Αφηρημένο

Σκοπός

Η sirtuin οικογένεια γονιδίων έχει συνδεθεί με την ογκογένεση, τόσο έναν προαγωγό όγκου και την ικανότητα καταστολέα. Πληροφορίες σχετικά με τη λειτουργία των sirtuins στον καρκίνο του παγκρέατος είναι αραιή και διφορούμενα. Πραγματοποιήσαμε μια νέα μελέτη που διερεύνησε την έκφραση της πρωτεΐνης SIRT1-7 σε μία ομάδα των παγκρεατικών όγκων. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να δημιουργήσει ένα προφίλ έκφρασης πρωτεΐνης για SIRT1-7 στο παγκρεατικού πόρου αδενοκαρκινώματα (PDAC) και να προσδιοριστεί αν υπήρχαν συσχετίσεις μεταξύ SIRT1-7 έκφρασης, κλινικο-παθολογικών παραμέτρων και την έκβαση των ασθενών.

υλικό και Μέθοδοι

Ανοσοϊστοχημική ανάλυση των επιπέδων της πρωτεΐνης SIRT1-7 αναλήφθηκε σε έναν ιστό μικρο-συστοιχία περιλαμβάνει 77 εκτομή PDACs. Οι αναλύσεις στατιστικής καθοριστεί αν η έκφραση SIRT1-7 πρωτεΐνης που σχετίζεται με κλινικές παραμέτρους ή το αποτέλεσμα.

Αποτελέσματα

Δύο sirtuin μέλη της οικογένειας κατέδειξε σημαντικές συσχετίσεις με κλινικο-παθολογικών παραμέτρων και την έκβαση των ασθενών. Χαμηλό επίπεδο έκφρασης SIRT3 στο κυτταρόπλασμα του όγκου συσχετίζεται με περισσότερο επιθετικούς όγκους, και ένα μικρότερο χρόνο για υποτροπή και το θάνατο, ελλείψει των χημειοθεραπευτικών παρέμβαση. Τα χαμηλά επίπεδα της έκφρασης πυρηνικών SIRT7 επίσης συνδέεται με έναν επιθετικό φαινότυπο του όγκου και των φτωχότερων αποτέλεσμα, όπως μετράται από τον χρόνο επιβίωσης ελεύθερης νόσου και συγκεκριμένες νόσους, 12 μήνες μετά τη διάγνωση.

Συμπεράσματα

Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι SIRT3 και SIRT7 κατέχουν όγκου ιδιότητες καταστολέα στο πλαίσιο του καρκίνου του παγκρέατος. SIRT3 μπορεί επίσης να αντιπροσωπεύει μια νέα έξυπνη βιοδείκτη για να καθορίσει ποιοι ασθενείς μπορεί ή δεν μπορεί να ανταποκριθεί στη χημειοθεραπεία. Αυτή η μελέτη ανοίγει μια ενδιαφέρουσα προοπτική της έρευνας σε δυνητικά εντοπίσει πρόβλεψης βιοδείκτες και νέων θεραπευτικών στόχων για τον καρκίνο του παγκρέατος, μια ασθένεια που έχει δει σημαντική βελτίωση στην επιβίωση τα τελευταία 40 χρόνια

Παράθεση:. ΜοΟΙνηη LM, McCluney S, Jamieson NB, Thomson J, MacDonald AI, ØIEN K, et al. (2015) SIRT3 & amp? SIRT7: Πιθανές Μυθιστόρημα βιοδείκτες για τον καθορισμό του αποτελέσματος σε καρκίνο του παγκρέατος ασθενείς. PLoS ONE 10 (6): e0131344. doi: 10.1371 /journal.pone.0131344

Επιμέλεια: Wei-Guo Zhu, το Πανεπιστήμιο του Πεκίνου Κέντρο Επιστημών Υγείας, ΚΙΝΑ

Ελήφθη: 12 Φεβ, 2015? Δεκτές: 1 του Ιούνη του 2015? Δημοσιεύθηκε: 29, Ιουνίου, 2015

Copyright: © 2015 ΜοΟΙνηη et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα περιλαμβάνονται στο έγγραφο

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έλαβαν καμία ειδική χρηματοδότηση για το έργο αυτό

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η 5η πιο κοινή αιτία της θνησιμότητας από καρκίνο στο Ηνωμένο Βασίλειο? έχει δει καμία σημαντική βελτίωση στην επιβίωση κατά τα τελευταία 40 χρόνια [1] και παραμένει μία από τις πιο επιθετικές στερεές κακοήθειες. Η συντριπτική πλειονότητα (~ 90%) των διαγνωσμένων καρκίνων είναι παγκρεατικού πόρου αδενοκαρκινώματα (PDAC) που εξελίσσονται μέσω μη επεμβατική πρόδρομες βλάβες, του παγκρέατος ενδοεπιθηλιακή νεοπλασίες (Panin) [2]. Γενική αποτέλεσμα είναι φτωχό, οφείλεται συνήθως σε εκπρόθεσμης υποβολής, νωρίς μετάσταση και ταχεία εισβολή, με μόνο περίπου 4% των ασθενών που ζουν 5 χρόνια μετά τη διάγνωση [2, 3].

Αν και χρονολογική ηλικία είναι το ισχυρότερο καθοριστικός παράγοντας για την ανάπτυξη των περισσότερων ανθρώπινων κακοηθειών [4], βιολογική γήρανση (γήρανση στο επίπεδο του κυττάρου, του ιστού και οργάνων), μπορεί να είναι πιο κλινικά σχετική, καθώς επηρεάζεται από γενετικούς, επιγενετικές, περιβαλλοντικών, μεταβολικές και ψυχολογικούς παράγοντες [5]. Ως εκ τούτου, μεταξύ των ατόμων παραλλαγή σε ευαισθησίας στον καρκίνο και την εξέλιξη της νόσου μπορεί να αντικατοπτρίζεται περισσότερο κατάλληλα από τους καθοριστικούς παράγοντες της βιολογικής γήρανσης. Έχουμε απασχολούνται στο παρελθόν παράγοντες που εμπλέκονται στη βιολογική γήρανση για να διερευνήσει την ογκογόνο διαδικασία και να παραδώσει τα νέα προγνωστικές και θεραπευτικές πληροφορίες [6-9]. Αυτοί οι βιολογικοί παράγοντες που σχετίζονται με τη γήρανση περιλαμβάνουν την οικογένεια γονιδίων sirtuin, τα οποία εμπλέκονται στη ρύθμιση της κυτταρικής γήρανσης, το στρες και μεταβολικές διεργασίες [10-14]. Υπάρχει μια ταχέως αναπτυσσόμενη βάση αποδεικτικά στοιχεία για τη συμμετοχή τους σε ογκογένεσης.

Μέλη του sirtuin οικογένειας, SIRT1-7, είναι ορθόλογα των θηλαστικών της πρωτεΐνης ζύμης, σιωπηλή πληροφορίες τακτική 2 (Sir2) που πιστεύεται ότι ρυθμίζουν τη διάρκεια ζωής σε διάφορους οργανισμούς

. Sirtuins ρυθμίζουν πολλαπλές κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της επισκευής του DNA, την έκκριση ινσουλίνης, τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, συντήρηση τελομερή και τον κυτταρικό μεταβολισμό [12, 13, 15]. υπο-κυτταρική θέση και τα υποστρώματα τους διαφέρουν σύμφωνα με τις επιμέρους λειτουργίες τους. Έχει προταθεί ότι οι sirtuins μπορεί λειτουργικώς συνδέει τα μιτοχόνδρια και τελομερούς νουκλεοπρωτεΐνη σύμπλοκα με Ribosome μεσολάβηση πρωτεΐνη βιοσύνθεση (ονομάζεται MTR) [16]. Αυτό υποδηλώνει ότι οι sirtuins βοηθούν στη ρύθμιση του επιπέδου του καυσίμου που καταναλώνεται από ένα κύτταρο σε ανταπόκριση στο στρες και ότι το επίπεδο των συνδεδεμένων ενεργειακή δαπάνη είναι αντανακλαστική οποιασδήποτε υποχρέωσης για την επισκευή που σχετίζονται βλάβη του DNA. Ως εκ τούτου, οι sirtuins συμμετέχουν στην κυτταρική αποφάσεις για την αντιμετώπιση ζημιών, με αποκορύφωμα είτε επισκευή ή θάνατο. Απορύθμιση των επιμέρους λειτουργιών sirtuin μπορεί έτσι να παρεμποδίζουν την ικανότητα των κυττάρων να προσδιοριστεί με ακρίβεια την κατάλληλη απάντηση, συμβάλλοντας ενδεχομένως σε ένα καρκινογόνο διαδικασία.

Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται από ένα ευρύ φάσμα των αποδεικτικών στοιχείων που συνδέουν sirtuin έκφραση με την ανθρώπινη κακοήθεια. SIRT1 υπερέκφραση έχει σημειωθεί σε διάφορες μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων προστάτη, AML και του παχέος εντέρου [17-19], ενώ τα επίπεδα SIRT3 και SIRT7 καταδειχθεί ότι υπερεκφράζεται σε θετικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού [9]. Έχει συνεπώς προταθεί ότι οι sirtuins ενεργούν ως υποκινητές όγκων. Ωστόσο, γίνεται ολοένα και πιο φανερό ότι οι sirtuins δεν έχουν όλοι τη λειτουργία πανομοιότυπα στην καρκινογένεση. Υπάρχουν αναφορές που περιγράφουν μειωμένη έκφραση SIRT1 σε διάφορους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων κακοηθειών των ωοθηκών και της ουροδόχου κύστης [20, 21]. Αυτά τα στοιχεία θα δείχνουν ότι sirtuins έχουν επίσης τη δυνατότητα να δρουν ως καταστολείς των όγκων, και έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι τόσο SIRT2 και πράξη SIRT6 με τέτοιο τρόπο [6, 7, 22]. Διπλή λειτουργικότητα, εξαρτάται από την κύρια πηγή του όγκου και τον βαθμό του όγκου έχει επίσης αναφερθεί, η οποία προσθέτει στην πολυπλοκότητα οποιουδήποτε αποδίδονται λειτουργικό ρόλο για μεμονωμένες sirtuins [7].

Υπήρξαν λίγες μελέτες που διερευνούν sirtuins στον καρκίνο του παγκρέατος, η πλειοψηφία των οποίων έχουν επικεντρωθεί σε SIRT1. Zhao et al κατέδειξαν μειωμένη πολλαπλασιασμό, την εισβολή και την αυξημένη απόπτωση σε παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές γραμμές εξής SIRT1 RNAi knockdown και υπέθεσαν ότι SIRT1 κάτω ρύθμιση θα μπορούσε να αποτελέσει μία νέα θεραπευτική αγωγή του καρκίνου του παγκρέατος σε [23]. Αυτό υποστηρίζεται περαιτέρω από τα ευρήματα ότι η αναστολή SIRT1 μπορεί να αποτρέψει κυψελωτά-to-πόρου μεταπλασία και να μειώσει το αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου (PDAC) κυτταρικούς όγκους βιωσιμότητα [24]. Αντιστρόφως, μια άλλη μελέτη έχει προτείνει ότι η ενεργοποίηση του SIRT1 ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των παγκρεατικών καρκινικών κυττάρων που εξέφραζαν την ογκογονίδιο παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα πάνω ρυθμισμένα παράγοντα (PAUF) και ότι η ενεργοποίηση SIRT1 θα μπορούσε να είναι μια νέα θεραπευτική στρατηγική [25]. Λίγα είναι γνωστά για τις άλλες sirtuins, με την εξαίρεση του SIRT 6, η οποία έχει αναφερθεί ότι προάγει την παραγωγή κυτοκίνης και τη μετανάστευση σε παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα, κατά συνέπεια προτάθηκε ότι οι αναστολείς SIRT6 μπορεί να χρησιμεύσει ως μια νέα θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος [26].

Παρά το πρόσφατο ενδιαφέρον για την sirtuin οικογένεια, η έρευνα στο πλαίσιο του καρκίνου του παγκρέατος δεν είναι μόνο αραιή, αλλά ασαφή. Ως εκ τούτου, έχουν αναλάβει μια νέα μελέτη που διερεύνησε το ρόλο της έκφρασης της πρωτεΐνης SIRT1-7 σε μία ομάδα των παγκρεατικών όγκων. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να δημιουργήσει ένα προφίλ πρωτεϊνικής έκφρασης της SIRT1-7 στην PDAC όγκους και να καθορίσει εάν υπήρξαν οποιεσδήποτε συσχετίσεις μεταξύ SIRT1-7 έκφρασης, κλινικο-παθολογικών παραμέτρων και την έκβαση των ασθενών.

Μέθοδοι

ασθενής Cohort

τα δείγματα ελήφθησαν από 77 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε pancreaticoduodenectomy στην Glasgow Royal Infirmary μεταξύ του 1993 και του 2006 για πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος χρησιμοποιήθηκαν για αυτή τη μελέτη. Όλες οι εκτομές έγιναν με θεραπευτική πρόθεση. 83,1% των ασθενών που παρουσιάζονται με υποτροπή του πρωτοπαθούς όγκου τους (μέσος επανεμφάνιση του χρόνου (ελεύθερη νόσου επιβίωση) = 17.1 μήνες), ενώ το 84,4% των ασθενών που πέθαναν εξαιτίας του καρκίνου τους (μέσος χρόνος επιβίωσης (συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης) = 21,4 μήνες). Η μέση ηλικία των ασθενών κατά τη στιγμή της εκτομής ήταν 62 ετών. Οι κλινικο-παθολογική χαρακτηριστικά του κοόρτης του ασθενούς που περιγράφεται στον Πίνακα 1. εμπλοκή περιθώριο εκτομή (R1) κατάσταση ορίστηκε ως η παρουσία όγκου στο ή ≤ 1 mm από ένα περιθώριο, όταν αξιολογείται με μικροσκοπία ενός αιματοξυλίνη και εοσίνη-χρωματισμένο slide [27]. Δεοντολογική έγκριση για τη χρήση του αρχειακού παγκρεατικού ιστού για το σχηματισμό των μικροσυστοιχιών και βιοδεικτών έρευνα χορηγήθηκε από NHS Έρευνας Σκωτία GGC Biorepository επιτροπή δεοντολογίας (Southern General Hospital). Η διαχείριση της διαδικασίας συναίνεσης διοργανώνεται από την Γλασκόβη Biorepository. Generic γραπτή συγκατάθεση για την αποθήκευση και τη χρήση των ιστών στην έρευνα που έχει αποκτηθεί πριν από την εκτομή. Για αρχειακό δείγματα που συλλέχθηκαν πριν από την εφαρμογή των μελλοντικών διαδικασίας συναίνεση, έγκριση για τη χρήση του ιστού χορηγήθηκε από το ΕΣΥ Έρευνα Σκωτία GGC Biorepository.

Η

Η ανοσοϊστοχημεία

TMAs κατασκευάστηκαν για την παγκρεατικού πόρου αδενοκαρκινώματα [28]. IHC για SIRT1-7 πραγματοποιήθηκε στο TMAs. Όλα ειδικότητα αντισώματος πιστοποιήθηκε με κηλίδωση Western, σφαιρίδιο κυττάρων ή αποκλεισμού πεπτίδιο πειράματα. TMAs αποκηρώθηκαν και επανυδατώθηκαν μέσω σειράς ξυλόλιο και αλκοόλη πλύσεις. Το αντιγόνο ανάκτηση διεξήχθη με διαφάνειες θέρμανση υπό πίεση είτε σε ΤΕ Buffer (SIRT1-2 & amp? SIRT5-7) ή διάλυμα κιτρικού οξέος (SIRT3 & amp? 4) για πέντε λεπτά σε ένα φούρνο μικροκυμάτων, με ένα 20 λεπτό χαλάρωσης περίοδο. Η ενδογενής υπεροξειδάση παρεμποδίστηκε με επώαση σε υπεροξείδιο του υδρογόνου 3% (VWR) για 10 λεπτά. Blocking πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας 1,5% φυσιολογικό ορό αλόγου (Vector Laboratories) για μία ώρα στους 25 ° C. Τα πλακίδια επωάστηκαν με το αντίστοιχο αντίσωμα για 1 ώρα στους 25

° C (1: 1000 SIRT2, κουνέλι αντι-ανθρώπινο πολυκλωνικό, διάρκεια ζωής Biosciences (LS-B1565)), 2 ώρες στους 25

° C (1 : 500 SIRT5, κουνέλι αντι-ανθρώπινο πολυκλωνικό, Abcam (ab49173) & amp? 1: 500 SIRT6, κουνέλι αντι-ανθρώπινο, διάρκεια ζωής Biosciences (LS-B900)) ή όλη τη νύκτα στους 4

° C (1: 500 SIRT1, κουνέλι αντι-ανθρώπινο μονοκλωνικό, Abcam (ab32441), δύο παρα δέκα SIRT3, Κουνέλι αντι-ανθρώπινο μονοκλωνικό, Cell σηματοδότηση Τεχνολογίας (# 2627), 1: 400 SIRT4, γίδινο αντι-ανθρώπινο πολυκλωνικό, Abcam (ab10140) & amp? 1: 500 SIRT7 , κουνελιού αντι-ανθρώπινο πολυκλωνικό Abcam (ab78977)). Σε κάθε τρέχει ένα αρνητικό και τον θετικό μάρτυρα είχε συμπεριληφθεί. Μαστού και του κόλου ιστούς που ήταν γνωστό ότι εκφράζουν υψηλά επίπεδα της πρωτεΐνης ενδιαφέροντος χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες. Το ζήτημα θετικός έλεγχος υποβλήθηκε σε επεξεργασία με το αντίσωμα και το αρνητικό ιστό ελέγχου με αραιωτικό αντισώματος (ϋΑΚΟ). Το σήμα για όλα τα αντισώματα, μπαρ SIRT4, οπτικοποιήθηκε μετά από επώαση με EnVision (ϋΑΚΟ, UK) στους 25 ° C για 30 λεπτά, και 3,3′-διαμινοβενζιδίνη (DAB, Vector Laboratories, UK). Το αντίσωμα SIRT4 τέθηκε σε κατσίκα και ως εκ τούτου χρησιμοποιήθηκε το σύστημα LSAB + (DAKO), σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Το Σχήμα 1 απεικονίζει τη χρώση που παρατηρήθηκε και η επικύρωση ειδικότητα για κάθε sirtuin αντίσωμα.

Για κάθε sirtuin αντίσωμα ένας αρνητικός μάρτυρας (αραιωτικό αντίσωμα μόνο) απεικονίζεται, μαζί με έναν πυρήνα ιστού χρωματίστηκαν με το αντίσωμα. Εξειδίκευσης αντισώματος ελέγχθηκε μέσω της χρήσης του αποκλεισμού πεπτιδίου να ανταγωνίζεται με χρώση ιστού, ή IHC στις τομές παραφίνης σφαιρίδια κυττάρου σταθεροποιημένο με φορμαλίνη θεραπεία με ρεσβερατρόλη.

Η

Μέθοδος Histoscore

δύο ανεξάρτητους παρατηρητές σκόραρε τους πυρήνες του όγκου χρησιμοποιώντας μια μέθοδο του σταθμισμένου histoscore [29]. Ένταση χρώσης κατηγοριοποιήθηκε σε ποσοστό των κυττάρων με αρνητικό (μηδέν), ασθενές (1), (2) και (3) χρώση μέτρια ισχυρή. Το τελικό histoscore υπολογίζεται από τον ακόλουθο τύπο:

Histoscore = (αρνητικά καρκινικά κύτταρα 0 x%) + (1 x% των αδύναμων καρκινικά κύτταρα) + (2 x% της μέτριας καρκινικά κύτταρα) + (3 x % της ισχυρής καρκινικών κυττάρων)

Η histoscore κυμαίνεται από 0 έως 300. συμφωνίας μεταξύ των δύο παρατηρητές παρακολουθήθηκε από τον υπολογισμό του εσωτερικός συντελεστής συσχέτισης. Τα αποτελέσματα επαναξιολογείται εφόσον τα αποτελέσματα διέφεραν από & gt?. 50

Στατιστική Ανάλυση

Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση SPSS στατιστικό πακέτο (έκδοση 19 για Windows). Βασικές περιγραφικές στατιστικές διεξήχθησαν για κάθε αντίσωμα. συντελεστές συσχέτισης κατά Pearson υπολογίστηκαν για να προσδιοριστεί ποσοτικά η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης της πρωτεΐνης και είναι γνωστό προγνωστικοί δείκτες, ενώ Mann-Whitney τεστ χρησιμοποιήθηκαν για σύγκριση με τα επίπεδα έκφρασης κατηγοριοποιούνται μεταβλητές όπως είναι ο βαθμός του όγκου και την κατάσταση των λεμφαδένων. Chi-τετράγωνο τεστ εκτελέστηκαν για να συγκρίνουν δυαδικό histoscores με διάφορους δείκτες πρόγνωσης

Για chi-square τεστ και την επιβίωση αναλύσεις, οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες:. Εκείνοι που εξέφραζαν υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης και εκείνων που εκφράζονται χαμηλά επίπεδα στον όγκο τους. Για όλες τις sirtuins, τα υψηλά επίπεδα έκφρασης ορίστηκαν ως IHC βαθμολογίες ίσες ή πάνω από τη μέση τιμή, ενώ χαμηλά επίπεδα ορίστηκαν ως βαθμολογίες μικρότερη από τη μέση τιμή.

ανάλυση επιβίωσης Kaplan Meier διεξήχθη για να εκτιμηθεί διαφορές στη νόσο -δωρεάν επιβίωση και συγκεκριμένες ασθένειες χρόνους επιβίωσης, με τη χρήση του παγκρέατος υποτροπές του καρκίνου του παγκρέατος και ειδικά των θανάτων από καρκίνο και τα αντίστοιχα τελικά σημεία. Cox πολλαπλής παλινδρόμησης έγινε για πολυπαραγοντική ανάλυση σύγκριση της έκφρασης πρωτεϊνών με μεταβλητές όπως το μέγεθος του όγκου, το βαθμό και την κατάσταση των λεμφαδένων. ανάλυση της αναλογίας κινδύνου διεξήχθη για να καθορίσει τον σχετικό κίνδυνο μιας υποτροπιάζουσας ασθενούς ή πεθαίνουν σε σχέση με τα επίπεδα έκφρασης πρωτεΐνης. Μια τιμή του ρ & lt? 0,05 κρίθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

έκφραση Sirtuin πρωτεΐνης στα παγκρεατικά

καρκίνου

Η μέση τιμή και το εύρος των histoscores που λαμβάνονται για το καθένα. sirtuin σκιαγραφούνται στον πίνακα 2. Η κυτταρικό εντοπισμό και το επίπεδο της έκφρασης των μεμονωμένων sirtuins δείχθηκε να ποικίλουν σε PDAC ιστό. Παραδείγματα ιστού του όγκου που εμφανίζουν χαμηλά και υψηλά επίπεδα SIRT1-7 που αναδεικνύουν τις διαφορές αυτές φαίνεται στο σχήμα 2.

Τα παραδείγματα των παγκρεατικών όγκων που εκφράζουν τόσο χαμηλά και υψηλά επίπεδα SIRT1-7 εμφανίζονται.

.

η

SIRT5 σχετίζεται με όγκο παθολογικές παραμέτρους, αλλά δεν έκβαση των ασθενών

η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι SIRT1, 2, 4 & amp? 6 επίπεδα έκφρασης σε παγκρεατικό ιστό του όγκου δεν συνδέθηκαν με γνωστούς προγνωστικούς παράγοντες ή έκβαση του ασθενούς. Ωστόσο, τα υψηλότερα επίπεδα των πυρηνικών SIRT5 δείχθηκε ότι συνδέονται με όγκους & lt? 30 χιλιοστά σε μέγεθος (p = 0.038) και η παρουσία των αγγειακών και λεμφικών εισβολή (p = 0.042 & amp? P = 0,033, αντίστοιχα) (Πίνακας 3). Παρά αυτές τις ενώσεις δεν υπήρχε καμία σχέση μεταξύ της έκφρασης SIRT5 και την έκβαση του ασθενούς, όπως μετράται είτε με ελεύθερη νόσου ή για συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης.

Η

έκφραση Χαμηλή SIRT3 συνδέεται με δείκτες κακή έκβαση.

οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα της πυρηνικής SIRT3 στον όγκο τους, είχαν περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάσουν με υψηλής ποιότητας, χαμηλής διαφοροποίησης όγκους του παγκρέατος (p = 0,015 και p = 0,05 αντίστοιχα). Παρομοίως, χαμηλά επίπεδα κυτταροπλασματικής SIRT3 συσχετίστηκαν με όγκους υψηλού βαθμού (p = 0,035) (Πίνακας 3).

SIRT 3 μπορεί να εμπλέκεται στην αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας για τον καρκίνο του παγκρέατος

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική σχέσεις βρέθηκαν μεταξύ των επιπέδων SIRT3 όγκου έκφρασης και την επιβίωση των ασθενών και /ή την υποτροπή της νόσου στην πλήρη ομάδα ασθενών (n = 77). Όπως SIRT3 έχει άμεσο ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού μεταβολισμού, κρίθηκε σκόπιμο να διαστρωμάτωση των ασθενών σύμφωνα με την κατάσταση της χημειοθεραπείας τους, όπως ο μεταβολισμός και η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας μπορεί να συνδέονται μεταξύ τους. Σημειώθηκε ότι 43,1% (22/51) των ασθενών οι οποίοι εξέφρασαν χαμηλά επίπεδα SIRT3 και 56,8% (29/51) των ασθενών οι οποίοι εξέφρασαν υψηλά επίπεδα SIRT3 δεν έλαβαν χημειοθεραπεία. Αυτή η στρωματοποιημένη ανάλυση αποκάλυψε μια σημαντική διαφορά επιβίωσης μεταξύ χαμηλών και υψηλών SIRT3 κυτταροπλασματική έκφραση σε αυτούς τους ασθενείς που δεν έλαβαν χημειοθεραπεία (Σχήμα 3). Οι ασθενείς που παρουσιάζουν χαμηλά επίπεδα κυτταροπλασματικής SIRT3 στον όγκο τους είχαν σημαντικά μικρότερο χρόνο μέχρι την υποτροπή από εκείνους με υψηλά επίπεδα κυτταροπλασματικής SIRT3 (ρ = 0.05, μέσος χρόνος επανάληψης 11,8 vs 30,7 μηνών Σχήμα 3Α). Τα χαμηλά επίπεδα της κυτταροπλασματικής SIRT3 συσχετίστηκαν με 1,95 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο νωρίτερα υποτροπής (HR = 1,95 (0,98 – 3,84) p = 0,054). Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι κυτταροπλασματικές SIRT3 (p = 0,062), λεμφικό κατάσταση του κόμβου (p = 0,008) και της διαφοροποίησης του όγκου (p = 0,041) ήταν ανεξάρτητες από το στάδιο του όγκου και του βαθμού, στον επηρεασμό ελεύθερη νόσου επιβίωση. Επιπλέον, κυτταροπλασματική SIRT3 είχε επίσης σημαντικό αντίκτυπο στις συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν χημειοθεραπεία? χαμηλά επίπεδα SIRT3 συσχετίστηκαν με μικρότερο χρόνο μέχρι θανάτου (p = 0,014, η μέση επιβίωση 14,6 vs 34,7 μήνες, Σχήμα 3Β). Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα SIRT3 ήταν 2,23 φορές περισσότερες πιθανότητες να πεθάνουν νωρίτερα από ό, τι τα άτομα με υψηλά επίπεδα SIRT3 (HR = 2.23 (1.15 – 4.29), p = 0,016). Πολυπαραγοντική ανάλυση COX-παλινδρόμησης αποκάλυψε ότι κυτταροπλασματική SIRT3 (p = 0.02), λεμφικό κατάσταση του κόμβου (p = 0,006) και της διαφοροποίησης του όγκου (p = 0.006) ήταν ανεξάρτητες από το βαθμό και το μέγεθος του όγκου, επηρεάζοντας συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο αποτέλεσμα (ελεύθερη νόσου ή συγκεκριμένες ασθένειες) όσον αφορά την έκφραση SIRT3 παρατηρήθηκε για τους ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία (Σχήμα 3C και 3D).

Kaplan-Meier επιβίωσης αναλύσεις, στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση χημειοθεραπεία, διεξήχθησαν. Οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία και εξέφρασαν χαμηλά επίπεδα κυτταροπλασματικής SIRT3 σε όγκους τους ήταν πιο πιθανό να (α) υποτροπή ταχύτερη (ρ = 0,05 11,8 έναντι 30,7 μήνες) και (β) πεθαίνουν νωρίτερα (ρ = 0.014, 14.6 vs 34,7 μήνες) από τους ασθενείς οι οποίοι εξέφρασαν υψηλά επίπεδα SIRT3. Αντίθετα δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο αποτέλεσμα, όπως μετράται με (γ) το χρόνο μέχρι την υποτροπή ή (δ) το χρόνο σε θάνατο από την άποψη της έκφρασης SIRT3 σε ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία.

Η

Επιπλέον, οι ασθενείς με χαμηλή SIRT3 έκφραση που έλαβαν χημειοθεραπεία είχαν μεγαλύτερο χρόνο μέχρι την υποτροπή (20 vs 11,8 μηνών, p = 0,057) και του θανάτου (279 vs 14,6 μηνών, p = 0,032) σε σχέση με εκείνους που δεν λαμβάνουν χημειοθεραπεία (Σχήμα 4Α και 4Β). Αντίθετα, οι ασθενείς οι οποίοι εξέφρασαν υψηλά επίπεδα SIRT3 και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με χημειοθεραπεία είχαν μικρότερο χρόνο έως την υποτροπή (14.3vs 30,7 μηνών, p = 0,159) και του θανάτου (18,3 vs 34,7 μηνών, p = 0,148) σε σχέση με εκείνους που δεν λαμβάνουν χημειοθεραπεία, αν και αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Σχήμα 4C και 4D).

Οι ασθενείς με χαμηλή έκφραση SIRT3 που έλαβαν χημειοθεραπεία είχε (α) μεγαλύτερο χρόνο μέχρι την υποτροπή (20 vs 11,8 μηνών, p = 0,057) και (β ) ένα μεγαλύτερο χρονικό διάστημα μέχρι θανάτου (27,9 vs 14,6 μηνών, p = 0,032) σε σχέση με εκείνους που δεν λαμβάνουν χημειοθεραπεία. Αντίθετα, οι ασθενείς που εξέφρασαν υψηλά επίπεδα SIRT3 και έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία είχαν (α) ένα μικρότερο χρόνο υποτροπής (14.3vs 30,7 μηνών, p = 0,159) και (β) ένα βραχύτερο χρόνο θανάτου (18,3 vs 34,7 μηνών, p = 0,148) σε σχέση με εκείνους που δεν λαμβάνουν χημειοθεραπεία, αν και αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Η

SIRT7 μπορεί να δρα ως προγνωστικός δείκτης για ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος

Τα χαμηλά επίπεδα τόσο της κυτταροπλασματικής και πυρηνικής SIRT7 συνδέθηκαν με όγκους που είχαν R1 εκτομές (& lt? 1mm) (p = 0.039 & amp? p = 0.017 αντίστοιχα). Επιπλέον, τα χαμηλά επίπεδα της κυτταροπλασματικής SIRT7 συσχετίστηκαν με όγκους υψηλού βαθμού (p = 0,032) (Πίνακας 3).

Η ανάλυση επιβίωσης δεν αποκάλυψε σημαντικές διαφορές στην ελεύθερη νόσου ή νόσου συγκεκριμένη ώρα επιβίωση μεταξύ ασθενών των οποίων η όγκοι είχαν χαμηλή ή υψηλή πυρηνική έκφραση SIRT7. Ωστόσο, ήταν εμφανές από τα οικόπεδα επιβίωση ότι υπήρχε μια διαίρεση των γραμμών έκφρασης χαμηλό /υψηλό SIRT7 σε περίπου 12-14 μήνες (Εικ 5Α και 5Β). Συνεπώς, η ανάλυση πραγματοποιήθηκε στο υποσύνολο των ασθενών που επέζησαν περισσότερο από 12 μήνες (n = 44). Οι ασθενείς με χαμηλή SIRT7 πυρηνική έκφραση παρουσίασαν μικρότερο χρόνο επιβίωσης ελεύθερης νόσου (p = 0,028, σημαίνει ασθένεια ελεύθερο χρόνο 20.1 vs 38 μηνών, HR = 2,05 (1,07 – 3,92) p = 0,031, σχήμα 5C). πολυπαραγοντική ανάλυση COX-παλινδρόμησης έδειξε ότι η έκφραση της πυρηνικής SIRT7 (p = 0,023) και την κατάσταση των λεμφαδένων (p = 0.004) ήταν ανεξάρτητες από τη διαφοροποίηση του όγκου, το στάδιο και βαθμό, επηρεάζουν την ελεύθερη νόσου επιβίωση. ανάλυση

Επιβίωση ολόκληρη η ομάδα δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στα (α) την ελεύθερη νόσου επιβίωση ή (β) ο χρόνος επιβίωσης συγκεκριμένες ασθένειες μεταξύ των ασθενών των οποίων οι όγκοι είχαν χαμηλή ή υψηλή πυρηνική έκφραση SIRT7. Ωστόσο, ήταν εμφανές από τα οικόπεδα επιβίωση ότι υπήρχε μια διαίρεση των γραμμών έκφρασης χαμηλό /υψηλό SIRT7 σε περίπου 12-14 μήνες. Συνεπώς, η ανάλυση πραγματοποιήθηκε στο υποσύνολο των ασθενών που επέζησαν περισσότερο από 12 μήνες (n = 44). Οι ασθενείς με χαμηλά SIRT7 πυρηνική έκφραση επέδειξε (γ) μια βραχύτερη ελεύθερη νόσου χρόνο επιβίωσης (p = 0,028, 20,1 vs 38 μήνες) και (δ) μείωση του χρόνου για συγκεκριμένες ασθένειες (p = 0.026, 26.9 vs 43,1 μήνες) από τους ασθενείς των οποίων ο όγκος εκφράζεται υψηλά επίπεδα SIRT7.

Η

Επιπλέον, οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα όγκου SIRT7 πυρηνική έκφραση έδειξε μια μείωση του χρόνου της συγκεκριμένης νόσου (p = 0,026, σημαίνει ασθένεια-συγκεκριμένο χρόνο 26,9 vs 43,1 μήνες) (Σχήμα 5D). Αυτοί οι ασθενείς ήταν 2.09 (01/08 – 04/03) φορές περισσότερες πιθανότητες να πεθάνουν πιο γρήγορα από ό, τι τα άτομα με υψηλά επίπεδα πυρηνικής SIRT7 (p = 0,029). πολυπαραγοντική ανάλυση COX-παλινδρόμησης αποκάλυψε ότι η πυρηνική SIRT7 (p = 0,020) και την κατάσταση των λεμφαδένων (p = 0,007) ήταν ανεξάρτητες από όγκου διαφοροποίησης, ποιότητας και μεγέθους, επηρεάζοντας χρόνος μέχρι το θάνατο.

Συζήτηση

η μελέτη αυτή επιδιώκεται να διαπιστωθεί αν η έκφραση SIRT1-7 πρωτεΐνης που σχετίζεται με κλινικο-παθολογικών χαρακτηριστικών στον καρκίνο του παγκρέατος, και να καθορίσει την πιθανή χρήση τους ως προγνωστικοί /προγνωστική δείκτες. Μέχρι σήμερα, πολύ λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει την αλληλεπίδραση μεταξύ των sirtuins και του παγκρέατος ογκογένεσης. Αυτές οι μελέτες έχουν επικεντρωθεί αποκλειστικά στην SIRT1 και SIRT6 και έχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα [23-26]. Είναι ενδιαφέρον ότι, η μελέτη μας, χρησιμοποιώντας μια ανθρώπινη εκτομή του παγκρέατος όγκου TMA, διερεύνησε τις επτά sirtuins και έχει ενοχοποιηθεί SIRT3 και SIRT7 ως συνδεόμενα με πιο προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος. Κανένας από τους υπόλοιπους sirtuins είχαν αποδειχθεί ότι σχετίζονται με την έκβαση του ασθενούς, όπως μετράται με ελεύθερη νόσου και συγκεκριμένες νόσους επιβίωση. Τόσο SIRT3 και SIRT7 φάνηκε να λειτουργεί ως καταστολείς όγκων στα πλαίσια του καρκίνου του παγκρέατος? χαμηλά επίπεδα και των δύο πρωτεϊνών που συνδέονται με πιο επιθετικές φαινοτύπους των όγκων και των φτωχότερων έκβαση των ασθενών.

Υπήρξε συνεχιζόμενη συζήτηση για το κατά πόσον SIRT3 δρα ως προαγωγός όγκων ή καταστολέα [30]. Αυτό οφείλεται σε αντικρουόμενες ρόλους στην ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της επιβίωσης [31, 32]. Τα δεδομένα μας, ωστόσο, υποστηρίζουν την υπόθεση σύμφωνα με την οποία SIRT3 δρα κυρίως ως καταστολέας όγκου, ενδεχομένως με την προώθηση της απόπτωσης, μια λειτουργία που μπορεί να χαθεί σε πιο επιθετική κακοήθειες. Αυτό είναι συνεπές με παρατηρήσεις σε καρκίνο του παχέος εντέρου, όπου SIRT3 έχει συσχετιστεί με αναστολή της ανάπτυξης και προαποπτωτική λειτουργίες μέσω αλληλεπιδράσεων με τις δύο ρ53 /Bcl-2 και JNK2 /JNK1 οδοί [33] και μέσω της ρύθμισης των HIF1a και ROS [34]. Έχει αναφερθεί ότι η απώλεια της SIRT3 προκαλεί οξειδωτική βλάβη με αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) σηματοδότησης για να δημιουργήσει ένα περιβάλλον ευνοϊκό για ογκογένεσης.

SIRT3 είναι μία μιτοχονδριακή πρωτεΐνη και ρυθμίζει μια σειρά από μεταβολικές διαδικασίες όπως η οξείδωση των λιπαρών οξέων , οξειδωτική φωσφορυλίωση και ο κύκλος TCA [35, 36]. Ένα σημαντικό βήμα στη διαδικασία της ογκογένεσης είναι μεταβολική επαναπρογραμματισμό. κύτταρα όγκου, σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα, βασίζονται σε αυξημένο ποσοστό της αερόβιας γλυκόλυσης (ακόμη και με την παρουσία οξυγόνου), προκειμένου να πολλαπλασιάζονται. Ως εκ τούτου, είναι βιολογικά εύλογο ότι η απώλεια ή μείωση της έκφρασης SIRT3, θα μπορούσε να έχει αρνητικές συνέπειες για τον κυτταρικό μεταβολισμό, οδηγώντας τελικά στην ογκογένεση. Έχει προταθεί ότι η ενεργοποίηση του SIRT3 προκαλεί μια μετάβαση από τη γλυκόλυση σε οξειδωτική φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση του κύκλου τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA), εν συνεχεία επιβράδυνση της ανάπτυξης νεοπλασματικών κυττάρων [35]. Αυτή η υπόθεση είναι ανάλογη με εκείνη που παρατηρείται σε σχέση με την ρύθμιση SIRT6 της επίδρασης Warburg, όπου η απώλεια της λειτουργίας SIRT6 κατασταλτικής του όγκου οδηγεί αυτό το διακόπτη στο μεταβολισμό της γλυκόζης [6]. Συγκεκριμένα, έχει αποδειχθεί ότι η μείωση στην έκφραση SIRT3 σε ΠΜΑ ποντίκι και

in vivo μοντέλα

, οδήγησε σε αυξημένη οξειδωτική βλάβη, πάνω ρύθμιση του ROS μεσολάβηση σηματοδότηση, η ενεργοποίηση του HIF-1α και μεταβολικών επαναπρογραμματισμό τα οποία συμβάλλουν στην ενίσχυση της διάδοσης και της ογκογένεσης [37].

τα δεδομένα μας υποστηρίζουν μια τέτοια υπόθεση σύμφωνα με την οποία τα χαμηλά επίπεδα της SIRT3 την προώθηση της διάδοσης, και σχετίζονται με πιο επιθετικούς όγκους που επωφελούνται από τη χημειοθεραπεία που στοχεύει ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα. Σύμφωνα με αυτό, τα στοιχεία μας δείχνουν ότι οι ασθενείς των οποίων ο όγκος εκφράζει χαμηλά επίπεδα SIRT3 είχαν περισσότερες πιθανότητες να υποτροπιάσουν και να πεθάνουν νωρίτερα αν δεν λαμβάνουν χημειοθεραπεία. Αυτό δεν ήταν εμφανές για τους ασθενείς των οποίων οι όγκοι εξέφρασαν υψηλά επίπεδα του SIRT3. Ανάλυση των ασθενών που έλαβαν χημειοθεραπεία αποκάλυψε καμία διαφορά επιβίωσης μεταξύ εκείνων των οποίων οι όγκοι εκφράζονται χαμηλά ή υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης SIRT3, γεγονός που υποδηλώνει ότι χημειοθεραπευτικά μπορούν να συμβάλουν στην άμβλυνση των αρνητικών επιπτώσεων της μειωμένης έκφρασης SIRT3. Αυτό είναι σημαντικό, καθώς παρέχει μια ευκαιρία για θεραπευτική παρέμβαση. SIRT3 μπορεί να αντιπροσωπεύουν μια νέα έξυπνη βιοδεικτών που θα μπορούσαν να χρησιμοποιούνται για τη διαστρωμάτωση των ασθενών ανάλογα με την πιθανότητα να ανταποκριθούν στη χημειοθεραπεία.

Αυτό SIRT3 μπορεί να εμπλέκεται διευκολύνοντας μια απάντηση στη χημειοθεραπεία είναι ενδιαφέρουσα, δεδομένων των πρόσφατων εξελίξεων τονίζοντας ότι η νηστεία μπορεί να προστατεύσει την κανονική /υγιή κύτταρα από τη χημειοθεραπεία, ενώ η ευαισθητοποίηση των καρκινικών κυττάρων με τα αποτελέσματά της [38, 39]. ικανότητα SIRT3 να ρυθμίζει μεταβολικό στρες δεν είναι μόνο ένα χαρακτηριστικό της ογκογένεσης, αλλά και θερμίδες περιορισμό και τη νηστεία. SIRT3 έχει παρατηρηθεί να προστατεύουν τα κύτταρα από οξειδωτική βλάβη μετά από περιορισμό των θερμίδων [40]. SIRT3 είναι υπεύθυνη για τη ρύθμιση των πρωτεϊνών όπως IDH2, υπομονάδες του συμπλόκου 1-2, ηλεκτρικό αφυδρογονάσης δραστηριότητα και μακράς αλύσου ακυλ συνενζύμου Α αφυδρογονάση (LCAD) [40, 41], οι οποίες εμπλέκονται στην οξειδωτική φωσφορυλίωση, του κύκλου TCA και λιπαρού οξέος οξείδωση. Είναι πιθανό ότι μετά νηστεία και προς τα πάνω ρύθμιση SIRT3, κύτταρα εναλλαγή πίσω από ένα υψηλό ποσοστό της γλυκόλυσης να οξειδωτική φωσφορυλίωση και του κύκλου TCA, η οποία τελικά οδηγεί σε μια μείωση στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Τα στοιχεία από τα μοντέλα ποντικού υποδηλώνει ότι η νηστεία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ελαττώνει το μέγεθος του όγκου σε σχεδόν το μισό μέγεθος των όγκων από ποντικούς που υπέστησαν αγωγή μόνο με χημειοθεραπεία [39]. Αυτή η ίδια μελέτη έδειξε επίσης απόκλιση ευαισθητοποίηση στρες, σύμφωνα με την οποία η νηστεία προστατεύει κανονικά κύτταρα ακόμη ειδικά ευαισθητοποιεί τα καρκινικά κύτταρα στις τοξικές επιδράσεις των χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Μια υπόθεση για αυτή την εκλεκτικότητα σε απάντηση σχετίζεται με SIRT3, είναι πιθανό ότι μετά νηστεία, τα επίπεδα της SIRT3 αυξήσεις στα φυσιολογικά κύτταρα, γλυκόλυση είναι απενεργοποιημένος, και τα επίπεδα του οξειδωτικού στρες και του πολλαπλασιασμού μειώνεται, τα οποία χρησιμεύουν για την προστασία της κανονικής κύτταρα από τις επιδράσεις των φαρμάκων χημειοθεραπείας. Αντίθετα οι απορυθμισμένη καρκινικά κύτταρα μπορεί να είναι σε θέση να αυξήσουν την ενεργοποίηση των SIRT3, με αποτέλεσμα τη συνεχή αερόβια γλυκόλυση, αυξημένη πολλαπλασιασμό και την ευαισθησία στη χημειοθεραπεία. Εκτός από τον περιορισμό νηστείας /θερμίδων, η άσκηση έχει αποδειχθεί επίσης για να αυξήσουν τα επίπεδα SIRT3 και την καταπολέμηση της ηλικίας σχετίζεται παρακμή [32, 42]. Ότι η νηστεία θα μπορούσαν να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα των υφιστάμενων θεραπειών είναι μια συναρπαστική προοπτική και τονίζει ότι ο τρόπος ζωής αλλάζει, δηλαδή η διατροφή και η άσκηση θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να προσπαθήσουμε και να βελτιώσει ασθενούς ευημερία και τη συνολική έκβαση.

Σε αντίθεση με SIRT3, σχετικά λίγα είναι γνωστά σχετικά με τη λειτουργία και τα υποστρώματα των SIRT7 και τη λειτουργία της στην ογκογένεσης. Ωστόσο, με έναν τρόπο παρόμοιο με όλα τα άλλα SIRTs, τα δεδομένα που είναι διαθέσιμα είναι αντικρουόμενες. SIRT7 είναι μια πρωτεΐνη πυρηνίσκου και εμπλέκεται στην βιογένεση ριβοσωμάτων και rRNA μεταγραφή, με αυξημένη έκφραση με αποτέλεσμα την αυξημένη μεταγραφή [43]. Θεωρείται επίσης να διαδραματίσει εξέχοντα ρόλο στον πολλαπλασιασμό, με στοιχεία που δείχνουν ότι είναι πιο υψηλή έκφραση σε ταχέως πολλαπλασιαζόμενα ιστούς? Ωστόσο, μερικοί αναφέρουν ότι μπορεί επίσης να έχουν αντι-πολλαπλασιαστικές επιδράσεις [44, 45]. Πιστεύεται ότι deacetylate p53, τη μείωση της λειτουργικής ικανότητας και της επιρροής της πάνω από έλεγχο του κυτταρικού κύκλου [46]. Αυτό, σε συνδυασμό με την ικανότητά του να οδηγεί τον πολλαπλασιασμό, παρέχει SIRT7 με ένα δυνητικό ρόλο για τη διευκόλυνση της ογκογένεσης. Έτσι, τα στοιχεία δείχνουν αντιφατικές λειτουργίες για το ρόλο που διαδραματίζει SIRT7 σε κακοήθη νόσο. Μια εξήγηση για αυτό μπορεί να είναι μέσω της σύνδεσής της με την p53. Greenblatt κ.ά. προτείνει ότι 45-50% όλων των όγκων επιδεικνύουν μεταλλαγμένο ρ53, και αυτό μπορεί να μειώσει την ογκογόνο ρόλο του SIRT7, εξ ου και η σύνδεσή της με όγκο κατασταλτική χαρακτηριστικά [47]. Ωστόσο, υπάρχει τώρα κάποια συζήτηση ως προς το εάν p53 είναι πραγματικά ένας στόχος δεακετυλάσης της SIRT7. Πρόσφατες παρατηρήσεις εντόπισαν SIRT7 όπως λειτουργεί ως ένα εξαιρετικά επιλεκτική δεακετυλάσης της λυσίνης 18 στην ιστόνη Η3 (H3K18ac) [48-50]. Εχει προηγουμένως δειχθεί ότι τα χαμηλά επίπεδα H3K18Ac συνδέονται με περισσότερο επιθετικούς όγκους και χειρότερη έκβαση των ασθενών [51, 52]. Τα στοιχεία δείχνουν ότι με αποακετυλίωση H3K18, SIRT7 μεσολαβεί μεταγραφική καταστολή του μια επίλεκτη ομάδα των γονιδίων. Είναι ενδιαφέρον ότι, τα περισσότερα από αυτά τα γονίδια που υπάρχουν με τα χαρακτηριστικά ογκοκατασταλτικό και εμπλέκονται στην επεξεργασία του RNA, τη μετάφραση πρωτεϊνών και του κυτταρικού μεταβολισμού. SIRT7 μπορεί να απαιτείται για να διατηρηθεί η εμφάνιση όγκων φαινότυπο αντί να κινήσει κυτταρικό μετασχηματισμό ως έκφραση της ήταν αναγκαία για ανεξάρτητη από προσκόλληση ανάπτυξη, πολλαπλασιασμό σε συνθήκες χαμηλού ορού, απώλεια αναστολής επαφής και την ανάπτυξη των ξενομοσχευμάτων όγκου [48]. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι SIRT7 είναι ρυθμισμένα προς τα πάνω σε όγκους, συμπεριλαμβανομένων του μαστού, του θυρεοειδούς και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [9, 53, 54].