Αφηρημένο

Σκοπός

ERCC1

και

ERCC2

παίζουν κρίσιμο ρόλο στην οδό επιδιόρθωσης νουκλεοτιδίων εκτομής που ουσιαστικά επισκευές DNA βλάβη που προκαλείται από χημειοθεραπευτικούς παράγοντες . Ως εκ τούτου, λειτουργική πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) σε αυτά τα γονίδια θα μπορούσαν να έχουν αντίκτυπο στις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με καρκίνο που λάμβαναν χημειοθεραπεία. Ωστόσο, λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει ταυτόχρονα τους ρόλους του

ERCC1

και

ERCC2

SNPs σε κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου.

Πειραματικός Σχεδιασμός

γονότυπου από την δοκιμασία TaqMan τρεις κοινές, πιθανώς λειτουργική

ERCC1

(rs3212986) και

ERCC2

SNPs (rs13181 και rs1799793) σε 360 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου. Χρησιμοποιήσαμε δύο δοκιμές Kaplan-Meier και Cox μοντέλα αναλογικών κινδύνων για την αξιολόγηση των επιπτώσεων της

ERCC1

και

ERCC2

γονότυπους και απλοτύπων στην κλινική έκβαση.

Αποτελέσματα

Βρήκαμε ότι, σε σύγκριση με το

ERCC2

rs1799793 GG + γονότυπους AG, η ομόζυγο γονότυπο παραλλαγή ΑΑ συσχετίστηκε με σημαντικά φτωχότερη συνολική επιβίωση (OS) (ΑΑ έναντι GG + AG, log-rank

P

= 0,012) και σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο θανάτου (ΑΑ έναντι GG + AG, Προσαρμοσμένη κινδύνους αναλογία [HR] 2,13? 95% CI, 1,28 – 3,56?

P

= 0,004). Σε συνδυασμό αναλύσεις, οι ασθενείς με κάθε μία από τις τρεις δυσμενείς γονότυπους (δηλαδή

ERCC1

rs3212986 TT,

ERCC2

rs13181 GG και rs1799793 AA) είχαν στατιστικά σημαντική κινδύνους της κακής πρόγνωσης (adjusted HR, 1.54 ? 95% CI, 01.06 – 02.25?

P

= 0,025), σε σύγκριση με εκείνους που δεν έχουν καμία δυσμενή γονότυπους. Επιπλέον, η ΑΓΓ απλότυπος (rs1799793 /rs13181 /rs3212986) είχαν σημαντικό αντίκτυπο στην OS (adjusted HR, 1.57? 95% CI, 01.11 – 02.21?

P

= 0,011), σε σύγκριση με την κοινή ΟΤΟ απλότυπος.

Συμπέρασμα

ERCC1

και

ERCC2

λειτουργική SNPs μπορεί να επηρεάσει την από κοινού OS σε ασθενείς Καυκάσου γαστρικό καρκίνο. Πρόσθετες μεγάλες προοπτικές μελέτες είναι απαραίτητες για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας

Παράθεση:. Li Υ, Liu Ζ, Liu H, Wang Ε-Ε, Tan Δ, Ajani JA, et al. (2013)

ERCC1

και

ERCC2

Παραλλαγές Προβλέψτε επιβίωση σε γαστρικό ασθενείς με καρκίνο. PLoS ONE 8 (9): e71994. doi: 10.1371 /journal.pone.0071994

Επιμέλεια: Xiaoping Miao, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: May 23, 2013? Αποδεκτές: 12, Ιούλη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 2η Σεπτεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από κεφάλαια από το Τέξας 4000 Προικισμένο Διακεκριμένοι Καθηγητή και το MD Anderson Αδελφή Ίδρυμα ταμεία δικτύου. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

γαστρικός καρκίνος είναι η δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτων από καρκίνο, καταλαμβάνοντας την τέταρτη πιο κοινή μορφή καρκίνου στον κόσμο, με περίπου 989.600 νέα κρούσματα και 738.000 θανάτους κάθε χρόνο [1]. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, υπήρχαν κατ ‘εκτίμηση 21.600 νέες περιπτώσεις και 10.990 θάνατοι το 2013 [2]. Για ασθενείς με γαστρικό καρκίνο, το TNM (όγκος /όζος /μετάσταση) στάδιο είναι η πιο αποδεκτή μέτρηση για την αξιολόγηση των επιπτώσεων των θεραπειών και την πρόγνωση? Ωστόσο, δεν είναι ασυνήθιστο ότι οι ασθενείς με τον ίδιο το στάδιο του όγκου και η θεραπεία μπορεί να έχει διάφορες εκβάσεις. Ως εκ τούτου, για τους χειρουργούς και ογκολόγους, θα ήταν χρήσιμο να βελτιωθεί η ακρίβεια στην πρόβλεψη του κλινικού αποτελέσματος με τον προσδιορισμό γενετικών κατασκευαστές που θα μπορούσαν να διευκολύνουν την εξατομικευμένη αντικαρκινική θεραπεία, μετεγχειρητική συμπληρωματική θεραπεία και στρατηγικές παρακολούθησης. Τις τελευταίες δεκαετίες, οι μελέτες έχουν βρει ότι γενετικές παραλλαγές παίζουν ρόλους στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου του στομάχου. Ατομικές διαφορές ή παραλλαγές ως απάντηση σε χημειοθεραπείες ή radiotherapies είναι πιθανόν να οφείλεται σε διαφορετικό γενετικό make-up τους, που οδηγούν σε διαφορετικές κλινικές εκβάσεις. Για παράδειγμα, πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) είναι η πιο συχνά διερευνηθεί η γενετική παραλλαγή που μπορεί να επηρεάσουν την κλινική έκβαση των ασθενών [3], [4], [5].

συστήματος επιδιόρθωσης του DNA διαδραματίζει ζωτικό ρόλο στη διατήρηση της η σταθερότητα των κυτταρικών λειτουργιών και γονιδιωματικών ακεραιότητα μέσω της αντιστροφής του κατεστραμμένου DNA που προκαλείται από διάφορες ενδογενείς ή /και εξωγενείς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των θεραπευτικών παραγόντων? Ως εκ τούτου, η ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA ξενιστή μπορεί να συνεισφέρει στην έκβαση των ασθενών του καρκίνου [6], [7]. Μεταξύ των γνωστών οδών επιδιόρθωσης DNA, η οδός επιδιόρθωσης νουκλεοτιδίων εκτομή (NER) είναι ένας σημαντικός μηχανισμός που διατηρεί γονιδιωματική ακεραιότητα αφαιρώντας DNA ογκώδεις βλάβες ή προϊόντα προσθήκης διακλαδική επάγεται από εξωγενή ή /και ενδογενείς παράγοντες [8], [9]. D (ERCC2 /XPD) πρωτεΐνες ομάδα συμπληρωματικότητας 2 /ξηροδερμίας ομάδα pigmentosum cross-συμπλήρωση της εκτομής-επισκευή cross-συμπλήρωση ομάδα συμπληρωματικότητας 1 (ERCC1) και εκτομή επισκευής είναι τα δύο βασικά συστατικά της διαδικασίας NER. ERCC1, που κωδικοποιείται από το γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19q13.32, αλληλεπιδρά με XPA /XPF και άλλες πρωτεΐνες NER, καθοδηγώντας το «δραστικότητα 5 τομή στην οδό NER [10], ενώ ERCC2, που κωδικοποιείται από το γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19q13.3 , είναι μια ΑΤΡ-εξαρτώμενη ελικάση που μεσολαβεί DNA ξετύλιγμα για την έναρξη της NER [11].

Μέχρι σήμερα, υπάρχουν 36 κωδικοποίησης SNPs στο

ERCC1

και 115 κωδικοποίησης SNPs στο

ERCC2

έχουν αναφερθεί (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/). Υπ ‘αυτές τις κωδικοποίησης SNPs, η

ERCC2

rs13181 και rs1799793 είναι οι μόνες δύο nonsynonymous SNPs με μικρές συχνότητα αλληλόμορφο & gt? 5%, και αυτές οι δύο SNPs έχουν αποδειχθεί ότι έχουν επίδραση στην φαινότυπο ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA, ενδεχομένως με αλλάζοντας την αλληλουχία αμινοξέων της πρωτεΐνης [12], [13]. Επιπλέον, ένα άλλο κοινό ρυθμιστικό SNP στο 3 ‘αμετάφραστη περιοχή του

ERCC1

rs3212986 αναφέρθηκε να συσχετίζεται με το φαινότυπο ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA [14] και να έχουν κάποια επίδραση στο

ERCC1

mRNA έκφραση [15]. Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι η χαμηλή

ERCC1

έκφραση συσχετίζεται με αυξημένη ευαισθησία χημειοθεραπευτικούς και έτσι θεωρείται προγνωστική δείκτης για ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που έλαβαν θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία [16], ενώ άλλες μελέτες έδειξαν ότι

ERCC2

SNPs συνδέθηκαν με φτωχότερη επιβίωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ στην κινεζική πληθυσμούς [17]. Επιπλέον,

ERCC2

rs13181 και rs1799793 SNPs έχουν δειχθεί ότι είναι προγνωστική προγνωστικούς παράγοντες για τους ασθενείς με οστεοσάρκωμα [18], ορθοκολικό καρκίνο [19], και του καρκίνου του στόματος [20], αλλά μέχρι σήμερα, λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει προγνωστική σημασία αυτών των SNPs σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο. Για παράδειγμα, μόνο μια μικρή μελέτη έδειξε ότι

ERCC2 Lys

751Gln

(rs13181) SNP μπορεί να είναι μια έξυπνη maker για τα αποτελέσματα σε ισπανόφωνων ασθενείς με σταδίου III /IV γαστρικού καρκίνου [21].

Παρά το γεγονός ότι και τα δύο

ERCC1

και

ERCC2

βρίσκονται στο χρωμόσωμα 19 και να συμμετέχουν στη δραστηριότητα NER, λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει ταυτόχρονα τις επιπτώσεις της

ERCC1

και

ERCC2

παραλλαγές στη γαστρική κλινικές εκβάσεις, όπως συνοψίζεται στην προηγούμενη επανεξέταση μας σε μια μετα-ανάλυση [22]. Ως εκ τούτου, υποθέσαμε ότι η λειτουργική SNPs και απλοτύπων αυτών των δύο γονιδίων μπορεί να έχουν αντίκτυπο στη γαστρική πρόγνωση του καρκίνου. Στην παρούσα μελέτη, αξιολογήσαμε τις ενώσεις του

ERCC1

(rs3213986) και

ERCC2

(rs13181, και rs1799793) SNPs με την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

Αυτό το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από το Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board (IRB), και όλοι οι ασθενείς παρείχαν ενημερωμένη συγκατάθεση τους χρησιμοποιώντας το IRB-εγκεκριμένη έντυπο συγκατάθεσης .

στρατολόγηση ασθενών και παρακολούθηση

Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε 360 ασθενείς οι οποίοι είχαν συγκεντρωθεί από εκείνους με νέα διάγνωση και ιστολογικά επιβεβαιωμένη γαστρικό καρκίνο, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, ή το στάδιο του όγκου, στο The Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas μεταξύ Φεβρουαρίου 1990 και Απριλίου 2012. οι ασθενείς που δεν είχαν πρόσφατα διαγνωστεί ή να αντιμετωπίζονται αλλού πριν έρθει στο MD Anderson Cancer Κέντρο αποκλείστηκαν από τη μελέτη αυτή. Πήραμε συνέντευξη από κάθε επιλέξιμη συμμετέχοντα να αποκτήσει δεδομένα σχετικά με το κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ. Όσοι είχαν καπνίσει λιγότερα από 100 τσιγάρα στη ζωή τους θεωρήθηκαν ως «μη καπνιστές», και όλοι οι άλλοι θεωρήθηκαν ως «ποτέ καπνιστές». Ομοίως, άτομα που είχαν καταναλώσει αλκοολούχα ποτά τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα για περισσότερο από 1 χρόνο προηγουμένως ορίστηκαν ως «ποτέ πότες», και όλοι οι άλλοι ορίστηκαν ως «ποτέ πότες». Κάθε ασθενής δώρισε μια εφάπαξ 10 ml του πλήρους αίματος τραβιέται μέσα σε σωλήνα με ηπαρίνη για γενετικό έλεγχο. Όλοι οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη είχε διαθέσιμα δείγματα αίματος για προσδιορισμό του γονότυπου και τα δεδομένα παρακολούθησης για την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων.

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA απομονώθηκε από το φλεγμονώδη πλακούντα κλάσμα του δείγματος αίματος , χρησιμοποιώντας ένα Mini Blood Kit (Qiagen, Valencia, CA) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Οι συγκεντρώσεις DNA καθορίστηκαν με φασματοφωτομετρική μέτρηση της απορρόφησης στα 260 nm και οι καθαρότητες υπολογίστηκαν με αναλογία A260 /A280 χρησιμοποιώντας Nanodrop ND-1000 φασματοφωτόμετρο (Thermo Scientific, Rockford, IL). Γονότυπους των τριών επιλεγμένων SNPs (

ERCC1

rs3213986 G & gt? Τ,

ERCC2

rs13181 T & gt? G και rs1799793 G & gt? Α) πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση της μεθοδολογίας TaqMan σε πλάκες 384-καλά και να διαβάσετε με το Λογισμικό Sequence Detection στο 7900 όργανο ΑΒΙ Prism σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή (Applied Biosystems, Foster City, CA). Οι εκκινητές που χρησιμοποιήθηκαν για rs3213986 G & gt? T, rs13181 T & gt? G, και rs1799793 G & gt? Ένα ήταν CACAGGCCGGGACAAGAAGCGGAAG [A /C] AGCAGCAGCAGCAGCCTGTGTAGTC, TGCTGAGCAATCTGCTCTATCCTCT [G /T] CAGCGTCTCCTCTGATTCTAGCTGC και CGGGGCTCACCCTGCAGCACTTCGT [C /T] GGGCAGCACGGGGTTGGCCAGGTGG, αντίστοιχα. Κάθε πλάκα 384 και είχε τέσσερις αρνητικοί μάρτυρες, ένας θετικός έλεγχος και οκτώ δείγματα επανάληψης. Οι αντιδράσεις PCR έγιναν υπό τις ακόλουθες συνθήκες: 50 ° C για 2 λεπτά, 95 ° C για 10 λεπτά, και στη συνέχεια 95 ° C για 15 s και 60 ° C για 1 λεπτό για 40 κύκλους. Για όλους τους γονότυπους, το ποσοστό επιτυχίας δοκιμασία ήταν & gt? 99% και τα αποτελέσματα των επαναλαμβανόμενων δειγμάτων ήταν 100% συγκλίνουσες

Στατιστική Ανάλυση

Ο χ

2 τεστ καλοσύνη-of-fit. εφαρμόστηκε για τον υπολογισμό της ισορροπίας Hardy-Weinberg διανομής γονότυπου. Η μέθοδος Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να απεικονίσει τη συνολική επιβίωση (OS) με τρεις ομάδες γονότυπο. Ο χρόνος OS υπολογίζεται από την ημερομηνία εγγραφής στο M.D. Anderson από την ημερομηνία της τελευταίας επαφής ή θανάτου, και οι ασθενείς οι οποίοι ήταν ακόμα ζωντανός κατά την τελευταία επαφή θεωρήθηκαν λογοκρισία στην ανάλυση. Ο μέσος χρόνος επιβίωσης (MST) υπολογίστηκε, και η δοκιμασία log-rank εφαρμόστηκε σε δοκιμή για την ισότητα των κατανομών επιβίωσης. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα έγιναν για τον υπολογισμό δεικτών κινδύνων (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% ΠΙ) του κάθε γονότυπου να εκτιμηθεί η επίδρασή της στην επιβίωση με ή χωρίς διόρθωση για συγχυτικούς παράγοντες. Απλοτύπων είχαν συναχθεί από τη χρήση της διαδικασίας ΑΠΛΟΤΥΠΟΣ SAS PROC, και τις ενώσεις μεταξύ των απλοτύπων και OS προσδιορίστηκαν από το υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο μετά το γενετικό μοντέλο Pigmentosum ξηροδερμίας (XP), όπως συνηθίζαμε στο παρελθόν [23]. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων, με ένα

P

αξίας 0,05 θεωρείται σημαντική και όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SAS έκδοση λογισμικού 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Υπολογίσαμε επίσης την ψευδώς θετική έκθεση πιθανότητα (FPRP) για την ανίχνευση των ψευδώς θετικών ευρημάτων σύνδεσης. Για όλα τα σημαντικά αποτελέσματα, θα ανατεθεί μια εκ των προτέρων πιθανότητα της τάξης του 0,1 για την ανίχνευση ενός HR 2,0 για μια συσχέτιση με γονότυπους και αλληλόμορφα κάθε SNP. Η στατιστική δύναμη επίσης υπολογίζεται χρησιμοποιώντας την έκδοση σε απευθείας σύνδεση διαθέσιμο λογισμικό PS 3.0 [24], [25]. Μόνο τα σημαντικά αποτελέσματα με στατιστική ισχύ & gt? 0.8 ήταν και FPRP αξία & lt?. 0.2 θεωρείται αξιοσημείωτη συσχέτιση

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών και κλινικά χαρακτηριστικά

Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των οι ασθενείς παρουσιάζονται στον πίνακα 1. οι ηλικίες των ασθενών ήταν ηλικίας μεταξύ 19 και 89 ετών κατά τη διάγνωση με μέση ηλικία των 60 ετών και με μέση ηλικία 59,6 ± 12,4 χρόνια. Μεταξύ των 360 ασθενών, υπήρχαν περισσότεροι άνδρες (221, 61,39%) από τις γυναίκες (139, 38.61%), που αποτελείται από 224 (62,22%) μη-ισπανόφωνοι λευκοί, 136 (37,78%) άλλων εθνοτήτων (Ισπανόφωνος, μαύρο και Ασίας) , 191 (53,06%) ποτέ καπνιστές, και 188 (52,22%) ποτέ αλκοόλ καταναλωτές. Κατά την τελευταία παρακολούθηση (Σεπτέμβριος 2012), 178 (49.44%) έχασαν τη ζωή τους, με MST των 16,02 μήνες. Από όλους τους ασθενείς, 136 (37,78%) παρουσιάζονται με φάσεις Ι-ΙΙ και 224 (62,22%) με τα στάδια III-IV. Η κατανομή των ιστολογικών τύπων περιλαμβάνονται 169 (46.94%) εντερικού καρκινώματα, 148 (41.11%) καρκινώματα σφραγιστικό δαχτυλίδι και 43 (11,94%) και άλλα είδη. Η κατανομή των ιστολογικών βαθμών περιλαμβάνονται 113 (31,39%) μέτρια /μέτριο-φτωχών περιπτώσεις διαφοροποίησης και 247 (68,61%) κακή περιπτώσεις διαφοροποίησης. Για την κατηγορία θεραπείας, 136 (37,78%) ασθενείς είχαν χειρουργική θεραπεία, 293 (81,39%) των ασθενών που έλαβαν χημειοθεραπεία, και 114 (31,67%) των ασθενών που έλαβαν ακτινοθεραπεία (112 ασθενείς είχαν τόσο χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία). Όταν όλες αυτές οι μεταβλητές που περιλαμβάνονται σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου του Cox για την προσαρμογή για τον υπολογισμό των κινδύνων αναλογίες (HR), υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση (HR, 3,51? 95% CI, 2,37 – 5,20?

P

& lt? 0.001) , έχοντας σταδίου III-IV ασθένειες (HR, 2,54? 95% CI, 1,74 – 3,69?

P

& lt? 0.001), και λαμβάνουν ακτινοθεραπεία (HR, 1,57? 95% CI, 01.11 – 02.21?

P

= 0,011) παρέμεινε στατιστικά σημαντική προγνωστική δείκτες (log-rank

P

& lt? 0,05? Πίνακας 1). Παρά το γεγονός ότι το αργό

P

ήταν 0.004 στην παραλαβή ομάδα χημειοθεραπεία, ο προσαρμοσμένος HR δεν ήταν στατιστικά σημαντική (

P

= 0,902).

Η

Σύνδεσης μεταξύ

ERCC1

και

ERCC2

SNPs και OS

Χρησιμοποιήσαμε τη μέθοδο Kaplan-Meier και το μοντέλο Cox για να αξιολογήσει τα αποτελέσματα των

ERCC1

και

ERCC2

SNPs σε OS ασθενών. Ο Πίνακας 2 δείχνει κατανομές γονότυπου το

ERCC1

rs3213986 και

ERCC2

rs13181 και SNPs rs1799793, καθώς και τις ενώσεις τους με το OS. Οι παρατηρούμενες γονότυπους στους ασθενείς που συμφωνήθηκαν με εκείνες που υπολογίστηκαν από την ισορροπία Hardy-Weinberg (

P

= 0,466 για rs1799793,

P

= 0.820 για rs13181, και

P

= 0.789 για rs3213986). Σε όλους τους ασθενείς, η

ERCC2

rs1799793 G & gt? Ένα SNP έδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με το λειτουργικό σύστημα, και το MST για τους ασθενείς με ΑΑ γονότυπο ήταν μικρότερη από ότι σε αυτούς με την κοινή γονότυπο GG (13,2 μήνες έναντι 15,8 μήνες? log-rank

P

= 0,012). Στην ανάλυση Cox, οι ασθενείς με τις παραλλαγή γονότυπους AG /AA εμφάνισαν σημαντικά αυξημένη επικινδυνότητα του θανάτου σε μονοδιάστατες μοντέλα, σε σύγκριση με εκείνους που είχαν την γονότυπο GG (HR, 1,46? 95% CI, 1,07 έως 2,00 και

P

= 0,017 για AG, και HR, 2,23? 95% CI, 1,33 έως 3,75 και

P

= 0,002 για AA, αντίστοιχα). Μετά από προσαρμογή για το φύλο, την ηλικία, το κάπνισμα, η χρήση αλκοόλ, το στάδιο του όγκου, η ιστολογική βαθμό, ιστολογικό τύπο και θεραπεία σε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο Cox, ο γονότυπος ΑΑ παρέμεινε είχαν στατιστικά σημαντική επίδραση στο λειτουργικό σύστημα, σε σύγκριση με rs1799793 GG γονότυπο (HR, 2,18? 95% CI, 1,26 έως 3,78 και

P

= 0.006) ή GG + AG γονότυπο (HR, 2,13? 95% CI, 1,28 έως 3,56 και

P

= 0,004) (Εικόνα 1Α) . Για τα άλλα δύο

ERCC2

rs13181 και

ERCC1

rs3212986 SNPs, αν και οι δύο SNPs έδειξε ενώσεις με τάση αυξημένης HR με την παραλλαγή γονότυπους, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με το OS κάτω από ένα υπολειπόμενο γενετική μοντέλο (Πίνακας 2).

η

η επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου από συνδυασμό γενετικών παραγόντων κινδύνου

για να εκτιμηθεί η κοινή δράση των τριών SNPs στην πρόγνωση των ασθενών, συνδυάσαμε τρεις παραλλαγή ομόζυγο γονότυπους (δηλαδή,

ERCC1

rs3212986 TT,

ERCC2

rs13181 GG, και rs1799793 ΑΑ). Από όλους τους ασθενείς, 63 ασθενείς είχαν τουλάχιστον ένα μεταβλητό ομοζυγώτη γονότυπο, και αυτοί οι ασθενείς είχαν στατιστικά σημαντική κινδύνους της κακής πρόγνωσης (adjusted HR, 1.54? 95% CI, 01.06 – 02.25?

P

= 0.025), σε σύγκριση με εκείνους που δεν έχουν καμία (Πίνακας 2).

σύνδεσης μεταξύ

ERCC1

και

ERCC2

απλοτύπων και OS

Επειδή αυτές οι τρεις SNPs είναι όλα στο χρωμόσωμα 19, θα διερευνηθούν περαιτέρω απλοτύπων τους και αξιολογούνται συνδυασμένη δράση τους στη γαστρική επιβίωσης του καρκίνου. Συνολικά, υπήρχαν οκτώ απλοτύπων, εκ των οποίων πέντε είχαν συχνότητες & gt? 5%, και άλλα τρία λιγότερο κοινές απλότυποι συνενώθηκαν σε μία ομάδα. Οι πέντε πιο κοινές απλότυποι σε αυτούς τους ασθενείς ήταν rs1799793 /rs13181 /rs3212986 G-Τ-G, A-G-T, G-T-T, A-G-G, και G-G-G με τη συχνότητα των 52.2%, 13.9%, 12.6%, 9.4% και 6.8%, αντίστοιχα. Σε σύγκριση με την πιο κοινή απλότυπος ΟΤΟ, ο απλότυπος ΑΓΓ είχε σημαντική επίδραση στην OS (adjusted HR, 1.57? 95% CI, 1.11 – 2.21?

P

= 0,011) (Πίνακας 3) (Εικόνα 1Β).

η

ανάλυση διαστρωμάτωση μεταξύ των υπολειπόμενων γονότυπους και τη συνολική επιβίωση

Πραγματοποιήσαμε στρωματοποιημένη ανάλυση για να διερευνηθεί κατά πόσο οι SNPs και σε συνδυασμό γονοτύπων τους σε ένα υπολειπόμενο πρότυπο για την επιβίωση τροποποιήθηκαν από ορισμένους σημαντικούς παράγοντες κλινικοπαθολογοανατομικές στον πίνακα 1. Βρήκαμε ότι το

ERCC2

rs1799793 ΑΑ γονότυπο είχαν υψηλότερο κίνδυνο θανάτου σε αυτούς τους ασθενείς που ήταν παλαιότερα (≥60 ετών), αρσενικό, μη-ισπανόφωνοι λευκό, με το ιστορικό καπνίσματος, που έχουν κακή διαφορικό, εντερικό τύπο των όγκων, και έχοντας καμία θεραπεία (λειτουργία, χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία). Παρατηρήσαμε επίσης στατιστικά σημαντική κακή πρόγνωση σε άνδρες ασθενείς με το

ERCC2

rs13181 GG γονότυπο, και μη καπνιστών ασθενών με το

ERCC1

re3212986 ΤΤ γονότυπος (Πίνακας 4). Οι συνδυασμένες αναλύσεις έδειξαν ότι οι ασθενείς με οποιοδήποτε από τους γονότυπους ομοζυγώτες τρεις παραλλαγή θα υποστούν έναν υψηλότερο κίνδυνο θανάτου, ιδιαίτερα σε εκείνους που ήταν μεγαλύτερης ηλικίας (≥60 ετών), αρσενικό, χρήστες αλκοόλ, μη-ισπανόφωνοι λευκό, έχοντας κακή διαφορικό, εντερικό τύπο των όγκων με τα στάδια I /II, και έχουν τη χημειοθεραπεία (Πίνακας 4).

η

Τέλος, υπολογίσαμε τις τιμές FPRP σε διάφορα επίπεδα πριν από την πιθανότητα, καθώς και στατιστική ισχύ για όλα τα σημαντικά ευρήματα (Πίνακας 5) . Για μια εκ των προτέρων πιθανότητα της τάξης του 0,1, αν υποτεθεί ότι η ΥΕ για συγκεκριμένες γονότυπο ήταν 2,0, οι τιμές FPRP ήταν 0.044, 0.079, 0.087 και 0.197, με στατιστική ισχύ των 0,930, 0,927, 0,903 και 0,842 (ο τύπος πιθανότητα σφάλματος που σχετίζονται με αυτό το τεστ Αυτή η μηδενική υπόθεση είναι 0,05), αντίστοιχα, για μια ένωση του

ERCC2

rs1799793 ΑΑ γονότυπο, ΑΓΓ απλότυπος και 1-3 του

ERCC1

και

γονότυπους κίνδυνο ERCC2

, αντίστοιχα, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτά μπορεί να είναι αξιοσημείωτο ευρήματα σε όλα τα άτομα, και θα είμαστε σε θέση να απορρίψει τη μηδενική υπόθεση ότι οι καμπύλες της παραλλαγής και της επιβίωσης αναφοράς ήταν ίση με την στατιστική ισχύς & gt? 0,8. Επιπλέον, οι περισσότερες από τις σημαντικές ενώσεις στρωματοποιημένη αναλύσεις θεωρήθηκαν αξιοσημείωτο, διότι η πιθανότητα ψευδώς θετικό αποτέλεσμα ήταν & lt? 0,2 και στατιστική ισχύς & gt? 0,8 (Πίνακας 5). Παρ ‘όλα αυτά, κάποιες μεγαλύτερες τιμές FPRP (& gt? 0.2) παρατηρήθηκαν για κάποιες άλλες σημαντικές ενώσεις στρωματοποιημένη αναλύσεις (π.χ.

ERCC2

rs13181 και

ERCC1

rs3213986 παραλλαγή γονότυπων με γαστρικό καρκίνο OS). Για αυτές τις σημαντικές συσχετίσεις με τις στατιστικές αρμοδιότητες & lt? 0.8, δεν θα μπορούσαμε να απορρίψουμε την μηδενική υπόθεση ότι οι καμπύλες επιβίωσης ήταν ίση μεταξύ της παραλλαγής και τις ομάδες αναφοράς, και ότι οι αντίστοιχες με τις μεγαλύτερες τιμές FPRP (& gt? 0,2) (Πίνακας 5) , γεγονός που υποδηλώνει κάποια πιθανή προκατάληψη σε αυτά τα θετικά ευρήματα που πρέπει να επικυρωθεί σε μεγαλύτερες μελέτες στο μέλλον.

η

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε αν λειτουργική

ERCC1

rs3213986 G & gt? Τ και

ERCC2

rs13181 T & gt? G και rs1799793 G & gt? ένα SNPs έχετε οποιαδήποτε ατομική ή κοινή επιπτώσεις στην κλινική έκβαση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου σε μια βορειοαμερικανική πληθυσμό ασθενών. Βρήκαμε ότι το

ERCC2

rs1799793 ΑΑ γονότυπο συνέβαλε σημαντικά μικρότερο χρόνο επιβίωσης, σε σύγκριση με τον γονότυπο AG /GG. Μετά από προσαρμογή για άλλους κλινικούς παράγοντες, οι επιπτώσεις του

ERCC2

rs1799793 ΑΑ γονότυπο, οι συνδυασμένες επιπτώσεις των τριών γονοτύπων μεταβλητό ομοζυγώτη, και ο rs1799793 /rs13181 /rs3212986 απλότυπος ΑΓΓ όλα παρέμεινε ως σημαντικοί προγνωστικοί για τα φτωχότερα κλινικές εκβάσεις σε αυτόν τον πληθυσμό της μελέτης. Επιπλέον, αυτά τα αποτελέσματα παρέμειναν επίσης σε αναλύσεις διαστρωμάτωση. Συνολικά, οι ασθενείς με το

ERCC2

rs1799793 ΑΑ γονότυπο θα έχουν υψηλότερο κίνδυνο θανάτου, ιδιαίτερα σε εκείνους που ήταν μεγαλύτερης ηλικίας (≥60 ετών), μη-ισπανόφωνοι λευκό, έχοντας κακή διαφορικό, εντερικό τύπο των όγκων, και με τη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Επιπλέον, οι ασθενείς με οποιοδήποτε από τα rs1799793 /rs13181 /γονότυπους ομοζυγώτες παραλλαγή rs3212986 θα υποστούν έναν υψηλότερο κίνδυνο θανάτου, ιδιαίτερα σε εκείνους που ήταν αρσενικό, μη-ισπανόφωνοι λευκό, έχοντας κακή διαφορικό και εντερική είδος των όγκων.

είναι γνωστό ότι ορισμένα κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, όπως το στάδιο του όγκου και θεραπεία, συνδέονται με την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο. Ωστόσο, μας ενδιαφέρει λειτουργικά γενετικές παραλλαγές των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA που μπορεί να ρυθμίζουν την επιβίωση των ασθενών με ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία. Η διαδικασία NER είναι ένας σημαντικός μηχανισμός επιδιόρθωσης του DNA που διατηρεί γονιδιωματική ακεραιότητα, τόσο υπό κανονικές συνθήκες και τα καρκινικά κύτταρα, και οι αλλαγές στην ικανότητα NER μπορούν είτε να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συχνότητες μετάλλαξης DNA ως αποτέλεσμα της επιδιορθώθηκε κατεστραμμένο DNA, το οποίο μπορεί να μεταβάλλει απόκριση των ασθενών στη θεραπεία, και έτσι μπορεί να οδηγήσει κακοήθη πρόοδο και μετάσταση. ERCC1 και ERCC2 είναι δύο βασικά ένζυμα περιορισμού του ρυθμού ενεργώντας κατά τη διαδικασία πολλαπλών βημάτων NER. ERCC1 εμπλέκεται στην αναγνώριση της βλάβης του DNA, και ERCC2 είναι μέλος εννέα υπομονάδα σύνθετη ανθρώπινη έναρξης της μεταγραφής παράγοντας TFIIH με δραστικότητα ΑΤΡ-εξαρτώμενη ελικάσης. Ως εκ τούτου, ενδεχομένως λειτουργική

ERCC1

και

ERCC2

SNPs μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα της κυτταρικής επιδιόρθωσης του DNA [26] και, επομένως, μπορεί να σχετίζεται με διάφορα ποσοστά επιβίωσης που παρατηρείται σε ασθενείς με καρκίνο.

Προηγούμενη εκθέσεις σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του

ERCC1

rs3212986 και την επιβίωση του καρκίνου ήταν αμφιλεγόμενη. Για παράδειγμα, Takenaka et al. έδειξε ότι

ERCC1

rs3213986 SNP θα μπορούσαν να επηρεάσουν την πρόγνωση NSCLC, ανεξάρτητα από το

έκφρασης και πλατίνα ERCC1

ευαισθησία σε 122 ασθενείς με ΜΜΚΠ Ιάπωνες οι οποίοι υποβλήθηκαν σε πλήρη εκτομή [27]? Ωστόσο, η μελέτη KimCurran έδειξε ότι υπήρχε έλλειψη αντιστοιχίας μεταξύ των

ERCC1

C8092A (rs3212986) SNP και OS ή της αποτελεσματικότητας /τοξικότητας με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε 300 ασθενείς Κινέζοι ΜΜΚΠ αντιμετωπίζεται με χημειοθεραπεία [28]. Επιπλέον, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε ότι δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν

ERCC1

C118T (για 1187 συγκεντρώνονται ασθενείς) /C8092A (για 625 συγκεντρωμένων ασθενείς) SNPs ως προγνωστικός παράγοντας πρόβλεψης με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε ασθενείς με NSCLC [29]. Πράγματι, στην παρούσα μελέτη 360 ασθενείς με γαστρικό καρκίνο, δεν βρήκαμε καμία συσχέτιση μεταξύ της

ERCC1

rs3212986 G & gt? T SNP και OS. Η ανάλυση διαστρωμάτωσης έδειξε ότι μόνο σε μη-καπνιστές, ο γονότυπος rs3212986 ΤΤ συσχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερο HR (

P

= 0,028) μετά από προσαρμογή για κλινικούς παράγοντες. Αλλά μετά τον υπολογισμό FPRP για αυτό το σημαντικό εύρημα, παρατηρήθηκε μια μεγαλύτερη αξία FPRP, γεγονός που υποδηλώνει μπορεί να έχει υποστεί μια πιθανή μεροληψία στην εκτίμηση λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος στην παρούσα μελέτη. Δεν υπήρξε καμία αξία πρόβλεψη των γονότυπων rs3212986 για το OS σε ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, ιδιαίτερα σε μη-ισπανόφωνοι λευκοί, που αποτελούν την πλειοψηφία του συνόλου των ασθενών.

ERCC2

rs13181 και rs1799793 SNPs έχουν επίσης προηγουμένως ερευνηθεί για τους ρόλους τους στον καρκίνο επιβίωση του ασθενούς. Wu

et al.

Έδειξε ότι οι ασθενείς με

XPD Lys

751Gln

(rs13181) και

Asp

312Asn

(rs1799793) παραλλαγή γονότυπους είχαν σημαντικά φτωχότερη NSCLC επιβίωση σε Κινέζους ασθενείς [17]. Προηγούμενες μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι το

ERCC2

rs13181 αλληλόμορφο G και rs1799793 Α αλληλόμορφο μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλή δυναμικότητα NER, σε σύγκριση με τα κοινά γονότυπους [30], [31], [32] και ως εκ τούτου θα μπορούσε να επηρεάσει την έκβαση των ασθενών . Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι η

ERCC2

rs1799793 AA γονότυπος σχετίζεται με το OS σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου. Σε περαιτέρω αναλύσεις διαστρωμάτωση, βρήκαμε ότι οι HRs αυξήθηκαν στην υποομάδα των ατόμων μεγαλύτερης ηλικίας (≥60 ετών), αρσενικό, που έχουν ιστορικό καπνίσματος, μη-ισπανόφωνοι λευκό ασθενείς, εντερικών όγκων, έχοντας θεραπεία χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, η οποία μπορεί να υποδεικνύει φτωχότερα αποτελέσματα. Πρέπει επίσης να παρατηρηθεί rs1799793 ΑΑ γονότυπο είχαν σημαντική επίδραση στην OS σε ασθενείς οι οποίοι είχαν ελάχιστα διαφοροποιημένο όγκου, αλλά δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των διαφόρων σταδίων του όγκου. Ωστόσο, η FPRP και τον υπολογισμό των στατιστικών εξουσία έδειξε δυνατόν να σημειωθεί ενώσεις με κακή OS μόνο στις υποομάδες των μεγαλύτερης ηλικίας, μη-ισπανόφωνοι λευκό, καλά διαφοροποιημένο όγκου, εντερικό τύπο του όγκου και χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Ως εκ τούτου, ορισμένα από τα ευρήματά μας από τις στρωματοποιημένη αναλύσεων μπορεί να είναι τυχαία, λόγω του μειωμένου μεγέθους δείγματος στις υποομάδες. Τα ευρήματα αυτά, μετά την επικύρωσή τους σε μεγαλύτερες μελέτες, μπορεί να είναι χρήσιμη στην αξιολόγηση της στρατηγικής της θεραπείας με βάση το γενετικό υπόβαθρο για ασθενείς με διαφορετικές κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά.

Προηγούμενες μελέτες έδειξαν επίσης κάποια αντιφατικά στοιχεία σχετικά με το ρόλο του

ERCC2

rs13181 T & gt? G SNP στην επιβίωση των ασθενών με καρκίνο. Μια μελέτη του 106 παχέος περιπτώσεων καρκίνου σε ένα αμερικανικό πληθυσμό της Βόρειας διαπιστώθηκε ότι ο γονότυπος rs13181 GG συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θανάτου [33], και ένα άλλο διερεύνηση 72 Ισπανών ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου έδειξε ότι αυτοί οι ασθενείς με τον ετεροζυγώτη rs13181 εμφανίζεται υψηλότερο κίνδυνο από φορείς του ΤΤ ή GG γονότυπους [34]? Σε αντίθεση, Keam και οι συνεργάτες του δεν βρήκε καμία επίδραση των γονότυπων rs13181 σε OS σε μια μελέτη 73 Ασιάτες ασθενείς με καρκίνο του στομάχου [35], και Liu

et al.

Έδειξε ότι

XPD

Lys

751Gln (rs13181) δεν θα μπορούσε να είναι γενετική καθοριστικός παράγοντας για την πρόγνωση του προχωρημένου NSCLC αγωγή με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία [36]. Στην παρούσα μελέτη 360 ασθενών με καρκίνο του στομάχου, δεν παρατηρήσαμε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των γονότυπων rs13181 και τη συνολική επιβίωση, ούτε αναλύσεις διαστρωμάτωσης. Η πιθανή εξήγηση είναι ότι η συχνότητα αλληλόμορφου του rs13181 SNP μπορεί να ποικίλει σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες (π.χ., η rs13181 παραλλαγή GG γονότυπο έχει μια πολύ χαμηλή συχνότητα στις ασιατικές πληθυσμού), και ο αριθμός των υποθέσεων σε προηγούμενες μελέτες ήταν πολύ μικρό (λιγότερο από 100 περιπτώσεις στα ισπανικά και ασιατικές μελέτες), οι οποίες θα μπορούσαν να έχουν εισαγάγει τις προκαταλήψεις με τις διαπιστώσεις τους. Για το καλύτερο της γνώσης μας, η παρούσα μελέτη είναι η μεγαλύτερη υπόθεση μόνο της μελέτης με επίκεντρο την SNP rs13181 στο γαστρικό OS καρκίνου σε πληθυσμούς της Βόρειας Αμερικής με την πλειοψηφία των Καυκάσιους, αλλά οι μεγαλύτερες μελέτες που απαιτούνται για την επικύρωση ευρήματά μας.

Η επίδραση ενός ενιαίου SNP σε κίνδυνο θανάτου ή κλινικές εκβάσεις, αν υπάρχει, μπορεί να περιορίζεται όπως θα περίμενε κανείς, και οι συνδυασμένες επιδράσεις των διαφόρων SNPs στο

ERCC1

και

ERCC2

στο ίδιο χρωμόσωμα μπορεί να είναι πιο σημαντικές. Πράγματι, στην παρούσα μελέτη, παρατηρήσαμε ότι οι ασθενείς οι οποίοι είχαν τουλάχιστον ένα από τα τρία δυσμενή παραλλαγή ομόζυγη γονότυπους (rs1799793 ΑΑ, rs13181 GG και rs3212986 ΤΤ) είχαν ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο θανάτου, σε σύγκριση με εκείνους με κανένα από τα δυσμενή παραλλαγή ομόζυγο γονότυπους. Σε περαιτέρω ανάλυση στρωματοποίησης, βρήκαμε ότι η ένωση γονότυπος-επιβίωση παρέμεινε σημαντική παρουσία πλέον κλινικοπαθολογοανατομικών παράγοντες κινδύνου. Μετά FPRP και τον υπολογισμό στατιστικής ισχύος, οι σημαντικές συσχετίσεις ήταν αξιοσημείωτο για τις υποομάδες των ανδρών, μη-ισπανόφωνοι λευκό, καλά διαφοροποιημένο όγκου και του εντέρου είδος των ασθενών με γαστρικό καρκίνο, οι οποίοι φέρουν τουλάχιστον ένα δυσμενές rs1799793 /rs13181 /rs3212986 παραλλαγή ομοζυγώτες. Τα ευρήματα αυτά είναι βιολογικά αληθοφανής, διότι όλες αυτές οι δυσμενείς παραλλαγή ομόζυγη γονότυπους μπορεί συλλογικά να έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA. Επιπλέον, μια πιο σημαντική συσχέτιση βρέθηκε με τη φτωχότερη επιβίωση στην ανάλυση απλότυπου. Οι ασθενείς με το rs1799793 /rs13181 /rs3212986 απλότυπος (Α-G-G) είχαν σημαντικά φτωχότερη επιβίωση, σε σύγκριση με τους ασθενείς με τον αγρίου τύπου G-Τ-G απλότυπο. Αυτή η επίδραση παρέμεινε σημαντική μετά από προσαρμογή (

P

= 0,011), FPRP και τον υπολογισμό των στατιστικών ενέργειας. Η σωρευτική επίδραση του απλότυπου μπορεί να είναι το αποτέλεσμα της συνεργιστική κάθε SNP [17]. Παρ ‘όλα αυτά, η Α-Ο-Τ απλότυπος, η οποία αποτελείται από όλους τους γονότυπους rs1799793A /rs13181G /παραλλαγή rs3212986T, δεν ήταν σύνδεση με το OS στην παρούσα μελέτη. Μία από τις πιθανές εξηγήσεις είναι ότι οι

ERCC1

rs3212986 παραλλαγή ί γονότυπος δεν συνδέεται με το OS [28], [29], αλλά ο γονότυπος G μπορεί να έχει συνεργική δράση με το

ERCC2

rs1799793 /rs13181 στο λειτουργικό σύστημα, το οποίο πρέπει να αξιολογηθούν περαιτέρω σε μεγαλύτερες μελέτες.

Η παρούσα μελέτη έχει ορισμένους περιορισμούς. Πρώτον, δεν μπορέσαμε να εξερευνήσετε την ακριβή μηχανισμό με τον οποίο

ERCC1

και

ERCC2

SNPs επηρεάζουν τη γαστρική επιβίωσης του καρκίνου. Δεύτερον, αν και η παρούσα μελέτη συμπεριέλαβε ένα σχετικά μεγάλο αριθμό των γαστρικών ασθενών, σε σύγκριση με προηγούμενα δημοσιευμένες μελέτες των Καυκάσιων, ο αριθμός των υποθέσεων με την παραλλαγή ομόζυγη γονότυπων ήταν ακόμα μικρή, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε στατιστική μεροληψία στις αναλύσεις, και σχεδιάζουμε να επιβεβαιώνουν την τρέχουσα ευρήματα σε συνεχιζόμενη μελέτη μας ενός μεγαλύτερου πληθυσμού της μελέτης με μεγαλύτερη παρακολούθηση του χρόνου. Τρίτον, χρησιμοποιήσαμε τις κοινές λειτουργικές SNPs στην έρευνά μας, η οποία δεν περιλαμβάνει όλα τα αντιπροσωπευτικά SNPs σε ολόκληρο το γονίδιο. Κάποια άλλα σπάνια λειτουργική SNPs, που μπορούν να επηρεάσουν την επιβίωση, μπορεί να έχουν χαθεί και πρέπει να διερευνηθεί σε μεγαλύτερες μελέτες. Forth, λόγω του περιορισμού των μη διαθέσιμα κλινικά δεδομένα, δεν ήμασταν σε θέση να αξιολογήσει ούτε την ελεύθερη νόσου επιβίωση, ούτε τον πιθανό ρόλο των SNPs από διαφορετικές χημειοθεραπεία /radiotherapies, και το πέμπτο, αν και είχαμε σημαντικά αποτελέσματα, δεν υπήρχε καμία ανεξάρτητη αντιγραφή