Αφηρημένο

Λίγα βιοδείκτες είναι διαθέσιμες για να προβλέψει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. πολυμορφισμών απλού νουκλεοτιδίου (SNPs) τείνουν να έχουν αδύναμο επιμέρους αποτελέσματα, αλλά, σε συνδυασμό, έχουν ισχυρότερη προγνωστική αξία. Οι αδιποκίνης οδοί έχουν ενοχοποιηθεί για την παθογένεση. Χρησιμοποιήσαμε μια προσέγγιση μονοπάτι υποψήφιος για τη διερεύνηση 29 λειτουργική SNPs σε γονίδια-κλειδιά από τις σχετικές οδούς αδιποκίνης σε ένα δείγμα 1006 ανδρών που είναι επιλέξιμες για βιοψία του προστάτη. Χρησιμοποιήσαμε σταδιακή πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση και bootstrapping να αναπτύξει μια πολλών θέσεων βαθμολογία γενετικού κινδύνου σταθμίζοντας κάθε SNP κίνδυνο εμπειρικά με βάση την σχέση της με την ασθένεια. Επτά κοινές λειτουργικές πολυμορφισμοί συνδέονταν με τη συνολική και υψηλής ποιότητας καρκίνο του προστάτη (Gleason≥7), ενώ τρεις παραλλαγές συνδέθηκαν με καρκίνο του προστάτη υψηλού μεταστατικού κινδύνου (PSA≥20 ng /mL και /ή Gleason≥8). Η προσθήκη των γενετικών παραλλαγών με την ηλικία και το PSA βελτίωσε την προγνωστική ακρίβεια για τον καρκίνο του προστάτη συνολική και υψηλής ποιότητας, χρησιμοποιώντας είτε την περιοχή κάτω από τις καμπύλες χαρακτηριστικά δέκτη-λειτουργίας (P & lt? 0,02), την καθαρή βελτίωση επαναταξινόμηση (P & lt? 0.001) και ολοκληρωμένη βελτίωση των διακρίσεων (P & lt? 0.001) μέτρα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η λειτουργική πολυμορφισμοί σε μονοπάτια αδιποκίνης μπορεί να δρουν μεμονωμένα και αθροιστικά να επηρεάσουν κίνδυνος και η σοβαρότητα του καρκίνου του προστάτη, υποστηρίζοντας την επιρροή των οδών αδιποκίνης στην παθογένεση του καρκίνου του προστάτη. Η χρήση τέτοιων αδιποκίνης πολλών θέσεων βαθμολογία γενετικού κινδύνου μπορεί να ενισχύσει την προγνωστική αξία του PSA και την ηλικία κατά την εκτίμηση απόλυτου κινδύνου, η οποία υποστηρίζει την περαιτέρω αξιολόγηση της κλινικής σημασίας της

Παράθεση:. Ribeiro RJT, Monteiro CPD, Azevedo ASM, Cunha VFM , Ramanakumar AV, Fraga AM, et al. (2012) Απόδοση του αδιποκίνης βάσει διαδρομής πολλών θέσεων Γενετική βαθμολόγηση κινδύνου για καρκίνο του προστάτη Πρόβλεψη Κινδύνου. PLoS ONE 7 (6): e39236. doi: 10.1371 /journal.pone.0039236

Επιμέλεια: Μιχαήλ Scheurer, Baylor College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 15 Φλεβάρη του 2012? Αποδεκτές: 17 Μαΐου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 29 του Ιούν 2012

Copyright: © 2012 Ribeiro et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την πορτογαλική Ίδρυμα για την Επιστήμη και την Τεχνολογία (PTDC /SAL-FCF /71552/2006)? το Κέντρο Έρευνας για το Περιβάλλον, Γενετική και Oncobiology του Πανεπιστημίου της Κοΐμπρα (CIMAGO 07/09)? η Πορτογαλική Λίγκα κατά του καρκίνου – Βόρεια Προάστια Κέντρο? και με απεριόριστη εκπαιδευτική επιχορήγηση για τη βασική έρευνα σε Μοριακής Ογκολογίας της Novartis Oncology Πορτογαλία. RR είναι ο αποδέκτης της επιχορήγησης διδακτορικό από το Programa Operacional Potencial Humano /Fundo κοινωνική Europeu (POPH /FSE, SFRH /BD /30021/2006) και της Διεθνούς Τεχνολογίας Καρκίνου Μεταφορά υποτροφία από την Ένωση για τη Διεθνή Έλεγχο του Καρκίνου (UICC-ICRETT, ICR /10/079/2010). AVR υποστηρίχθηκε από τη χρηματοδότηση από το Cancer Research Society στο Τμήμα Επιδημιολογίας του Καρκίνου στο Πανεπιστήμιο McGill. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν διαβάσει την πολιτική του περιοδικού και έχουν τα ακόλουθα συγκρούσεις: Συν-συγγραφέας Rui Medeiros είναι μέλος PLoS ONE Συντακτική Επιτροπή. Οι συγγραφείς έλαβαν χρηματοδότηση από την Novartis Oncology Πορτογαλία. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του προστάτη είναι μια πολύπλοκη και απρόβλεπτη ασθένεια, με κίνδυνο να επηρεαστεί από την πάροδο της ηλικίας, εθνοτική καταγωγή και το οικογενειακό ιστορικό. Αν και οι αιτίες του καρκίνου του προστάτη δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητοί, γενετική παραλλαγή επηρεάζει τον κίνδυνο της νόσου [1]. Ο καρκίνος του προστάτη είναι συνήθως συνοδεύεται από μια αύξηση της συγκέντρωσης του PSA στον ορό, η οποία έχει χρησιμοποιηθεί για δεκαετίες ως ένα ευαίσθητο αλλά κακώς ειδικών βιοδεικτών, και μια αμφιλεγόμενη πρόβλεψης της θνησιμότητας του καρκίνου του προστάτη [2], [3]. Πολλοί προστάτη βιοψίες είναι περιττά [4], η οποία υπογραμμίζει την ανάγκη για καλύτερη μοντέλα πρόβλεψης με αυξημένη εξειδίκευση για να βοηθήσει τους κλινικούς γιατρούς να αποφασίσουν αν πρέπει ή όχι να συστήσει βιοψία. Επιπλέον, αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε άνδρες με ήπια αυξημένες τιμές PSA (3-10 ng /ml), αλλά όπου ο κίνδυνος για να διαγνωστεί με καρκίνο του προστάτη είναι μόνο περίπου 20-25% [5]. Μετά τη διάγνωση, ορισμένοι καρκίνοι είναι νωχελικός και δεν προκαλούν κλινικά προβλήματα, ενώ άλλοι πρόοδο και μπορεί να αποβεί μοιραία [6]. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να αναζητήσετε βιοδείκτες επιθετική κλινική έκβαση. Γενετικοί δείκτες παρέχουν καλοί υποψήφιοι για έναν τέτοιο ρόλο.

Single-νουκλεοτιδίων πολυμορφισμοί (SNPs) που προσδιορίζονται ως τόπους που συνδέονται με τον καρκίνο του προστάτη σε μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) είναι κοινά, αλλά παρέχουν μόνο μικρές αυξήσεις του κινδύνου και η μηχανισμών που διέπουν τη σχέση τους με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη παραμένουν άγνωστα [7], [8]. Πρόσφατα, επιλεγμένα SNPs από GWAS αναλύθηκαν και μετατρέπεται σε βαθμολογία γενετικού κινδύνου, το οποίο έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον αριθμό των βιοψιών παρόλο που δεν εισάγει διακρίσεις επιθετική περιπτώσεις [9].

Η σχέση μεταξύ μάζας σώματος και του κινδύνου ο καρκίνος του προστάτη υποστηρίζεται από μετααναλύσεις που δείχνουν αυξημένο κίνδυνο επιθετικού καρκίνου του προστάτη στους παχύσαρκους [10], καθώς και από μελέτες που χρησιμοποιούν μεθόδους για την εκτίμηση κοιλιακή παχυσαρκία [11]. Πρόσφατες εργασίες έχουν επικεντρωθεί στον ρόλο των adipokines και μορίων που συνδέονται με την παχυσαρκία στην αιτιολογία του καρκίνου του προστάτη [12], [13]. Παραλλαγές των γονιδίων που κωδικοποιούν τα συστατικά αυτών των οδών έχουν αξιολογηθεί για τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη και έχουν πολλά υποσχόμενοι υποψήφιοι έχουν ταυτοποιηθεί [14], [15], [16], [17]. Αυτά κωδικός υποψήφια γονίδια για μόρια βρέθηκαν να είναι υπερ- ή υπο-εκφράζεται σε παχυσαρκία [18], [19], [20] και εμπλέκονται σε διάφορες βιολογικές μηχανισμούς που ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό των όγκων, απόπτωση, αγγειογένεση, κινητικότητα, μετανάστευση, και ανοσία [12], [21], δηλαδή, χαρακτηριστικά που επηρεάζουν τελικά τη συμπεριφορά του όγκου. Έτσι, κοινοί πολυμορφισμοί στα μονοπάτια αδιποκίνης είναι εύλογες οι υποψήφιοι που μπορούν να βοηθήσουν στην πρόβλεψη της ευαισθησίας του καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, λίγες μελέτες έχουν εξετάσει τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη, στο πλαίσιο της πολυ-loci SNPs σε διαφορετικές οδούς αδιποκίνης. Στην παρούσα έκθεση, ελέγξαμε την υπόθεση ότι SNPs σε υποψήφια γονίδια που εμπλέκονται σε οδούς αδιποκίνης μπορεί να συνεισφέρει στην ευαισθησία του καρκίνου του προστάτη και επιθετικότητα σε ένα πληθυσμό ανδρών που αναφέρεται για διαγνωστικούς επιτήρηση. Εκτιμήσαμε επίσης την κλινική χρησιμότητα της βαθμολογίας αδιποκίνης γενετικό κίνδυνο να ενισχύσει την προγνωστική αξία της ηλικίας και της PSA για να προβλέψει τα άτομα υψηλού κινδύνου για τη διαλογή και θεραπευτική αντιμετώπιση.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 449 ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνο του προστάτη και 557 μη-προστάτη ασθενών με καρκίνο συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις. ασθενείς με καρκίνο του προστάτη ήταν μεγαλύτερης ηλικίας (P & lt? 0.0001) και παρουσιάζονται με σημαντικά υψηλότερα κυκλοφορούντα επίπεδα του PSA και ένα χαμηλότερο δωρεάν συνολικός δείκτης /PSA (P & lt? 0.0001 και P & lt? 0,0001, αντίστοιχα) (Πίνακας 1)

Η

Έχουμε αξιολόγησε τις συσχετίσεις μεταξύ κάθε SNP για την ευαισθησία του καρκίνου του προστάτη (Πίνακας S2). Στα μοντέλα κυρίαρχη επίδραση (αναφερόμενο: άγριου τύπου ομοζυγώτες) υπήρξαν σημαντικές μειώσεις του κινδύνου για το

LEPR

Gln223Arg (AOR = 0,6, 95% CI: 0,5-0,8, AOR = 0,6, 95% CI: 0,5 -0.8 και AOR = 0,5, 95% CI: 0.4-0.8, για όλους, υψηλής ποιότητας και υψηλού κινδύνου του καρκίνου του προστάτη για μετάσταση, αντίστοιχα) και για το

FGF2

223 C & gt? T (AOR = 0,7 , 95% CI: 0,5-1,0 στον καρκίνο του προστάτη υψηλής ποιότητας). Μια αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του προστάτη υψηλής ποιότητας βρέθηκε σε φορείς του

IL6R

παραλλαγή Asp358Ala (AOR = 1,3, 95% CI: 1,0-1,7). Στα μοντέλα υπολειπόμενη επίδραση (αναφερόμενο: ομοζυγώτες φυσικού τύπου και ετεροζυγώτες) παρατηρήθηκε ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για

IGF1R

3174 G & gt? Α (AOR = 1,3, 95% CI: 1.0-1.9 για τη συνολική του καρκίνου του προστάτη ),

IGFBP3

-202 A & gt? C (AOR = 1,3, 95% CI: 1.0-1.8 και AOR = 1,3, 95% CI: 1.0-1.8, για τη συνολική και του καρκίνου του προστάτη υψηλής ποιότητας, αντίστοιχα) και με το

SPP1

-66 T & gt? C (AOR = 1,8, 95% CI: 1,1-3,0, AOR = 1,9, 95% CI: 01.01 – 03.02 και AOR = 2,4, 95% CI: 01.02 – 04.08 , σε γενικές γραμμές, υψηλής ποιότητας και του καρκίνου του προστάτη υψηλού κινδύνου για μετάσταση, αντίστοιχα). Ομοίως, μια σημαντική προστατευτική επίδραση για τον καρκίνο του προστάτη υψηλής ποιότητας παρατηρήθηκε για τους μεταφορείς των

IL6

-597 G & gt? Μια παραλλαγή (AOR = 0,7, 95% CI: 0,4-1,0). Age-στρωμάτωση στις προαναφερθείσες επτά SNPs έδειξαν ότι οι επιδράσεις επί το πλείστον περιορίζονται σε άτομα κάτω από την μέση ηλικία (της ομάδας μη καρκινικών, Πίνακας S3).

Το Σχήμα 1 δείχνει ότι μεταξύ των περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη υπήρχε μικρότερη αναμονή time-to-εκδήλωση στο

IL6R

Asp358Ala C-αλληλόμορφο μεταφορείς (P = 0.026) και στο

IGF1R

3174 AA ομόζυγη (P = 0,002). Κανένα από τα άλλα πέντε SNPs επηρέασε το χρόνο εμφάνισης της νόσου (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται)

(Α)

IL6R

D358A A & gt?. C και (Β)

IGF1R

3174 G & gt? Α. Στο σχήμα 1Α η διακεκομμένη γραμμή αντιστοιχεί σε ΑΑ και η διακεκομμένη γραμμή σε CC /CA γονότυπο. Στο σχήμα 1Β τη διακεκομμένη γραμμή αντιπροσωπεύει ΑΑ, ενώ τα στερεά αντιστοιχεί στο ΦΕΚ /GA γονότυπο. Η δοκιμή Log Rank χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση γονότυπους στο

IL6R

D358A A & gt? C (P = 0,026) και

IGF1R

3174 G & gt? Α. (P = 0,002)

για να ελέγξετε την υπόθεσή μας ότι η γενετική ποικιλότητα στην SNPs από μονοπάτια αδιποκίνης μπορεί να συμβάλει ένα συνδυασμένο αποτέλεσμα για τον κίνδυνο ή /και την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη, θα υπολογίζεται το συνολικό αμοιβαία προσαρμοσμένο αποτελέσματα με σταδιακή πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση. Η SNPs στο

LEPR

Gln223Arg,

SPP1

-66 T & gt? G,

IGF1R

3174 G & gt? Α,

IGFBP3

-202 A & gt? C ,

FGF2

223 C & gt? Τ και

IL6

-597 G & gt? A, καθώς η ηλικία και η PSA παρέμειναν ανεξάρτητα σχετίζονται με τον κίνδυνο για τη συνολική και για τον καρκίνο του προστάτη υψηλής ποιότητας (Πίνακας 2) . Στην ομάδα του καρκίνου του προστάτη με υψηλό κίνδυνο για μετάσταση, μόνο το

LEPR

Gln223Arg,

SPP1

-66 T & gt? G και

FGF2

223 C & gt? T γενετικές παραλλαγές, την ηλικία και το PSA συνεχίστηκε (Πίνακας 2). Μέσα σε όλες τις ομάδες, bootstrap ανάλυση επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα (Πίνακας 2).

Η

Η αποκλεισμούς (ηλικία και PSA προστίθεται στο πολυ-locus γενετική σετ) βαθμολογίες γραμμική κινδύνου υπολογίζεται με βάση τα παραπάνω μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης ελέγχθηκαν ως συνολική προγνωστικούς παράγοντες κινδύνου κατηγοριοποιούνται σε τριτημόρια με βάση την κατανομή της ομάδας του καρκίνου του μη-προστάτη. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, ο κίνδυνος για καρκίνο του προστάτη και του καρκίνου του προστάτη υψηλής ποιότητας αυξηθεί σύμφωνα με την τριτημόριο του σκορ κινδύνου (Ρ

τάση & lt? 0,0001 για τις δύο κατηγορίες έκβαση). Οι ΕΑΠ ηλικία προσαρμοσμένο για τη μονάδα αλλαγές στο σκορ κινδύνου χωρίς αποκλεισμούς ήταν 2,52 (95% CI: 2,0-3,2) και 2,77 (95% CI: 2/2 – 3/5) για όλους τους καρκίνους του προστάτη και του καρκίνου του προστάτη υψηλής ποιότητας, αντίστοιχα. Η καλής προσαρμογής για τα μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης με βάση τη συνολική βαθμολογία ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από ό, τι για τα μοντέλα με βάση την ηλικία περιορίζονται συν PSA βαθμολογία, για όλους τους καρκίνους του προστάτη (P = 0.0002) και καρκίνους του προστάτη υψηλής ποιότητας (P = 0.0001) , μετά από τεστ λόγου πιθανοφανειών.

η

το Σχήμα 2 δείχνει τις καμπύλες ROC για το all-inclusive βαθμολογία γενετικού κινδύνου και για την ηλικία και το σκορ του κινδύνου PSA-based. Οι AUC εκτιμήσεις για τις δύο εκβάσεις (όλοι οι καρκίνοι του προστάτη και του καρκίνου του προστάτη υψηλού βαθμού) ήταν σημαντικά υψηλότερες για το all-inclusive σκορ απ ‘ότι με την ηλικία συν PSA προγνωστικό, Ρ = 0.0099 και Ρ = 0.0196, αντίστοιχα (Σχήμα 2). Η στατιστικά ανώτερη προγνωστική αξία του all-inclusive βαθμολογία επιβεβαιώθηκε μέσω του NRI (όλων των καρκίνων του προστάτη: 9,5%, P & lt? 0,0001, υψηλής ποιότητας καρκίνο του προστάτη: 13,3%, P & lt? 0.0001) και IDI (όλοι οι καρκίνοι του προστάτη: 0.021, P & lt? 0,0001, υψηλής ποιότητας καρκίνο του προστάτη:. 0,024, P & lt? 0.0001) συγκρίσεις

(Α) Όλα καρκίνο του προστάτη και (Β) περιορίζονται σε καρκίνο του προστάτη υψηλής ποιότητας. Συνεχής γραμμή αντιστοιχεί στο all inclusive βαθμολογίας, ενώ η διακεκομμένη γραμμή αντιπροσωπεύει το PSA και την ηλικία βαθμολογία επικινδυνότητας. Η διακεκομμένη γραμμή δείχνει τη συμπεριφορά ενός υποθετικού τυχαία σκορ. Η δοκιμή αναλογία Πιθανότητα χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η ανωτερότητα της χωρίς αποκλεισμούς βαθμολόγηση κινδύνου σε σχέση με εκείνη της βαθμολογίας ηλικία + PSA για όλους του καρκίνου του προστάτη (inclusive: AUC = 0,6806, PSA και την ηλικία: AUC = 0,6476, P = 0.0002) και υψηλής καρκίνο του προστάτη βαθμού (inclusive: AUC = 0,7119, PSA και την ηλικία: AUC = 0,6808, P = 0.0001). PSA, ειδικό αντιγόνο του προστάτη.

Η

κατανομές γονότυπου σε τέσσερα SNPs παρέκκλινε από Hardy-Weinberg ισορροπία (Πίνακας S1). Στην ανάλυση ευαισθησίας των τριών σχετικών SNPs, ισορροπία επιτεύχθηκε μετά από τον περιορισμό της ομάδας ελέγχου σε περιορισμένης συνθήκες, ενώ η τάση για αυξημένο κίνδυνο παρέμεινε σταθερή, ανεξάρτητα από την ομάδα ελέγχου που χρησιμοποιείται (κλειστή ή με απεριόριστη) (Πίνακας S4). Τρία από τα τέσσερα αυτά παρέκκλινε SNPs κατέληξαν στο σκορ κινδύνου all-inclusive. Ως εκ τούτου, ως ένα επιπλέον βήμα για να αποσαφηνιστεί η σχετική σημασία αυτών των SNPs που δοκιμάσαμε τεσσάρων βαθμολόγηση κινδύνου SNP (εξαιρουμένων των 3 SNPs που δεν ήταν σε ισορροπία). Ευρήματα έδειξαν ότι η προβλεπτική και διακριτική ικανότητα της βαθμολογίας χωρίς αποκλεισμούς κινδύνου βασίζεται σε 4 SNPs παρέμειναν σημαντικές (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ως εκ τούτου, χρησιμοποιήσαμε το all inclusive βαθμολογία.

Συζήτηση

Ο λιπώδης ιστός απορρύθμιση έχει προταθεί ως ένα σχετικό μηχανισμό υποκείμενες καρκίνο σχετίζονται με την παχυσαρκία, που οφείλεται σε ακατάλληλη απελευθέρωση των βιολογικά ενεργών adipokines. Έτσι, λειτουργική SNPs σε γονίδια που κωδικοποιούν μόρια που εμπλέκονται σε μονοπάτια αδιποκίνης μπορούν να ρυθμίσουν την έκφραση, τη μεταφορά ή σηματοδότηση των adipokines, επηρεάζοντας έτσι τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη και της βιολογίας. Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι SNPs σε γονίδια από οδούς αδιποκίνης (λεπτίνη, ιντερλευκίνη-6, τον αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών 2, οστεοποντίνη, και ινσουλίνη αυξητικός παράγοντας) μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη και επιθετική ασθένεια. Είναι ενδιαφέρον, βρήκαμε ότι τόσο η

LEPR

Gln223Arg ομόζυγη Α και

SPP1

-66 ομόζυγο G συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με όλα τα αποτελέσματα (κίνδυνοι συνολική, υψηλής ποιότητας, και του προστάτη υψηλού μεταστατικού κινδύνου καρκίνοι).

Οι πλειοτροφικές επιδράσεις της λεπτίνης, δηλαδή στην ανάπτυξη και την εξέλιξη του όγκου που διαμεσολαβείται από τον υποδοχέα του [12], [13]. Μελέτες των SNPs που επηρεάζουν αυτή την οδό που προβλέπεται αντιφατικά αποτελέσματα στον καρκίνο του προστάτη. Το SNP λεπτίνης στη θέση -2548 προτάθηκε ως τόπος ευαισθησίας για τον καρκίνο του προστάτη [14], [15], αν και τα δεδομένα μας δεν υποστηρίζουν αυτόν τον ισχυρισμό. Αντίθετα, βρήκαμε έναν αυξημένο κίνδυνο στο

LEPR

Gln223Arg ομόζυγο A για τον καρκίνο του προστάτη, ενώ άλλοι παρατηρήθηκε καμία τέτοια συσχέτιση [14], [16].

LEPR

Gln223Arg φορείς AA έχουν χαμηλότερη συγγένεια πρόσδεσης λεπτίνης σε διαλυτό υποδοχέα λεπτίνης και έχουν αυξηθεί κυκλοφορούν ελεύθερα λεπτίνης και διαλυτές λεπτίνης επίπεδα υποδοχέων [22], [23]. Ως εκ τούτου, υπάρχει αυξημένη διαθεσιμότητα της λεπτίνης για σύνδεση προς το μακρύ λεπτίνης ισομορφή σηματοδότηση υποδοχέα στον προστάτη των καρκινικών κυττάρων μεμβράνη. Αθροιστικά, το αμινοξύ μεταβολή σε αυτό το SNP μπορεί να επηρεάσει το σήμα για τον υποδοχέα ενδοκυτταρική ανακύκλωση ή αποδόμηση [24], διαμορφώνοντας τη διαθεσιμότητα του υποδοχέα της λεπτίνης δεσμευμένων σε μεμβράνη σε καρκινικά κύτταρα.

Η οστεοποντίνη είναι μία κυτοκίνη που μοιάζει εξωκυτταρικό μόριο μήτρας , ότι επηρεάζει την κυτταρική μετανάστευση και αντι-απόπτωση σε καρκινικά [25]. Αυτό το μόριο έχει εμπλακεί στην επιθετική και μεταστατική νόσο, και είναι ένα από τα τέσσερα γονίδιο υπογραφή στον καρκίνο του προστάτη που προβλέπει μετάσταση και του θανάτου [26], [27]. Η υποκατάσταση Τ-to-G στην θέση -66 στην ανθρώπινη

SPP1

γονίδιο ρυθμίζει δραστικότητα προαγωγέα [28]. Η τροποποιημένη βιοδιαθεσιμότητα της οστεοποντίνης μπορεί να προκαλέσει ΤΗ1-to-Th2 μετατόπιση, διαμορφώνοντας το μικροπεριβάλλον [28], και την ανάπτυξη του όγκου.

Ο IGF1-διαμεσολαβούμενη ενεργοποίηση της IGF1R έχει καταδειχθεί ότι συμβάλλει στην εξέλιξη του όγκου [29]. Οι πρωτεΐνες σύνδεσης IGF ρυθμίζουν τις επιδράσεις της IGF1 και η βιολογική λειτουργία της σε διάφορους ιστούς. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε άτομα με επίπεδα IGF1 υψηλά ορού, ενώ κίνδυνος μειώθηκε σε εκείνους με υψηλά επίπεδα της IGFBP-3 [30]. Επιπλέον, διαπιστώθηκε επίσης ότι το

IGFBP3

-202 A & gt? C SNP συνδέθηκε με καρκίνο του προστάτη και με χαμηλά επίπεδα κυκλοφορούντων της IGFBP3 [30]. Η παρούσα μελέτη επιβεβαιώνει προηγούμενα ευρήματα σχετικά με το

IGFBP3

-202 A & gt? C CC γονότυπο κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη και υψηλής ποιότητας νόσου [30], [31]. Αθροιστικά, λειτουργικές μελέτες επιβεβαίωσαν την υποέκφραση του

IGFBP3

σε C-αλληλόμορφο φορείς [32], με αποτέλεσμα αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα IGF1. Σηματοδότηση μέσω του IGF1R απαιτείται για την ανάπτυξη και την επιβίωση [29]. Το συνώνυμο

IGF1R

SNP σε θέση 3174 είχε χαρακτηριστεί ως μια πιθανή ρυθμιστής ματίσματος [33], δημιουργώντας έτσι την ποικιλομορφία πρωτεΐνη [34] και χρησιμεύει ως μηχανισμός για τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης [35]. Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι οι μεταφορείς AA παρέμεινε ανεξάρτητα σχετίζονται με τον κίνδυνο για όλους και για τον καρκίνο του προστάτη υψηλής ποιότητας, υποδεικνύουν ότι αυτή SNP μπορεί να ρυθμίζουν την ποσότητα της πρωτεΐνης επιφανείας κυττάρου IGF1R, καθώς και IGF1R /IGF1R εσωτερίκευση και αποδόμηση, κατά συνέπεια επηρεάζουν την ανάπτυξη του όγκου του προστάτη. υπόστρωμα υποδοχέα ινσουλίνης -1 (IRS1) είναι η κύρια πρωτεΐνη σύνδεσης της IGF1R, η οποία μεσολαβεί η ενεργοποίηση της PI3K μονοπάτι μέσα στο σύστημα IGF1 /IGF1R. Αν και το

IRS1

αποτελέσματα Gly972Arg SNP στις διαφορές δομική πρωτεΐνη [36] στη μελέτη μας αυτή SNP δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη, επιβεβαιώνοντας προηγούμενα ευρήματα [37].

FGF2 μπορεί να έχει ένα ρόλο στην ογκογένεση και την εξέλιξη του καρκίνου μέσω της επαγωγής της αγγειογένεσης [38]. Η

FGF

223 παραλλαγή στο εξόνιο 1 συσχετίζεται με έκφραση FGF2 στο επίπεδο μεταγραφής και μεταφράσεως [39]. Τα ευρήματά μας δείχνουν αυξημένο κίνδυνο για όλους, υψηλής ποιότητας και υψηλής μετάσταση του καρκίνου του προστάτη του κινδύνου μεταξύ των φορέων CC, τα οποία είναι συνεπή με μια λειτουργική ρύθμιση προς τα πάνω του FGF2. Αυτό το μόριο αλληλεπιδρά με μια τετραμελή οικογένεια διακριτές, υψηλής συγγένειας υποδοχείς κινάσης τυροσίνης, FGFR 1-4. Παρά το γεγονός ότι η αυξημένη διαθεσιμότητα των FGF2 και οι αλλαγές στη διαθεσιμότητα των υποδοχέων FGFR2 θα μπορούσε να παίξει ένα ρόλο στην έναρξη και την εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη, δεν βρήκαμε μια συσχέτιση μεταξύ του

FGFR2

rs2981582 στο εξόνιο 2 και καρκίνο του προστάτη.

έναρξη και την πρόοδο του καρκίνου του προστάτη διεγείρονται από την IL-6 [40]. Προηγούμενα ευρήματα αναφερθεί καμία συσχέτιση του

IL6

-174 G & gt? C SNP με καρκίνο του προστάτη [17], [41], εκτός από μια μικρή μελέτη της επιθετικής κινδύνου εκδήλωσης ασθένειας [42]. Δεν βρήκαμε μια ένωση για το

IL6

-174 G & gt? C SNP και του καρκίνου του προστάτη. Από την άλλη πλευρά, διαπιστώσαμε ότι οι μεταφορείς του

IL6

-597 G-αλληλόμορφο είχαν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη υψηλής ποιότητας. Στην πραγματικότητα, λειτουργική SNPs στην περιοχή του υποκινητή του

IL6

(-174, -572 και -597) δεν ενεργεί ανεξάρτητα κατά την ρύθμιση της IL-6 μεταγραφής [43]. Ο γονότυπος GG σε

IL6

-597 συνδέεται με το γονότυπο GG σε

IL6

-174, η οποία συνδέεται με αυξημένα επίπεδα IL6 mRNA και πρωτεΐνης. Ως εκ τούτου, το υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη υψηλής ποιότητας που συνδέονται με το

IL6

-597 G-αλληλόμορφο μπορεί να οφείλεται σε αυξημένη IL6. Οι IL6 σήματα μεταδίδονται μέσω ενός ετεροδιμερικού συμπλόκου υποδοχέα που αποτελείται από ένα διαλυτό ιντερλευκίνης-6 άλφα υπομονάδα και μια υπομονάδα μεταγωγής σήματος δεσμευμένη σε μεμβράνη, IL6ST. Η κοινή

IL6R

Asp385Ala παραλλαγή είναι υπεύθυνη για τα επίπεδα ορού του διαλυτού IL6R και IL6 και συνεργάτες με δεσμευτική IL6R μεμβράνης λόγω της αλλαγής θέσης διάσπασης [44], ως εκ τούτου, εξηγώντας τα ευρήματά μας. Η κυρίαρχη ενεργοποίηση των trans-σηματοδότησης IL-6 /διαλυτό οδού IL6R στον επιθετικό καρκίνο του προστάτη [45], σε συνδυασμό με τη λειτουργική επίδραση IL6R Asp358Ala σε αυτόν τον μηχανισμό, υποστηρίζει την αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του προστάτη υψηλής ποιότητας παρατηρήσαμε για τους μεταφορείς C (Ala φορείς) .

Αρκετές από τις υποψήφιες SNPs σε μονοπάτια αδιποκίνης γνωστό ότι επηρεάζουν την ογκογένεση, διερευνώνται εδώ, δεν συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Τα περισσότερα από τα μηδενικά αποτελέσματα μας για τις υποψήφιες SNPs στο

ADIPOQ

276,

VEGF

-460,

VEGF

405,

VEGF

936,

PPARG

γονιδίων Pro12Ala και

TNF

-308, είναι σε συμφωνία με άλλες μελέτες [14], [17], [46], [47]. Για τις γνώσεις μας, δεν υπήρξαν προηγούμενες εκθέσεις της μηδενικής ενώσεις του

ΚΟΚ

-604,

PPARD

-87,

PPARGC1A

Gly482Ser,

TNFRSF1A

-329,

ADIPOQ

45,

ADIPOQ

-11426,

IL6ST

Gly148Arg,

IL6

-6331, και

TNF

-863 λειτουργική SNPs με καρκίνο του προστάτη.

Παρατηρήσαμε ότι ορισμένοι SNPs έχουν σημαντική επίπτωση κινδύνου, κυρίως στις νεότερες ηλικίες. Το all-ζωή έκθεσης σε αυξημένα επίπεδα adipokines και ενεργοποίηση μονοπατιού μπορεί να επηρεάσει την πρώιμη ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη. Επιπλέον,

IL6R

Asp358Ala και

IGF1R

3174 SNPs ήταν σημαντικά σχετίζονται με πρώιμη έναρξη του καρκίνου του προστάτη, πιθανόν να οφείλεται στο σχηματισμό επιτάχυνση του όγκου.

Δοκιμάσαμε κάθε SNP για την ένωση με δύο κλινικά σχετικών ορισμών των δυσμενών αποτελεσμάτων: υψηλής ποιότητας (σε συνδυασμό σκορ Gleason ≥7) και τον κίνδυνο υψηλής μετάστασης (συνδυασμένη βαθμολογία Gleason ≥8 και /ή PSA≥20 ng /mL) καρκίνοι του προστάτη. Συνδυασμένη βαθμολογία Gleason είναι ένα ισχυρό προγνωστικό παράγοντα της εξέλιξης της νόσου και της θνησιμότητας [48], ενώ Gleason σκορ ≥8 σχετίζεται με επιθετική βιολογική συμπεριφορά και αυξημένο κίνδυνο λανθάνουσας διάχυτης νόσου [49]. Βρήκαμε λειτουργικές παραλλαγές στα γονίδια από λεπτίνης, οστεοποντίνη, αυξητικού παράγοντα ινσουλίνης, παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών 2 και ιντερλευκίνη 6 μονοπάτια να σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη υψηλής ποιότητας, ενώ SNPs στην λεπτίνη, οστεοποντίνη και αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών 2 άξονα συνεργάτης με υψηλής κίνδυνο μετάστασης του καρκίνου του προστάτη. Αυτά τα μονοπάτια είναι γνωστό ότι εμπλέκονται σε επιθετικό καρκίνο του προστάτη, δανείζοντας υποστήριξη για αυτά τα SNPs ως κλινικά δείκτες της επιθετικής ασθένειας. Η SNPs στο σκορ κινδύνου προβλέπουν υψηλής ποιότητας /επιθετική νόσο, αλλά επίσης να προβλέπουν συνολικό κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Η ικανότητα να προβλέψει συνολικά, καθώς και υψηλής ποιότητας των καρκίνων θα μπορούσε να οφείλεται στο σημαντικό ποσοστό του καρκίνου του υψηλού βαθμού προστάτη (Gleason≥7) (83%) του πληθυσμού του καρκίνου μας.

Αν και μια πληθώρα αποδεικτικών στοιχείων καταδεικνύει το επιδράσεις των μεμονωμένων adipokines στην καρκινογένεση προστάτη, είναι απίθανο ότι η συνολική παθοφυσιολογική επίδραση οφείλεται στην επίδραση μιάς μόνο αδιποκίνης in vivo. Δείξαμε ότι η εξέταση των σωρευτικών ευαισθησίας εισφέρει SNPs από μονοπάτια αδιποκίνης βοηθά στην διαστρωμάτωση κινδύνου. Οι αναλύσεις μας δείχνουν ότι η χωρίς αποκλεισμούς (ηλικία και PSA προστίθεται στο πολυ-locus γενετική σετ) βαθμολόγηση κινδύνου παρέχει βελτιώσεις σε διακρίσεις και την πρόβλεψη όλων των καρκίνων του προστάτη και του καρκίνου του προστάτη υψηλής ποιότητας. Προτείνουμε γονότυπους κινδύνου στην inclusive μοντέλο μπορούν να συνεργάζονται για να επηρεάσουν το ενδοκρινικό και παρακρινή δράση των οδών αδιποκίνης που οδηγεί στην ανάπτυξη και την εξέλιξη του όγκου. Ωστόσο, οι μηχανισμοί που διέπουν αυτές τις αλληλεπιδράσεις υψηλής τάξης μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών στα μονοπάτια αδιποκίνης γονιδίων στη διαμόρφωση του κινδύνου καρκίνου του προστάτη παραμένει να διευκρινιστεί πλήρως.

Σε αυτή την ομάδα των ανδρών υποβληθεί σε βιοψία του προστάτη οφείλονται σε παθολογικά κλινικά και /ή ευρήματα PSA όπου χρησιμοποιήθηκε ένα εκτεταμένο σύστημα βιοψίας, δείξαμε ότι με την προσθήκη ενός γενετικού σκορ με βάση 7 SNPs βελτίωσε σημαντικά τη διακριτική ικανότητα ενός καθιερωμένου φειδωλή μοντέλο με μόνο PSA και την ηλικία. Η AUC αυξήθηκε σημαντικά από 0,65 έως 0,68 για όλες τις καρκίνο του προστάτη και από τις 0,68 έως 0,71 σε υψηλού βαθμού του καρκίνου του προστάτη, όταν οι γενετικές παραλλαγές προστέθηκαν στο μοντέλο. Επιπλέον, η βελτιωμένη προγνωστική αξία της βαθμολογίας για τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη συνεχίστηκε με σκορ κινδύνου τέσσερα SNPs (εξαιρουμένων των SNPs παρεκκλίνει από την ισορροπία Hardy-Weinberg). Παρά το γεγονός ότι παρουσιάζουμε τη μεγαλύτερη προσπάθεια μέχρι σήμερα για να μελετήσει τη σχέση μεταξύ της αδιποκίνης βαθμολογία γενετικού κινδύνου και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη, τα αποτελέσματά μας θα πρέπει να ερμηνεύονται στο πλαίσιο των διαφόρων πιθανών περιορισμών. Πήραμε μια εστιασμένη προσέγγιση υποψήφιο γονίδιο για την αξιολόγηση βασικών SNPs σε μονοπάτια αδιποκίνης αλλά πίνακα SNP μας θα μπορούσε να είναι ατελής. Ομοίως, διάφορα πρόσφατα αναφερθεί SNPs κίνδυνος που σχετίζεται με τον καρκίνο του προστάτη από μελέτες σύνδεσης γονιδιώματος σε επίπεδο που δεν συμπεριλήφθηκαν στο μοντέλο πρόβλεψης κινδύνου. Εάν ήμασταν σε θέση να τους συμπεριλάβει, η συνολική πρόβλεψη του κινδύνου θα μπορούσε να βελτιωθεί. Εκτιμήσαμε επίσης ενώσεις του κινδύνου σε αυτό τον πληθυσμό της μελέτης με μια διερευνητική πρόθεση, χωρίς να έχουν την ευκαιρία να επικυρώσετε τα ευρήματά μας σε ένα ξεχωριστό δείγμα των ασθενών που υποβάλλονται σε προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου του προστάτη. Ως εκ τούτου, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες σε ανεξάρτητους πληθυσμούς που απαιτείται. Τέλος, παρά το σχετικά μεγάλο μέγεθος του δείγματος μας, είχαμε την στατιστική δύναμη να εξετάσει γενετικές παραλλαγές σε σχέση με τον καρκίνο του προστάτη υψηλού κινδύνου-μετάσταση, λόγω του μικρού αριθμού των περιπτώσεων σε αυτή την ομάδα. Ωστόσο, η μελέτη μας έχει πολλά δυνατά σημεία: i) ήταν υποψήφιο και αρκετά μεγάλο για τα βασικά αποτελέσματα των τόκων, ii) τα περισσότερα από τα γονίδια και SNPs επιλέχθηκαν με βάση βιολογικά στοιχεία της λειτουργικής σημασίας? iii) σχεδιασμός της μελέτης και στατιστικές αναλύσεις λογιστικά τους σχετικούς παράγοντες κινδύνου, όπως η εθνικότητα και η ηλικία [50], και παρόλο που δεν είχαμε στοιχεία σχετικά με τις πληροφορίες κληρονομικότητα σε ένα μεγάλο σύνολο θεμάτων, μόνο το 2,2% ήταν στην πραγματικότητα ηλικίας κάτω των 55 ετών, γεγονός που υποδηλώνει ότι η κληρονομική καρκίνοι του προστάτη ήταν σπάνια στο δείγμα μας? iv) θα χρησιμοποιηθούν για στατιστική στρατηγικές για να εκτιμήσει την ευρωστία των ενώσεων, όπως η bootstrap επαναδειγματοληψία και μέτρα βελτίωσης των διακρίσεων? και v) όλα τα άτομα ελέγχθηκαν για τον καρκίνο του προστάτη με βάση τόσο το επίπεδο PSA και δακτυλική εξέταση κατά την περίοδο προσλήψεων και διάγνωση προσδιορίστηκε με πρότυπες βιοψία, καθιστώντας έτσι το αποτέλεσμα εσφαλμένης ταξινόμησης απίθανο.

Εν ολίγοις, εντοπίσαμε SNPs σε μονοπάτια αδιποκίνης που σχετίζονται με την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη και με μια πιο επιθετική φαινότυπο. Η συμπερίληψη του SNPs στο μοντέλο βαθμολόγηση κινδύνου βελτιώθηκε σημαντικά, αν και συγκρατημένα, η απόδοση του PSA και την ηλικία για να προβλέψει τη συνολική του καρκίνου του προστάτη και υψηλής ποιότητας κίνδυνο καρκίνου του προστάτη στους άνδρες υποβλήθηκαν σε βιοψία. Η συμπερίληψη περαιτέρω λειτουργικές SNPs σε ένα μοντέλο ευαισθησίας για τον καρκίνο του προστάτη είναι δικαιολογημένη, προκειμένου να καθοριστεί ένα μοντέλο πολλαπλής locus να προβλέψει με ακρίβεια τον καρκίνο του προστάτη και την επιθετικότητα της νόσου. Η χρήση βελτιωμένων μοντέλων κινδύνου, όπως αυτή που περιγράφεται εδώ, μπορεί να επηρεάσει τις στρατηγικές για τη δημόσια υγεία, αν αποδειχθεί ότι έχει κλινική χρησιμότητα όταν συνδυάζεται με εξατομικευμένες στρατηγικές ελέγχου και μείωσης των κινδύνων.

Υλικά και Μέθοδοι

ηθική Δήλωση

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από τις επιτροπές δεοντολογίας του Πόρτο Στρατιωτικό Νοσοκομείο και São João Νοσοκομείο (Πόρτο, Πορτογαλία). Οι ασθενείς εντάχθηκαν μετά την υπογραφή γραπτή συγκατάθεση.

Θέματα

Οι συμμετέχοντες είχαν εγγραφεί μεταξύ Σεπτεμβρίου 2007 και Οκτωβρίου 2010, αφού αναφέρεται στα τμήματα ουρολογία των συμμετεχόντων νοσοκομείων για προστάτη διορθικό υπέρηχο βιοψία (8-13 πυρήνες), με βάση την ανώμαλη δακτυλική εξέταση ή /και μόνο τα αρχικά επίπεδα PSA πάνω από 2,5 ng /mL. πληθυσμό της μελέτης μας αποτελείτο από 1099 διαδοχικά δεκτός Καυκάσιοι άνδρες που είχαν ιστολογική αξιολόγηση και συναινέσει για προσδιορισμό του γονότυπου.

Έχουμε επιλέξει μια ομάδα ελέγχου των ασθενών με καρκίνο μη-προστάτη (καλοήθης υπερπλασία του προστάτη [BPH] ή χρόνια προστατίτιδα) από τα μελλοντικά συμμετείχαν άνδρες που υποβάλλονται σε βιοψία του προστάτη. Η επιλογή μας από αυτή την ομάδα ελέγχου βασίστηκε στους ακόλουθους λόγους: (i) τη διάγνωση ήταν σύγχρονος με εκείνη των καρκίνων? (Ii) την προχωρημένη ηλικία τους κατά τη διάγνωση επιτρέπεται ταιριάζουν με τους ασθενείς με καρκίνο ηλικιωμένους? (Iii) όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε δακτυλική εξέταση, εξέταση PSA και βιοψία βελόνα του προστάτη, καθιστώντας την δυνατότητα εξ αποστάσεως crossover. Οι περισσότεροι άνδρες αναπτύσσουν BPH ή χρόνιας προστατίτιδας από 7

ου-8

ου δεκαετίες της ζωής, καθιστώντας το φυσιολογικό σε άνδρες αυτής της ηλικίας να φέρουν καλοήθης νόσος. Αυτό επέτρεψε άτομα της ομάδας ελέγχου μας να έχουμε συγκρίσιμα ηλικιών με εκείνα των ασθενών με καρκίνο του προστάτη μας, ελαχιστοποιώντας έτσι την πιθανότητα έκβασης εσφαλμένης ταξινόμησης. Αν είχαμε περιοριστεί ελέγχους για τους άνδρες, χωρίς προστάτη της νόσου θα υπήρχε μια σοβαρή ανισορροπία στην κατανομή των ηλικιών, το οποίο θα εισαγάγει προκατάληψη.

προστάτη παθολογία και Gleason βαθμολογίες προσδιορίστηκαν μέσω βιοψίας. Σε εκ νέου biopsed άτομα θεωρήθηκε μόνο η τελευταία, πιο σχετική παθολογική διάγνωση. Ενενήντα τρεις άνδρες αποκλείστηκαν από τη μελέτη λόγω έκθεση παθολογία του υψηλού βαθμού προστατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία ή βιοψία καχύποπτοι μόνο τον καρκίνο. Κανένας από τους συμμετέχοντες είχαν υποβληθεί σε θεραπεία του καρκίνου του προστάτη (ορμονικά ευνουχισμός, η χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία, ή ακτινοθεραπεία). Όλα τα υπόλοιπα 1006 επιλέξιμες ασθενείς συμπεριλήφθηκαν για μοριακή ανάλυση.

γενετικές παραλλαγές και Γονοτυπικές

Οι υποψήφιες SNPs επιλέχθηκαν από τα καλύτερα στοιχεία από δημοσιευμένες μελέτες και μέσα από δημόσιες βάσεις δεδομένων που παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τα φαινοτυπικά κινδύνους. Επελέγησαν υποψήφια γονίδια που εμπλέκονται σε οδούς αδιποκίνης γνωστό ότι επηρεάζει ογκογένεση. SNPs με μικρές συχνότητες αλληλόμορφο & lt? 0,05 αποκλείστηκαν. Επελέγησαν συνολικά 29 λογοτεχνίας που ορίζονται υποθετικό λειτουργικό SNPs σε 19 διαφορετικά γονίδια, που αντιστοιχεί στο 9 μονοπάτια αδιποκίνης (Πίνακας S1).

Γονοτυπικές για 22 SNPs (δύο στο

ADIPOQ

,

IL6

,

IL6R

,

ΚΟΚ,

τρεις στο

VEGF

,

LEP

, δύο στο

LEPR

,

PPARG

,

PPARGC1A

,

PPARD

,

SPP1

,

IGF1R

,

IGFBP3

,

IRS1

,

FGF2

,

FGFR2

,

TNF

,

TNFRSF1A

) πραγματοποιήθηκε με τη χρήση διακρίσεις TaqMan αλληλομόρφων (Applied Biosystems), ενώ 7 SNPs γονότυπος μέσω αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης – ανάλυση πολυμορφισμού μήκους θραύσματος περιορισμού (

IL6

-597 /-572 /-174,

ADIPOQ

45,

IL6ST

Gly148Arg,

LEPR

Gln223Arg και

TNF

-863), χρησιμοποιώντας περιγράφηκε προηγουμένως πρωτόκολλα. Για τον έλεγχο της ποιότητας χρησιμοποιήσαμε μάρτυρες μη πρότυπο σε όλα τα πειράματα και την αξιολόγηση γονότυπο τυφλή επανάληψη σε 5% των δειγμάτων. Για την πλειονότητα των SNPs, παρατηρήσαμε σχεδόν πλήρης συμφωνία μεταξύ των εις διπλούν.

Στατιστική Ανάλυση

Το τεστ Mann-Whitney χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση μέσων μεταξύ καρκίνου του προστάτη και των ομάδων μη-καρκίνου. Η chi-square test χρησιμοποιήθηκε για τη δοκιμή για αναχωρήσεις από την ισορροπία Hardy-Weinberg για κάθε SNP με βάση την κατανομή μεταξύ των μη-προστάτη της ομάδας του καρκίνου.

Άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό της ηλικίας προσαρμοσμένο αναλογίες πιθανοτήτων ( aORs) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% ΚΠ) για τις συσχετίσεις μεταξύ των πολυμορφισμών και της ανάπτυξης του καρκίνου του προστάτη βασίζεται σε δύο υπολειπόμενα και κυρίαρχα μοντέλα. SNP, μόνο νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός?