των εμπειρογνωμόνων τους βοηθήσει στην επεξεργασία του χειρογράφου.