Αφηρημένο

Ιστορικό

Η κλινική και προγνωστική σημασία της CD133 στον καρκίνο του πνεύμονα μη μικροκυτταρικό-κυττάρων (NSCLC) παραμένει αμφιλεγόμενη. Να διευκρινίσει την ακριβή καθοριστικός παράγοντας της κλινικής σημασίας του CD133, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να αξιολογήσουν τη σύνδεση των CD133 με την πρόγνωση και κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά των ασθενών με NSCLC.

Μέθοδοι

Η ηλεκτρονικών και χειροκίνητη αναζητήσεις έγιναν μέσω της βάσης δεδομένων του Pubmed, Medline, Web of Science, Scopus, και την κινεζική CNKI (από την 1η Ιανουαρίου 1982 μέχρι την 1η Ιανουαρίου, 2014) για τους τίτλους και περιλήψεις, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: «CD133″, » AC133 «ή» προμινίνη-1 «, και» ο καρκίνος του πνεύμονα «για τον εντοπισμό των μελετών είναι επιλέξιμα για την ανάλυσή μας. Μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση αναθεώρηση Διευθυντής 5.0 και τα αποτελέσματα περιλαμβάνονται η συνολική επιβίωση και διάφορα κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο των 23 μελετών τελικά περιλαμβάνονται και τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι CD133 επίπεδο συσχετίστηκε σημαντικά με τη συνολική επιβίωση (OR = 2,25, 95% CI: 01.24 – 04.07,

P

= 0.008) των ασθενών με NSCLC, αλλά όχι με την ελεύθερη νόσου επιβίωση (OR = 1.33, 95% CI = 0,77 – 2,30,

P

= 0,31). Όσον αφορά την κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, το επίπεδο CD133 συσχετίστηκε θετικά με λεμφαδένα μετάσταση (OR = 1.99, 95% CI = 1,06 – 3,74,

P

= 0,03), αλλά δεν συσχετίζονται με την ιστολογική ταξινόμηση (OR = 1,00 , 95% CI = 0,81 – 1,23,

P

= 0.99 (ac), OR = 0,87, 95% CI = 0,61 – 1,24,

P

= 0.45 (sc)), ή διαφοροποίηση (OR = 0,94, 95% CI 0,53 έως 1,68, Ζ = 0,20,

P

= 0.84 τυχαία-αποτελέσματος) των ασθενών με NSCLC.

Συμπέρασμα

Το υψηλό επίπεδο των CD133 τάσεις έκφραση για να συσχετίζονται με χειρότερη πρόγνωση και υψηλότερο ποσοστό μετάσταση στους λεμφαδένες σε ασθενείς με NSCLC, αποκαλύπτοντας CD133 ως πιθανή παθολογική προγνωστικό δείκτη για τους ασθενείς με ΜΜΚΠ

Παράθεση:. Wu η, Qi XW, Γιαν Gn, Ζανγκ QB, Xu C, Bian XW (2014) Είναι CD133 Έκφραση ένας προγνωστικός βιοδεικτών της μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα; Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (6): e100168. doi: 10.1371 /journal.pone.0100168

Συντάκτης: William B. Coleman, του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας Σχολή Ιατρικής, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 11 Μάρτη 2014? Αποδεκτές: 22η Μαΐου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 18 του Ιούνη 2014

Copyright: © 2014 Wu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Τα δεδομένα είναι διαθέσιμα στο χαρτί και στα συμπληρωματικά αρχεία

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Πρόγραμμα Βασικής Έρευνας της Κίνας (973 Προγράμματος, Grant Νο 2010CB529403), Εθνικό Φυσικών Επιστημών Ιδρύματα της Κίνας (Grant Νο 81272598). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πρώτη αιτία θανάτου παγκοσμίως. Λόγω της υψηλής συχνότητας εμφάνισης και ποσοστό υποτροπής, η 5-ετών συνολική επιβίωση έχει υπολογιστεί σε περίπου 10% [1]. Σύμφωνα με τη θεωρία των καρκινικών βλαστοκυττάρων (ΚΕΠ), οι όγκοι μπορεί να αναγνωριστεί ως αποτέλεσμα της ανώμαλης οργανογένεση οδηγείται από ένα μικρό υποπληθυσμό καρκινικών κυττάρων που είναι σε θέση να είναι αυτο-ανανέωση και για την παραγωγή των ετερογενών καταγωγές των καρκινικών κυττάρων [2] – [4]. Το CD133 δείκτη επιφανείας κυττάρου, επίσης γνωστή ως προμινίνη-1, χρησιμοποιείται ευρέως ως ένας δείκτης CSCs σε διάφορους όγκους, συμπεριλαμβανομένης της λευχαιμίας, του καρκίνου του πνεύμονα, καρκίνο του παχέος εντέρου και του καρκίνου του εγκεφάλου [5] – [10]. Επιπλέον, προγνωστικές και κλινικοπαθολογοανατομικές τις αξίες της στις προαναφερθείσες καρκίνων έχουν μελετηθεί ευρέως [11] – [14]

Μέχρι σήμερα, η διαμάχη υπάρχει όσον αφορά τη συσχέτιση μεταξύ CD133 και προγνωστική αξία σε σχέση με Μη. μικρό-καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) [1], [15]. Μερικές μελέτες ανέφεραν ότι η υψηλή έκφραση του CD133 συσχετίστηκε με δυσμενή πρόγνωση [1], [11], οι οποίες δύσκολα συμφώνησε με τους άλλους [16], [17]. Εδώ, θα πραγματοποιηθεί μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων λογοτεχνίες να διευκρινίσει αν η έκφραση του CD133 συνδέθηκε με τις κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά και την πρόγνωση των ασθενών με NSCLC.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση στρατηγική

Έχουμε προσαρμοστεί το Κεντρικό Μητρώο Cochrane από ελεγχόμενες μελέτες, και εκτελείται μια πλήρης αναζήτηση δημοσίευση μέσω του Pubmed, Medline, Web of Science, Scopus, και η βάση δεδομένων κινεζική CNKI χρησιμοποιώντας τα παρακάτω στοιχεία της αναζήτησης: «CD133» «AC133» ή «προμινίνη-1», και «ο καρκίνος του πνεύμονα» από την 1η Ιανουαρίου 1982, την 1η Ιανουαρίου 2014. Τίτλοι και περιλήψεις αναθεωρήθηκαν για να προσδιορίσει τις εκθέσεις που εξέτασαν τη σχέση του επιπέδου CD133 με κλινικές εκβάσεις, όπως τη συνολική επιβίωση (OS), ασθένεια ελεύθερη επιβίωση (DFS), και κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, όπως η ηλικία, ιστολογία, τη διαφοροποίηση και την μετάσταση στους λεμφαδένες σε ασθενείς με NSCLC (Σχήμα 1).

Η

Κριτήρια επιλογής

Η τα κριτήρια για την ένταξη εισήχθησαν ως εξής: (1) τις μελέτες που ασχολούνται με ασθενείς NSCLC (εξαιρουμένων των μικρών ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα)? (2) άρθρα που αφορούν σχετικά με τη σύνδεση του επιπέδου CD133 είτε με προγνωστικές αξίες ή κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά? (3), η έκφραση του CD133 ανιχνεύθηκε σε ιστό καρκίνου, παρά στον ορό ή οποιαδήποτε άλλα είδη δειγμάτων? (4) η παθολογική μέθοδος είναι η χρυσή πρότυπο για τη διάγνωση του καρκίνου του πνεύμονα? (5) άρθρα που παρέχουν επαρκή στοιχεία για να καταστεί δυνατή η εκτίμηση της αναλογία πιθανοτήτων (OR) του OS, DFS και κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά? (6) Τα άρθρα χωρίς περιορισμούς στη γλώσσα ή τον ελάχιστο αριθμό των ασθενών της κάθε μελέτης. Σχόλια, παρατηρήσεις, διπλές μελέτες, και άσχετα άρθρα εξαιρέθηκαν (Σχήμα 1).

Data Extraction

Η πολύτιμα δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα της μελέτης, ο αριθμός των ασθενών, τη μέθοδο ανίχνευσης , το στάδιο TNM, προεγχειρητική θεραπεία, κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, ο αριθμός των ασθενών των οποίων ο καρκίνος ιστού ήταν θετικό για CD133 και τα αντίστοιχα ποσοστά εκχυλίστηκαν από τα χαρτιά που περιλαμβάνονται και απεικονίζονται στον πίνακα 1. οι διαφωνίες επιλύθηκαν με συζήτηση μεταξύ τρεις συγγραφείς σε περιπτώσεις αντικρουόμενων αξιολογήσεων .

η

Στατιστική Ανάλυση

Αυτή η μελέτη αναφέρθηκε σύμφωνα με την PRISMA-δήλωση (Checklist S1). Η στατιστική ανάλυση έγινε με κριτική Διευθυντής 5.0 του λογισμικού. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη βοήθεια του SPSS έκδοση 13.0 (SPSS Inc? Chicago, USA).

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική. Για να ελαχιστοποιηθεί η ετερογένεια, συγχυτικούς παράγοντες, τα αποτελέσματα της επιλογής και προκαταλήψεις διαπίστωση σε όλες τις μελέτες, τα δεδομένα που προέρχονται από επιλέξιμες μελέτες ήταν σύμφωνες με τα ακόλουθα κριτήρια: (1) η DFS και OS δεδομένα που εξήχθησαν από κάθε επιλέξιμη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν χωριστά σε η ανεξάρτητη ανάλυση? (2) εάν η μελέτη εφαρμόστηκε με τόσο μονοπαραγοντική ανάλυση και πολυπαραγοντική ανάλυση, χρησιμοποιήθηκαν τα πολυπαραγοντική ανάλυση δεδομένων. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε από το

Q

δοκιμής και

P

-τιμές (

Q

δοκιμή Cochrans,

P

-τιμή & gt? 0,05 ή

I

2 & gt? 50% ανέφερε την ύπαρξη της ετερογένειας μεταξύ των μελετών). Σταθερό ή τυχαία μοντέλο χρησιμοποιείται ανάλογα με την ανάλυση της ετερογένειας. ΕΑΠ και ΕΑ υπολογίστηκαν από το μοντέλο σταθερών επιδράσεων σε περίπτωση

P

-τιμή & gt?. 0.05, αλλιώς χρησιμοποιήθηκε ένα τυχαίο μοντέλο επίδραση

Αποτελέσματα

Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών

Είκοσι τρεις μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 2538 ασθενών συναντήθηκαν με τα κριτήριά μας σε αυτό το μετα-ανάλυση. Τα κύρια χαρακτηριστικά της κάθε επιλέξιμης μελέτης εξήχθησαν (Πίνακας 1). Περίπου το ένα τρίτο των μελετών εξετάζονται ασθενείς με πρώιμο στάδιο (στάδιο Ι) του NSCLC, και το υπόλοιπο των μελετών επικεντρώθηκε σε ασθενείς με σταδίου από Ι έως III /IV. Δεκατρείς μελέτες ανέφεραν ότι δεν προεγχειρητική θεραπεία διεξήχθη σε ασθενείς και σε μία μελέτη που ασχολούνται με ασθενείς Ν2 /N3 ανέφερε ότι προεγχειρητική θεραπεία εφαρμόστηκε, ενώ οι άλλοι δεν είχαν σχετικές εκθέσεις σε όλα. Έντεκα περιλαμβάνονται μελέτες έδειξαν DFS, 14 μελέτες είχαν OS, και 20 μελέτες ανέφεραν κλινικοπαθολογοανατομικές λεπτομέρειες. Μεταξύ των 23 μελετών, τέσσερις μελέτες ανέφεραν ούτε OS ούτε DFS, αλλά παρουσιάζονται κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά. Επιπλέον, άλλα τρία άρθρα που αναφέρονται είτε OS ή DFS, αλλά χωρίς κλινικοπαθολογικών δεδομένων.

Μέτα Ανάλυση για το OS σε NSCLC

Τα δεδομένα του 3ετούς και 5ετούς OS εξάγεται από τις 11 επιλέξιμες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Δεδομένου ότι η ετερογένεια ήταν σημαντική (

I

2 = 84%,

P

= 0,00001), ένα μοντέλο τυχαίας επίδρασης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του ή του OS σε ασθενείς με NSCLC. Μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς των οποίων ο καρκίνος του ιστού ήταν θετικά για έκφραση CD133 έδειξε χειρότερο λειτουργικό σύστημα από εκείνα με αρνητικές (OR = 2,25, 95% CI: 01.24 – 04.07,

P

= 0,008, τυχαίο το μοντέλο) , γεγονός που υποδηλώνει ότι CD133 θα μπορούσε να είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς με NSCLC (Σχήμα 2).

η

Meta Ανάλυση για DFS σε NSCLC

τα δεδομένα για την DFS επίσης εξάγεται από δέκα μελέτες. Ένα μοντέλο τυχαίας επίδρασης (

I

2 = 53%,

P

= 0.02) χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό της ή των DFS σε ασθενείς με NSCLC. Μετα-ανάλυση έδειξε ότι δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των ασθενών CD133-θετικά και CD133-αρνητικών (OR = 1.33, 95% CI = 0,77 – 2,30,

P

= 0,31, τυχαία μοντέλο). (Σχήμα 3).

Η

CD133 Έκφραση και κλινικοπαθολογικών παραμέτρων

Δεκαεννέα μελέτες έδωσαν τις πληροφορίες των διαφόρων κλινικοπαθολογοανατομικών παραμέτρων και την αντιστοιχία τους με CD133 θετική έκφραση συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Δώδεκα μελέτες είχαν τα στατιστικά στοιχεία σχετικά με την ηλικία των ασθενών. Ωστόσο, κανένα από αυτά ανέφεραν τη συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας και CD133 θετική έκφραση. Δεκαπέντε μελέτες έδειξαν ότι δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης CD133 και το φύλο. Επιπλέον, μεταξύ των εννέα περιλαμβάνονται μελέτες, μόνο μία μελέτη έδειξε ότι το κάπνισμα συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση CD133 σε ασθενείς με NSCLC.

Η

Εκτός από αυτά τα προαναφερθέντα παραμέτρους, αντιπαραθέσεις υπήρχαν επίσης στο συσχετισμό μεταξύ ιστολογία, η διαφοροποίηση , λεμφαδένα μετάσταση και την έκφραση CD133 σε αυτές περιλαμβάνονται μελέτες. Δεκαεπτά μελέτες αξιολόγησαν τη σχέση μεταξύ της έκφρασης CD133 και ιστολογικών τύπων σε ασθενείς με NSCLC. Η συγκεντρωτική Ή ήταν 1,00 (95% CI = 0,81 – 1,23,

P

= 0.99, σταθερό αποτέλεσμα) (Σχήμα 4) και 0,87 (95% CI = 0,61 – 1,24,

P

= 0.45, τυχαία-αποτελέσματος) (Εικόνα 5), υποδεικνύοντας ότι η έκφραση CD133 δεν συνδέθηκε με την ιστολογία αδενοκαρκινώματος ή πλακώδες καρκίνωμα. Επιπλέον, δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης του CD133 και τη διαφοροποίηση των NSCLC (OR = 0,94, 95% CI = 0,53 – 1,68, Ζ = 0,20,

P

= 0,84, τυχαία-αποτελέσματος) (Σχήμα 6). Αξίζει να σημειωθεί ότι, η μετα-ανάλυση έδειξε ότι η έκφραση CD133 συσχετίστηκε θετικά με λεμφαδένα μετάσταση (OR = 1.99, 95% CI = 1,06 – 3,74,

P

= 0,03, τυχαία-αποτελέσματος) (Σχήμα 7).

Απλή αναζήτηση

Συζήτηση

Μέχρι σήμερα, έχουν εγκριθεί κλινικά βιοδείκτες έχουν βρεθεί να κατευθύνουν τη θεραπεία και να προβλέψει τα αποτελέσματα σε πολλές συμπαγείς όγκους, και αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι CD133 είναι ένας ειδικός δείκτης κυτταρικής επιφάνειας του ΚΕΠ [1], [2], [18] – [20]. Ωστόσο, η κλινική αξία των CD133 παραμένει αμφιλεγόμενο σε πολλές συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα [6]. Σε αυτή τη μελέτη μετα-ανάλυση, αποκάλυψε ότι η υψηλή έκφραση του CD133 συσχετίστηκε θετικά με την κακή πρόγνωση των ασθενών με NSCLC.

CD133 είναι ένα πέντε-διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη επιφανείας κυττάρου, και το γονίδιο του είναι ειδικά βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4p15 , μια περιοχή που περιέχει γονίδια που σχετίζονται με την ώριμη όργανο ομοιόστασης, ογκογένεσης και πρόοδο του καρκίνου [19]. Προηγούμενες μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι CD133-θετικά καρκινικά κύτταρα διαθέτουν ΚΕΠ φαινότυπο, η οποία συμβάλλει στην αυτο-ανανέωση και ογκογόνο δυνατότητες [21] – [23]. Ωστόσο, οι αντιπαραθέσεις παραμένουν σχετικά με το αν υπάρχει η συσχέτιση της έκφρασης CD133 είτε με κακή πρόγνωση ή τις κλινικοπαθολογικών παραμέτρων σε ασθενείς με ΜΜΚΠ [16], [17], [24], [25].

Αν και η μελέτη μας αποκάλυψε η θετική συσχέτιση μεταξύ του δείκτη ΚΕΠ CD133 και την επιβίωση των ασθενών, η ίδια CD133 ως βιοδεικτών έχει τα όριά της στην πρόβλεψη πρόγνωση και κλινικοπαθολογικών παραμέτρων σε ασθενείς. Πρώτον, η συνολική επιβίωση (OS) και απαλλαγμένα από ασθένειες επιβίωση (DFS) προσδιορίστηκαν από αδιόρθωτη ΕΑ στις δημοσιευμένες εργασίες, και ΕΑ από τις καμπύλες επιβίωσης μπορεί να είναι λιγότερο αξιόπιστες αυτές που από την άμεση ανάλυση της διακύμανσης. Ιδανικά, οι μετρήσεις θα πρέπει να ληφθούν απευθείας από τα στατιστικά στοιχεία σε δημοσιευμένες εργασίες και στη συνέχεια ρυθμίζεται με τη χρήση άλλων προγνωστικών παραγόντων. Δεύτερον, η κατάσταση των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη αυτή δεν ομαλοποιήθηκε. Επτά περιλαμβάνονται μελέτες επικεντρώθηκαν στους ασθενείς σε πρώιμο στάδιο, ενώ άλλοι ασχολήθηκαν με το τους ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του σταδίου Ι έως IV ή. Δώδεκα μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτή την ανάλυση ανέφερε ότι οι ασθενείς δεν λαμβάνουν καμία χημειοθεραπεία πριν την επέμβαση και μία μελέτη που στοχεύουν σε ασθενείς Ν2-Ν3 ανέφερε ότι εισαγωγική χημειοθεραπεία εφαρμόστηκε πριν από τη χειρουργική επέμβαση, ενώ άλλοι δεν είχαν λεπτομέρειες. Τρίτον, οι τιμές αποκοπής της έκφρασης CD133 σε διάφορα έγγραφα ήταν μεταβλητή. Τέλος, η Ή κάθε μελέτης είναι γενικά μικρή και το συμπέρασμα θα μπορούσε να επηρεαστεί από ένα ή δύο εκθέσεις με μεγάλες ΕΑΠ. Όλοι αυτοί οι παράγοντες θα μπορούσαν να επηρεάσουν εν μέρει τη σημασία της έκφρασης CD133 στην επιβίωση και την κλινικοπαθολογικών ανάλυση.

Εν περιλήψει, η παρούσα μετα-ανάλυση υποδεικνύει ότι η έκφραση CD133 συνδέεται με κακή OS και ένα υψηλό ποσοστό της λέμφου υπάρχει κόμβος μετάσταση και καμία συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης CD133 και DFS ή άλλα κοινά κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους όπως ιστολογίας και της διαφοροποίησης των όγκων. CD133 μπορεί να είναι ένας δυνητικός προγνωστικός δείκτης και χρήσιμο θεραπευτικό στόχο στον καρκίνο του πνεύμονα, και συν-ανίχνευση του CD133 με άλλους δείκτες CSC συμπεριλαμβανομένων ALDH1A1 και Oct4 μπορεί να είναι πιο πολύτιμα και χρήσιμα στην κλινική εφαρμογή σε ασθενείς με NSCLC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100168.s001

(DOC)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Δρ Xia Zhang από το Ινστιτούτο Παθολογίας και Southwest Cancer Center, νοτιοδυτικά Νοσοκομείο, Τρίτη Στρατιωτικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο και Βασικά Εργαστήριο του όγκου Ανοσοπαθολογία, Υπουργείο Παιδείας της Κίνας, για την κριτική εξέταση του χειρογράφου.