Αφηρημένο

Ιστορικό

Η ιντερλευκίνη-1 βήτα (IL-1β), ένα προ- φλεγμονωδών κυτταροκινών, αναδύεται ως βασικός μεσολαβητής της καρκινογένεσης που χαρακτηρίζει υποδοχής των περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων. Επιδημιολογικές μελέτες που διερευνούν τη σχέση μεταξύ των δύο πολυμορφισμών της IL-1B (-511C /T και + 3954C /T) και την ευαισθησία του καρκίνου έχουν δείξει αντικρουόμενα αποτελέσματα. Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι να αποκομίσουν μια ακριβέστερη εκτίμηση της σχέσης.

Μέθοδοι

Σχετικές μελέτες εντοπίστηκαν μέσω μιας συστηματικής βιβλιογραφίας αναζήτηση PubMed και Web of Science από την ίδρυσή τους έως τις 15 Σεπτεμβρίου 2012. αναλογίες Περίληψη πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΚΠ) για την IL-1B -511C /T και + 3954C /πολυμορφισμών Τ και τον κίνδυνο του καρκίνου υπολογίστηκαν. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών και η μεροληψία δημοσίευσης ελέγχθηκαν επίσης.

Αποτελέσματα

Η μετα-ανάλυση περιλάμβανε 91 μελέτες ασθενών-μαρτύρων σε 85 δημοσιεύσεις, 81 μελέτες για την -511C /T (19.547 περιπτώσεις και 23935 ελέγχου) και 26 μελέτες για το + 3954C /πολυμορφισμών T (8083 περιπτώσεις και 9183). Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα έδειξαν ότι η IL-1B + 3954C /T (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.15, 95% CI: 01/01 – 01/30) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου συνολικά, ιδίως μεταξύ των μελετών ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,30, 95% CI: 1,02 – 1,66). Όσο για -511C /T, παρατηρήσαμε μια αντίστροφη σχέση με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.74, 95% CI: 1,35 – 2,23) και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0.68, 95% CI: 0,47 – 0,99) . Επιπλέον, -511C /T σχετίστηκε με τον κίνδυνο συγκεκριμένων υποτύπων του γαστρικού καρκινώματος.

Συμπέρασμα

Αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε ότι τόσο η -511C IL-1B /T και + 3954C /T πολυμορφισμοί μπορεί να ρυθμίζουν την ευαισθησία του καρκίνου. Περαιτέρω καλά σχεδιασμένες μελέτες που βασίζονται σε μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων θα πρέπει να γίνει για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματα

Παράθεση:. Xu J, Γιν Ζ, Cao S, Gao W, Liu L, Yin Υ, et al. (2013) συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ της IL-1B πολυμορφισμών και τον κίνδυνο καρκίνου. PLoS ONE 8 (5): e63654. doi: 10.1371 /journal.pone.0063654

Επιμέλεια: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncologico, IRCCS Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Ιταλία

Ελήφθη: 10 Δεκ 2012? Αποδεκτές: πέμπτης Απριλίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: May 21, 2013

Copyright: © 2013 Xu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Νο 81071643). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος θεωρείται ότι είναι μια πολύπλοκη, πολλών σταδίων και θανατηφόρα ασθένεια που προκύπτει από τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. [1] Γίνεται όλο και περισσότερο αναγνωρίζεται ότι η φλεγμονή συμβάλλει στην παθογένεση πολλών καρκίνων [2], [3]. Η χρόνια φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε οξειδωτικό στρες και να ενισχύσουν την προώθηση και την εξέλιξη του όγκου [4] – [7]. Οι κυτοκίνες είναι γλυκοπρωτεΐνες ή διαλυτές πρωτεΐνες που δρουν ως μεσολαβητές της φλεγμονώδους απόκρισης και είναι απαραίτητοι για τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Ο ρόλος των κυτταροκινών στην ανοσία του καρκίνου και καρκινογένεση σε γενικές γραμμές έχει καθιερωθεί [8], [9]. Έχουν παρεκκλίνοντα παράγονται από τα καρκινικά κύτταρα, μακροφάγα και άλλα φαγοκυτταρικά κύτταρα [10], [11]. Αυτές οι κυτοκίνες στη συνέχεια ενεργοποιούν παράγοντες μεταγραφής όπως ΝΡ-κΒ, ΑΡ-1 και STAT3, προκαλώντας έτσι τα γονίδια που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την επιβίωση. Εκτός από την ενίσχυση του πολλαπλασιασμού των μεταλλαγμένων κυττάρων, μία φλεγμονώδης μικροπεριβάλλον μπορεί επίσης να αυξήσει τα ποσοστά μετάλλαξης του DNA [12]. Από την άλλη πλευρά, κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να επηρεάσουν κακοήθων κυττάρων μέσω της παραγωγής κυτοκινών, χημειοκινών, αντιδραστική οξυγόνο και άλλοι [11]. Έτσι, οι κυτοκίνες είναι ιδιαίτερα σημαντικές σε νεοπλασματικές έναρξη της διαδικασίας.

Η ιντερλευκίνη-1 (IL-1) είναι μία προ-φλεγμονώδης κυτοκίνη με πολλαπλές βιολογικές επιδράσεις [13]. Το γονίδιο της οικογένειας IL-1 στο χρωμόσωμα 2q13-14 κωδικοποιεί τρεις πρωτεΐνες: IL-1α, IL-1β και τους φυσικός αναστολέας της IL-1RN. IL-1β, που παράγεται κυρίως από μονοκύτταρα του αίματος και μακροφάγα ιστών, έχει εμπλακεί στην πρόκληση τόσο οξείας όσο και χρόνιας φλεγμονής [14]. Επιπλέον, την περιουσία του για την τόνωση της μικροπεριβάλλον του όγκου υπέρ της αύξησης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της αγγειογένεσης ιστού έχει δοθεί μεγάλη προσοχή [15] – [18]. IL-1β αναδύεται ως βασικός μεσολαβητής της καρκινογένεσης που χαρακτηρίζει υποδοχής των περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων

Το γονίδιο της IL-1B είναι εξαιρετικά πολυμορφικό και μεταβάσεις βάσης μεταξύ των C και T στις θέσεις -511 (CT? DbSNP: rs16944). , -31 (TC? dbSNP: rs1143627) και 3954 (CT? dbSNP: rs1143634) ζεύγη βάσεων από την θέση μεταγραφικής έχουν αναφερθεί ευρέως. Ειδικότερα, οι δύο πρώτες πολυμορφισμοί βρίσκονται στην περιοχή του υποκινητή, και δείχνουν υψηλή ανισορροπία σύνδεσης [19], [20]. Το C υποκατάσταση /IL-1B -31T προκαλεί διακοπή ενός μοτίβου ΤΑΤΑ-κουτί και έχει βρεθεί να επηρεάζει σημαντικά την συγγένεια δέσμευσης αρκετών παραγόντων μεταγραφής [19], [21], [22] και με τον τρόπο αυτό να επηρεάσει την δραστικότητα της μεταγραφής της IL 1Β [21]. Η IL-1B 3954 C /T στο εξόνιο 5 είναι ένα συνώνυμο πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP). In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι τόσο -511T και + 3954T σχετίζονται με την αυξημένη έκκριση της IL-1β από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) προκληθείσα έκκριση πρωτεΐνης IL-1β [23] – [25].

Δεν είναι έκπληξη ότι αυτά τα λειτουργικά σημαντικών πολυμορφισμών στο γονίδιο της IL-1B μπορεί να σχετίζεται με την ευαισθησία του καρκίνου. Πρόσφατα, μια μετα-ανάλυση της IL-1B -31T /C πολυμορφισμού και ο καρκίνος του κινδύνου έχει προταθεί ότι το αλληλόμορφο -31C είναι μια χαμηλής διεισδυτικότητας προστατευτικός παράγοντας για την ανάπτυξη του καρκίνου [26]. Επιπλέον, πολυάριθμες επιδημιολογικές μελέτες έχουν διερευνήσει τη συσχέτιση μεταξύ της IL-1B -511C /T και + 3954C /T και διαφορετικών καρκίνων, όπως του στομάχου, του πνεύμονα και του μαστού. Ωστόσο, τα αποτελέσματα παραμένουν ασυνεπής και ασαφή. Μια σαφέστερη κατανόηση της σχέσης μεταξύ αυτών των δύο SNPs και την ευαισθησία του καρκίνου είναι κλινικής σημασίας. Στην έκθεση αυτή, μια μετα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε για να παρέχει μια επισκόπηση όλων των σχετικών μελετών και να συνθέσει τα συμπεράσματα σχετικά με τις συσχετίσεις μεταξύ της ευαισθησίας της IL-1B -511C /T, + 3954C πολυμορφισμοί /Τ και του καρκίνου.

υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία στρατηγική Αναζήτηση

οι ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (PubMed και Web of Science) έχουν συνολικά αναζήτηση χρησιμοποιώντας συνδυασμούς των όρων «interleuk-1 /IL-1″ ή «Interleuk-1B /IL-1B /IL-1 βήτα «,» πολυμορφισμός »και« καρκίνος »ή« όγκος »(η τελευταία ενημέρωση αναζήτησης στις 15 Σεπτεμβρίου, 2012). Για κάθε προσδιορισμένο μελέτης, πρόσθετες μελέτες ζητήθηκαν από αναφορές, οι αναφορές του και από την επιλογή της βάσης δεδομένων «Σχετικά άρθρα».

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Οι επιλέξιμες μελέτες επιλέχθηκαν σύμφωνα με την ακόλουθη ρητή συμπερίληψη κριτήρια: μελέτη (i)-μαρτύρων αξιολόγηση της σύνδεσης μεταξύ τουλάχιστον ενός από τα δύο πολυμορφισμών (IL-1B -511C /T και + 3954C /T) και ευαισθησίας στον καρκίνο, (ii) επαρκή δεδομένα γονότυπο που παρουσιάζονται στις υπολογιζόμενες αναλογίες οι πιθανότητες (ΕΑΠ) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Βασικούς λόγους για τον αποκλεισμό των μελετών ήταν:. (I) μόνο ομάδα του καρκίνου, (ii) δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν δεδομένα συχνότητας γονότυπο, (iii) εις διπλούν των προηγούμενων δημοσίευση, (iv) δεν έκδοση στα αγγλικά

Εξαγωγή δεδομένων και Ποιότητα

αξιολόγηση

Δύο ερευνητές (Jiali Xu και Zhiqiang Γιν) πληροφορίες που προκύπτουν από όλες τις επιλέξιμες δημοσιεύσεις ανεξάρτητα σύμφωνα με τα κριτήρια που αναφέρονται παραπάνω. Οι ακόλουθες πληροφορίες συγκεντρώθηκαν από κάθε μελέτης: το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τον τύπο του καρκίνου, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα των θεμάτων, την πηγή του ελέγχου, τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου, ο αριθμός των κρουσμάτων και των ελέγχων και η συχνότητα του γονότυπου (Πίνακας S1). Η αξιολόγηση της ποιότητας της κάθε μελέτη πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από δύο ερευνητές, χρησιμοποιώντας την Κλίμακα Newcastle-Ottawa (NOS) [27]. Μελέτες με σκορ ίσο ή μεγαλύτερο από 5 θεωρήθηκαν «υψηλής ποιότητας», ενώ εκείνοι σκόραρε λιγότερο από 4 θεωρήθηκαν «χαμηλής ποιότητας». Όλες οι ασάφειες στοιχείο ειδικές συζητήθηκαν από διαβούλευση με τους ερευνητές »μέχρι να επιτευχθεί συναίνεση.

Στατιστική Ανάλυση

Πρέπει πρώτα υπολογίζεται ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) στους ελέγχους για κάθε περιελάμβανε μελέτη χρησιμοποιώντας μια καλοσύνη -των-fit test και για τα οποία

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε ότι δεν συμμορφώνεται με HWE. Η δύναμη της σύνδεσης μεταξύ των δύο SNPs (IL-1B -511C /T και + 3954C /T) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μετρήθηκε με ΕΑΠ με ​​95% ΠΙ. Συγκεντρωτικά ΕΑΠ ελήφθησαν από συνδυασμό μεμονωμένων μελετών σε σύγκριση ομοζυγώτες (ΤΤ έναντι CC), η σύγκριση ετεροζυγώτες (CT έναντι CC), κυρίαρχο μοντέλο (TT + CT έναντι CC) και υπολειπόμενη μοντέλου (CC + CT έναντι ΤΤ), αντίστοιχα. Η ετερογένεια μεταξύ διαφορετικών μελετών ελέγχθηκε από την Q-τεστ [28]. Αν το

P

τιμή είναι & lt? 0.10, ένα τυχαίο μοντέλο αποτέλεσμα με τη μέθοδο Dersimonian και Laird χρησιμοποιήθηκε για να συγκεντρώσουν τα αποτελέσματα. Σε αντίθετη περίπτωση, ένα μοντέλο σταθερού αποτελέσματος με τη μέθοδο Mantel-Haenszel χρησιμοποιήθηκε στη συνέχεια [29].

Η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων, παραλείποντας μία μεμονωμένη μελέτη σε αυτό το μετα-ανάλυση κάθε φορά να αντανακλούν την επίδραση των επιμέρους στοιχείων σχετικά με την συγκεντρωτική OR. Για να διερευνήσουν περαιτέρω την πιθανή πηγή της ετερογένειας μεταξύ των μελετών και να δοκιμάσουν τις επιπτώσεις των χαρακτηριστικών της μελέτης σχετικά με τις συνολικές εκτιμήσεις, αναλύσεις υποομάδων και μετα παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκαν στρωματοποιημένη από τύπους καρκίνου (αν ένας τύπος καρκίνου που περιέχονται λιγότερα από τρία επιμέρους μελέτες, ήταν ομαδοποιούνται σε η «άλλους καρκίνους»), την εθνικότητα (Καυκάσου, της Ασίας ή άλλους? άλλοι περιλαμβάνονται Αφρικής και Μικτή πληθυσμοί), και η πηγή των ελέγχων (βάσει πληθυσμού ή το νοσοκομείο-based)

προκατάληψη Δημοσίευση διαγνώστηκε με οικόπεδο χοάνη Begg του. και η μέθοδος γραμμικής παλινδρόμησης Egger του [30]. Ασύμμετρη ή ελλιπή σε σχήμα χωνιού οικόπεδα και

P

& lt? 0,05 σε δοκιμασία Egger έδειξε την παρουσία πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις που χρησιμοποιούνται STATA 12.0 (STATA Corp, College Station, Texas). Εκτός από τις στατιστικές ετερογένεια (όπου σημασία είχε δηλώσει εάν

P

& lt? 0.10), κάθε

P

-τιμή & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλα

P

-τιμές ήταν 2 όψεων.

Αποτελέσματα

Ροή Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών

Το Σχήμα 1 απεικονίζει τα αποτελέσματα της αναζήτησης βιβλιογραφίας. Μετά την αναθεώρηση των περιλήψεων, 131 πλήρους κειμένου δυνητικά σχετικές δημοσιεύσεις ανακτήθηκαν να αξιολογηθούν για την επιλεξιμότητα. Μεταξύ των 46 άρθρα πλήρους κειμένου αποκλείεται, ένα άρθρο [20], ενημερώθηκε με νέα δημοσίευση [31], καθώς και δύο μελέτες ασθενών-μαρτύρων θεωρήθηκαν «χαμηλής ποιότητας» (βαθμολογία = 3 και 4), χρησιμοποιώντας την ποιότητα εργαλείο αξιολόγησης NOS και έτσι αποκλείστηκαν [32], [33]. Αντίθετα, πέντε άρθρα καθένα αναφέρεται σε δύο ή περισσότερες ανεξάρτητες μελέτες ασθενών-μαρτύρων, και οι μελέτες που περιλαμβάνονται στα άρθρα αυτά αντιμετωπίστηκαν ως ξεχωριστές μελέτες [34] – [38]. Τέλος, ένα σύνολο 91 μελέτες ασθενών-μαρτύρων σε 85 δημοσιεύσεις, του οποίου υπήρχαν 81 μελετών για την -511C /T πολυμορφισμός [19], [31], [35], [37] – [83], [34] , [36], [84] – [106] και 26 μελέτες για το + 3954C /Τ πολυμορφισμού [19], [34], [36], [42], [50], [51], [54], [56], [61], [65], [74], [81], [82], [105], [107] – [116], συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση με βάση τη στρατηγική αναζήτησης της τοποθεσίας μας και επιλεξιμότητα κριτήρια.

Η

τα χαρακτηριστικά Μελέτη

Αναλυτικά χαρακτηριστικά των συγκεντρωτικών στοιχείων για 91 περιπτωσιολογικές μελέτες ελέγχου συνοψίζονται στον πίνακα S1. Η συντριπτική πλειοψηφία των μελετών που περιλαμβάνονται – όλα εκτός από 14 μελέτες για -511C /T και 2 μελέτες για + 3954C /T – έδειξαν ότι οι κατανομές γονότυπου στους ελέγχους ήταν σύμφωνες με HWE. Υπήρχαν 47 μελέτες των θεμάτων της ασιατικής καταγωγής, 32 μελέτες των θεμάτων της καυκάσιας καθόδου και 12 μελέτες σε άτομα με εθνικότητα «Άλλοι» (7 μελέτες μικτής εθνικότητας και 3 Αφρικής μελέτες). Οι μικρές συχνότητες αλληλομόρφων (MAFs) της -511C /T και + 3954C /T των ελέγχων σε διαφορετικούς πληθυσμούς γραφικά ως σχήμα S1.

Ποσοτική Σύνθεση Δεδομένων

Σύλλογος του -511C IL-1B /Τ πολυμορφισμού με την ευαισθησία του καρκίνου: αναλύσεις από 81 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, συμπεριλαμβανομένων 19.547 περιπτώσεις και 23.935 έλεγχοι διεξήχθησαν για να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ -511C /T και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (Πίνακας 1). Συνολικά, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση ανιχνεύθηκε σε οποιοδήποτε γενετικό μοντέλο (σύγκριση ομοζυγώτες: OR = 1,09, 95% CI: 0,96 – 1,23? Κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,04, 95% CI: 0,95 – 1,13). Τα συγκεντρωτικά εκτιμήσεις παρέμειναν σταθερές, όταν περιορίζεται σε μελέτες που δεν αποκλίνουν από HWE. Περιέργως, στην ανάλυση υποομάδων ανά τύπο του καρκίνου, το αλληλόμορφο IL-1B -511T έδειξε στοιχεία μιας σύνδεσης με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.74, 95% CI: 1,35 – 2,23), αλλά κατέδειξε ένα προστατευτικό ρόλο στην ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0.68, 95% CI: 0,47 – 0,99). Αυξημένος κίνδυνος παρατηρήθηκε επίσης σε καρκίνους του αίματος (υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,19, 95% CI: 1,04 – 1,37).

Η

Τα στοιχεία ήταν επιπλέον στρωματοποιημένη για καρκίνο του στομάχου στο κυρίαρχο μοντέλο (Πίνακας 2) . Η ένωση έγινε σημαντική όταν αποκλείονται οι μελέτες δεν είναι σε HWE (OR = 1,16, 95% CI: 1,02-1,32). Στατιστικά σημαντικά ευρήματα βρέθηκαν επίσης σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό (OR = 1,20, 95% CI: 1,00 – 1,43), αλλά όχι στην ανάλυση στρωματοποιημένη κατά εθνότητες. Όταν γαστρικού καρκινώματος κατατάσσονται ανάλογα με την περιοχή του όγκου (καρδιακή ή μη καρδιακή) και υποτύπους ιστοπαθολογία (εντερική ή διάχυτη /μικτά), σημαντικές ενώσεις ανιχνεύθηκαν σε μη καρδιακή γαστρικό καρκίνο (OR = 1,57, 95% CI: 01.06 – 02.31) και εντερικό γαστρικού καρκίνου (OR = 1,24, 95% CI: 1,04 – 1,49).

Η

Η κατανομή γονότυπος -511C /Τ μεταξύ ασθενών και μαρτύρων λοίμωξη αγώνα ήταν διαθέσιμη σε 20 μελέτες που διερεύνησε το γαστρικό καρκίνο μολυνθεί από

Helicobacter pylori

(HP). Ωστόσο, δεν υπήρχαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος στην περίπτωση αυτή

Σύλλογος της IL-1B + 3954C /Τ πολυμορφισμού με την ευαισθησία του καρκίνου:. Η ανάλυση που περιλαμβάνεται τελικά 26 μελέτες ασθενών-μαρτύρων με 8083 περιπτώσεις και 9183 ελέγχους για την IL-1B + 3954C /T. Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει τα κύρια αποτελέσματα της συγκεντρωτική ανάλυση και το Σχήμα 2 δείχνει τη σχέση μεταξύ + 3954C /T και του καρκίνου του κινδύνου με τη μορφή των δασικών εκτάσεων. Συνολικά, τα αποτελέσματα της συνδυασμένης αναλύσεων όλων των μελετών που πρότεινε ότι η + 3954C /T πολυμορφισμός συσχετίστηκε σημαντικά με αυξημένη ευαισθησία καρκίνο στο κυρίαρχο μοντέλο (OR = 1.15, 95% CI: 01.01 – 01.30). Η συσχέτιση αυτή παρέμεινε σταθερά ισχυρή όταν περιορίζεται σε μελέτες σε HWE (σύγκριση ετεροζυγώτες: OR = 1.14, 95% CI: 1,00 – 1,31? Κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.16, 95% CI: 1,02 – 1,33). Όταν στρωματοποιημένη ανά πηγή των ελέγχων, μελετών νοσοκομείο με βάση εμφάνισαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,30, 95% CI: 1,02 – 1,66).

Οι πλατείες και οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στο OR και 95% CI για κάθε μελέτη. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το βάρος. Το διαμάντι εκπροσωπεί την περίληψη ή και 95% CI.

Η

Meta Παλινδρόμηση

Επειδή υπήρξε σημαντική ετερογένεια για την IL-1B -511C /T σε όλες τις γενετικές μοντέλα, ένα μονοπαραγοντική παλινδρόμησης διεξήχθη για να διερευνήσει την προκαθορισμένη πιθανή πηγή της ετερογένειας (Πίνακας S2). Εντοπίσαμε ότι είναι η μεταβλητότητα στην MAF αυτού του πολυμορφισμού σε διαφορετικές εθνικότητες, που ήταν μια σημαντική πηγή ετερογένειας (κυρίαρχο μοντέλο: συντελεστής β = -1,60 (-2,67 έως -0,47), P = 0,006? Υπολειπόμενο μοντέλο: συντελεστής β = -1,40 (-2,45 έως -0,35), P = 0.010), αλλά όχι τον τύπο καρκίνου ή την πηγή του ελέγχου. Χρησιμοποιώντας κυρίαρχο μοντέλο, κάναμε επίσης meta παλινδρόμησης για 3954C + /T (Πίνακας S3). Ωστόσο, ο τύπος του καρκίνου (

P

= 0.816), MAF (

P

= 0.050) και την πηγή του ελέγχου (

P

= 0,308) εξήγησε λίγο της ετερογένειας μόνο.

αναλύσεις ευαισθησίας και Δημοσίευση Bias

η επίδραση της κάθε μελέτης σχετικά με την συγκεντρωτική Ή εξετάστηκε επαναλαμβάνοντας τις μετα-αναλύσεις, ενώ διαδοχικά παραλείποντας μεμονωμένες μελέτες. αναλύει τόσο την ευαισθησία για -511C /T και + 3954C /T έδειξε ότι καμία μελέτη επηρέασε τις συγκεντρωτικές ΕΑΠ ποιοτικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα της μετα-αναλύσεις μας είναι ισχυρή και σταθερή. Το σχήμα των οικοπέδων χοάνη ήταν συμμετρική για -511C /T, και δοκιμή του Egger του

P

-τιμή ήταν 0.628, 0.788, 0.888 και 0.579 για σύγκριση ομοζυγώτη, ετεροζυγώτη σύγκρισης, κυρίαρχο μοντέλο και υπολειπόμενο μοντέλο, αντίστοιχα (Σχήμα 3). Όσο για το + 3954C /T πολυμορφισμός, συμμετρικές οικόπεδα χωνί βρέθηκαν σε σύγκριση ομοζυγώτη (Ρ = 0,382) και υποτελή μοντέλο (P = 0.509), αλλά όχι σε σύγκριση ετεροζυγώτη και κυρίαρχο μοντέλο (Egger της δοκιμής Ρ = 0.026 και 0.020, αντίστοιχα, Σχήμα 3), υποδηλώνοντας την ύπαρξη μεροληψίας δημοσίευση.

Κάθε μελέτη αντιπροσωπεύεται από έναν κύκλο, ο χώρος του οποίου παρουσιάζει την ακρίβεια της μελέτης. Α, οικόπεδο χοάνη για την IL-1B -511C /T στο υπολειπόμενο μοντέλο (Egger για τη δοκιμή P = 0,579). Β, οικόπεδο χοάνη για την IL-1B + 3954C /T στο κυρίαρχο μοντέλο (δοκιμή Ρ Egger είναι = 0.020).

Η

Η PRISMA Λίστα ελέγχου για τη μελέτη μας εμφανίζεται ως Πίνακας S4 [117].

Συζήτηση

Μεγάλες δείγμα επιδημιολογικές μελέτες των πολυμορφισμών του γονιδίου προδιάθεσης θα μπορούσε να προσφέρει διορατικότητα του συνδέσμου in vivo μεταξύ των υποψηφίων γονιδίων και ασθενειών. Η παρούσα μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων των 91 υψηλής ποιότητας μελέτες ασθενών-μαρτύρων, είναι η πιο περιεκτική μετα-ανάλυση για να έχουν αξιολογηθεί οι πολυμορφισμοί IL-1B (-511C /T και + 3954C /T) και τη σχέση τους με την ευαισθησία του καρκίνου. Η δύναμή της βασιζόταν στη συσσώρευση των δημοσιευμένων δεδομένων παρέχοντας μεγαλύτερη πληροφορίες για τον εντοπισμό σημαντικών διαφορών. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η IL-1B + 3954C /T συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου συνολικά, ιδίως μεταξύ των μελετών ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο. Καμία σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ -511C /T και συνολικό κίνδυνο καρκίνου. Ωστόσο, τα αποτελέσματα από την υποομάδα αναλύσεις έδειξαν ότι -511C /T συσχετίστηκε με ευαισθησία ορισμένων τύπων καρκίνου. Λόγω των κρίσιμους ρόλους της IL-1β στην φλεγμονή και την καρκινογένεση, είναι πιθανό ότι και η IL-1B -511C /T και + 3954C /T πολυμορφισμοί μπορούν να ρυθμίσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου.

Αθροιστική στοιχεία δείχνουν ότι η IL -1β παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ογκογένεση και την ανάπτυξη. Είναι καλά γνωστό ότι η IL-1 έκφραση είναι αυξημένη στους περισσότερους ανθρώπινους καρκίνους. Τα IL-1β υψηλά επίπεδα πλάσματος σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, και οι ασθενείς με όγκο υψηλή έκφραση IL-1 έχουν χειρότερη πρόγνωση από εκείνους που δεν [99], [115], [118]. IL-1β προάγει διεισδυτικότητα, συμπεριλαμβανομένης της αγγειογένεσης των όγκων, και επίσης επάγει ανοσοκαταστολή στον ξενιστή [16], [17]. Επιπλέον, η IL-1β έχει βρεθεί να συνδυάζεται με υποδοχέα οιστρογόνου (ER) α σε καρκινικά κύτταρα του μαστού, με αποτέλεσμα μεταγραφική ενεργοποίηση [119]. Σε παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα, η IL-1β έχει δειχθεί ότι μεσολαβούν στην προσκόλληση και εισβολή, καθώς επίσης και τη διαμόρφωση χημειοαντίσταση με την ενεργοποίηση των οδών σηματοδότησης ΝΡ-κΒ και ERK [120] – [123]. IL-1β μπορεί επίσης εξασθενούν ιντερφερόνη προκαλούμενη αντι-ιική δράση και ενεργοποίηση STAT1 στο ήπαρ, και ρυθμίζουν ανοσοαποκρίσεις σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ιό της ηπατίτιδας που σχετίζονται με [43], [124].

Στην ανάλυση υποομάδων ανάλογα με καρκίνο τύπο, μια σημαντική συσχέτιση διαπιστώθηκε μεταξύ του αλληλόμορφου πολυμορφισμού παραλλαγή -511T και αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Είναι ενδιαφέρον, αυτό αλληλόμορφο φάνηκε να είναι ένας προστατευτικός παράγοντας για την ανάπτυξη του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Ορισμένοι πιθανοί λόγοι μπορούν να εξηγήσουν αυτή την ασυμφωνία. Πρώτον, το σχετικά μικρό αριθμό των επιλέξιμων μελετών σε κάθε υποομάδα θα μπορούσε να προκαλέσει σημαντικές /ασήμαντη συσχέτιση με την ευκαιρία που οφείλονται σε ανεπαρκή στατιστική δύναμη. Δεύτερον, υπάρχουν κάποιες αντικρουόμενες δεδομένα σχετικά με την επίδραση της IL-1B -511 /-31 απλότυπο επί της έκφρασης γονιδίου. Εχ vivo δοκιμασία διέγερσης αίμα υποδηλώνει ότι ο απλότυπος -511T /-31C συνδέεται σημαντικά με μια αύξηση στην επαγόμενη από LPS IL-1β ενδοκυτταρική έκκριση [23]. IL-1B -511T /-31C συνδέεται με ένα υψηλό επίπεδο της IL-1β στο πλάσμα [125]. Ωστόσο, η IL-1B -31 πολυμορφισμός περιλαμβάνει ένα μοτίβο ΤΑΤΑ κουτί και το αλληλόμορφο -31T συνδέεται με ένα πενταπλάσια αυξημένα δραστικότητα πρόσδεσης με τον παράγοντα έναρξης μεταγραφής [19], [21], [22]. In vivo μελέτη δείχνει ότι ένας απλότυπος σχετιζόμενα με τη νόσο συμπεριλαμβανομένης -511C /-31T έχει υψηλότερη έκφραση της IL-1B mRNA στους πνεύμονες σε σύγκριση με τον απλότυπο μη κινδύνου [115]. Στο HP-οροθετικούς ασθενείς με γαστρικό καρκίνο, το επίπεδο IL-1B βλεννογόνου είναι υψηλότερη σε φορείς -31T ό, τι σε φορείς -31C [57]. Είναι πιθανό ότι η έκφραση του γονιδίου σε κάθε όργανο, όπως του τραχήλου και του ήπατος, είναι διαφορετικά ρυθμίζεται. Λειτουργική μελέτη σε συγκεκριμένο ιστό είναι απαραίτητη για την καλύτερη κατανόηση του ρόλου της IL-1B γονότυπο στην καρκινογένεση.

Τα αποτελέσματα μας για καρκίνο του στομάχου ήταν εν μέρει συμφωνεί με τα αποτελέσματα από προηγούμενη μετα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε από τον Xue et al. [126]. Τόσο η μετα-ανάλυση μας και Xue έδειξε καμία σχέση μεταξύ της IL-1B + 3954C /T και του γαστρικού τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Βρήκαν IL-1B φορείς -511T συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου. Ωστόσο, παρατηρήσαμε σημαντικές συσχετίσεις μόνο μεταξύ πληθυσμιακές μελέτες. Η εργασία μας μπορεί να ερμηνευθεί ως επικαιροποίηση των Xue, γιατί έχουν άλλα 30 ή περισσότερες μελέτες σχετικά με -511C /T ή + 3954C πολυμορφισμούς /Τ και γαστρική ευαισθησία με αντιφατικά αποτελέσματα έχουν δημοσιευθεί τα τελευταία 2 χρόνια. Βρήκαμε επίσης ότι οι φορείς -511T σχετίζονται σημαντικά με τον κίνδυνο της μη καρδιακό και εντερική τύπους καρκίνου του στομάχου, ενώ ένωση δεν ανιχνεύθηκε σε HP-θετική ομάδα ούτε στο HP-αρνητική ομάδα, και αυτό είναι συμβατό με μετα-Xue του ανάλυση. Περαιτέρω σε βάθος έρευνα επικεντρώθηκε στην IL-1B -511C /T και των ειδικών υποτύπων του καρκίνου του στομάχου είναι δικαιολογημένη.

Κατά την ανάλυση διαστρωμάτωση της πηγής ελέγχου, σημαντικά αυξημένο κίνδυνο μεταξύ της IL-1B + 3954C /T πολυμορφισμός και ο καρκίνος του κινδύνου εντοπίστηκε μεταξύ των μελετών νοσοκομείο με βάση, αλλά όχι μεταξύ πληθυσμιακές μελέτες. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε κάποιες προκαταλήψεις επιλογής υπάρχουσες μελέτες νοσοκομείο με βάση διότι οι εν λόγω έλεγχοι θα μπορούσαν να προέρχονται από έναν πληθυσμό με μια σχετική ασθένεια και δεν μπορεί να είναι αντιπροσωπευτικό του γενικού πληθυσμού, ειδικά όταν υπάρχει σχέση μεταξύ των γονότυπων διερευνηθεί και την ασθένεια συνθήκες που θα μπορούσαν να έχουν οι έλεγχοι νοσοκομείο. Αν και είναι πιο βολικό να προσλαμβάνουν τους ελέγχους στο νοσοκομείο, για να μειώσει τις προκαταλήψεις σε τέτοια γενετική συσχέτιση μελετά μπορεί να είναι προτιμότερο να χρησιμοποιήσετε στοιχεία ελέγχου του πληθυσμού.

Σημαντική ετερογένεια υπήρχαν μεταξύ των μελετών για την IL-511C /T σε όλες τις συγκρίσεις, και μετα παλινδρόμησης έδειξαν ότι MAF σε διαφορετικές εθνότητες αντιπροσωπεύει εν μέρει για την ετερογένεια. Παρά το γεγονός ότι παρατηρείται μεγάλη διακύμανση της συχνότητας αλληλόμορφου -511T των πόρων ελέγχου σε διαφορετικούς πληθυσμούς, και το MAF μπορεί να αντανακλά μια περιβαλλοντικών επιπτώσεων σχετικά με τη διανομή του γονιδίου, η ανάλυση υποομάδας στρωματοποιημένη κατά εθνικότητα δεν ανίχνευσε καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ -511C /T και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στο Ασιάτες ούτε στους Καυκάσιους. Ο καρκίνος είναι μια πολυπαραγοντική νόσος που προκαλείται από πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. [1] Ορισμένοι άλλοι παράγοντες που μπορεί να αποδυναμώσει την επίδραση της IL-1B -511C /T για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες.

Πρέπει να αναφερθεί Ορισμένοι από τους περιορισμούς της μας μετα-ανάλυση. Τα αποτελέσματα βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις λόγω της απουσίας των διαθέσιμων πληροφοριών. Εάν πιο λεπτομερή ατομικά στοιχεία, όπως η ηλικία, το φύλο και η έκθεση ήταν διαθέσιμα, θα πραγματοποιηθεί μια πιο ακριβή ανάλυση. Επιπλέον, τόσο η ασύμμετρη οικόπεδο χοάνη και δοκιμή Egger έδειξε την ύπαρξη μεροληψίας δημοσίευση σε δύο συγκρίσεις για το IL-1B + 3954C /Τ πολυμορφισμού. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από τον περιορισμό της μετα-ανάλυσης σε μελέτες που δημοσιεύονται στην αγγλική γλώσσα. Παρά τους περιορισμούς αυτούς, μας μετα-ανάλυση είχε επίσης κάποια πλεονεκτήματα. Πρώτον, είναι η πιο ολοκληρωμένη μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση των δύο πολυμορφισμών (-511C /T και + 3954C /T) και τη σχέση τους με την ευαισθησία του καρκίνου. Ο αριθμός των υποθέσεων και των ελέγχων μέσα από το σύνολο των μελετών θα μπορούσε να αυξήσει σημαντικά τη στατιστική ισχύ της ανάλυσης. Δεύτερον, όλα περιλαμβάνονται μελέτες είχαν αποδεκτή ποιότητα (σκόραρε τουλάχιστον 5).

Συμπεράσματα

Εν κατακλείδι, αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε ότι η IL-1B + 3954C /T συσχετίστηκε με αυξημένο σημαντικά τη συνολική τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, ειδικά μεταξύ των μελετών ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο. Το αλληλόμορφο IL-1B -511T έδειξε απόδειξη μιας ένωσης με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του τραχήλου, αλλά επέδειξε ένα προστατευτικό ρόλο στην ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Επιπλέον, -511C /T συσχετίστηκε με κίνδυνο συγκεκριμένων υποτύπων του γαστρικού καρκινώματος. Περαιτέρω έρευνα μεγάλης δείγμα θα πρέπει να χρησιμοποιούν τυποποιημένο ασθενείς αμερόληπτη ομοιογενές καρκίνο και καλά μάρτυρες να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας. Επιπλέον, αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στις μελλοντικές μελέτες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Μικρά συχνότητες αλληλόμορφο της IL-1B -511C /T και + 3954C /T πολυμορφισμοί μεταξύ των εθνοτήτων της Ασίας, του Καυκάσου και άλλοι σε ελέγχους

doi:. 10.1371 /journal.pone.0063654.s001

(ΔΕΘ )

Πίνακας S1.

Βασικά χαρακτηριστικά των επιλεγμένων μελετών

doi:. 10.1371 /journal.pone.0063654.s002

(DOC)

Πίνακας S2. Αποτελέσματα αναζήτησης από τυχαία επίδραση μετα-παλινδρόμησης για την αναζήτηση της πηγής της ετερογένειας για την IL-1B -511C /T

doi:. 10.1371 /journal.pone.0063654.s003

(DOC)

πίνακα S3 . Αποτελέσματα αναζήτησης από τυχαία επίδραση μετα-παλινδρόμησης για την αναζήτηση της πηγής της ετερογένειας για την IL-1B + 3954C /T στο κυρίαρχο μοντέλο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0063654.s004

(DOC)

Πίνακας S4.

PRISMA Λίστα ελέγχου για την τρέχουσα μετα-ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0063654.s005

(DOC)