Αφηρημένο

Ιστορικό και Στόχοι

Ιστός αναστολέας της μεταλλοπρωτεϊνάσης-2 (ΤΙΜΡ-2) είναι ένα μικρό εκκριτικό γλυκοπρωτεΐνη με δραστικότητα μεταλλοπρωτεϊνάσης αντι-μήτρας. Στοιχεία σχετικά με την αξία της TIMP-2 ως προγνωστικός παράγοντας για μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) είναι ασύμφωνα και παραμένουν αμφιλεγόμενα. Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση έγινε για να διερευνήσει το θέμα αυτό.

Μέθοδοι

Έχουμε προσδιορίσει την σχετική βιβλιογραφία από την αναζήτηση στο PubMed, EMBASE, Web of Science, Υποδομών China National Γνώση, SinoMed, και βάσεις δεδομένων Wanfang δεδομένων (όροι αναζήτησης: «μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα» ή «NSCLC» ή «καρκίνωμα πνεύμονα, μη μικροκυτταρικό-Cell», «αναστολέας ιστού της μεταλλοπρωτεϊνάσης-2» ή «ΤΙΜΡ-2», και «πρόγνωση «ή» προγνωστική «ή» επιβιώσει «) για ενημερώσεις πριν από την 1η Μαρτίου 2014. Η συγκεντρωτική αναλογία κινδύνου (HR) για τη συνολική επιβίωση με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95% CI) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της αντοχής της σύνδεσης μεταξύ θετική TIMP-2 έκφρασης και την επιβίωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ

Αποτελέσματα

περιελάμβανε 12 μελέτες σε συστηματική ανασκόπηση μας.? πέντε μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 399 ασθενείς με NSCLC ήταν μετα-ανάλυσης. Η συγκεντρωτική HR όλων περιελάμβανε ασθενείς ήταν 0,57 (95% CI: 0,43 – 0,77), και οι ώρες από την ανάλυση υποομάδας σύμφωνα με το στάδιο (Ι-IV), μέθοδο δοκιμής (ανοσοϊστοχημεία) και το ποσοστό έκφρασης υψηλής TIMP-2 (& lt? 50 %) ήταν 0,63 (95% CI: 0,43 – 0,92), 0,55 (95% CI: 0,41 – 0,74), και 0,50 (95% CI: 0,28 – 0,88), αντίστοιχα. Αυτά τα δεδομένα πρότειναν ότι η υψηλή έκφραση ΤΙΜΡ-2 σχετίζεται με ευνοϊκή πρόγνωση σε NSCLC. Η μετα-ανάλυση δεν αποκάλυψε ετερογένεια ή μεροληψία δημοσίευσης

Συμπεράσματα

TIMP-2 έκφραση δείχνει ευνοϊκή πρόγνωση σε ασθενείς με NSCLC.? ως προστατευτικός παράγοντας, θα μπορούσε να βοηθήσει στην πρόβλεψη των αποτελεσμάτων και μπορεί να καθοδηγήσει την κλινική θεραπεία στο μέλλον

Παράθεση:. Zhu L, Yu H, Liu S-Υ, Xiao X-S, Dong W-Η, Chen Υ-Ν, et al. (2015) προγνωστική αξία της παρεμποδιστή ιστού της μεταλλοπρωτεϊνάσης-2 Έκφραση σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 10 (4): e0124230. doi: 10.1371 /journal.pone.0124230

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Rafael Rosell, καταλανικά Ινστιτούτο Ογκολογίας, Ισπανία

Ελήφθη: 15 Σεπτέμβρη 2014? Αποδεκτές: 27 Φεβ, 2015? Δημοσιεύθηκε: 23η Απριλίου 2015

Copyright: © 2015 Zhu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (κωδικός: 81071155 και 81271572) και το Ίδρυμα της Σαγκάης Δημοτικό Γραφείο Υγείας (κωδικός: 2012020 ). Αυτό χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Συν-συγγραφέας Tong Zhu απασχολείται από την Σαγκάη Ηνωμένο Imaging Healthcare, Ltd Σαγκάη Ηνωμένες Imaging Healthcare, Ltd παρέχεται υποστήριξη με τη μορφή του μισθού για συγγραφέα TZ, αλλά δεν είχε καμία πρόσθετη ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τα δεδομένα συλλογή και ανάλυση, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Ο ειδικός ρόλος του συγγραφέα αρθρώνεται στο τμήμα «συγγραφέας εισφορές»

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν τα εξής ενδιαφέροντα: συν-συγγραφέας Tong Zhu απασχολείται από την Σαγκάη Ηνωμένο Imaging Healthcare, Ltd Υπάρχει υπάρχουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Το ποσοστό θνησιμότητας από καρκίνο του πνεύμονα (LC) είναι ένα από τα υψηλότερα στον κόσμο. Με βάση τις εκτιμήσεις GLOBOCAN 2008, υπήρχαν περίπου 12,7 εκατομμύρια περιπτώσεις καρκίνου και 7,6 εκατομμύρια θάνατοι από καρκίνο το 2008. Από αυτά, LC ήταν ο κορυφαίος του καρκίνου στους άνδρες, το οποίο περιλαμβάνει 17% του συνόλου των νέων περιπτώσεων καρκίνου και το 23% του συνόλου των θανάτων από καρκίνο [1 ]. Lozano et al. [2] Επίσης, ανέφερε ότι 8.000.000 άνθρωποι πέθαναν από καρκίνο το 2010, η αιτία θανάτου 1,5 εκατομμύρια εκ των οποίων ήταν της τραχείας, των βρόγχων και του καρκίνου του πνεύμονα. Για θεραπευτικούς σκοπούς, LC είναι πάντα διαιρείται σε δύο μεγάλα ιστολογική υποτύπους: μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (SCLC) και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [3]. NSCLC αντιπροσωπεύει περίπου το 85% των LCs, αλλά το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών είναι μόλις 15%, ακόμη και αν θεραπείες, όπως χειρουργική αντιμετώπιση έχει αναπτυχθεί ραγδαία τα τελευταία [4] έτη. Ως εκ τούτου, τη διάγνωση και τη θεραπεία κατά το πρώιμο στάδιο είναι σημαντικό για τους ασθενείς με NSCLC. Η κατανόηση του μηχανισμού της εισβολής και της μετάστασης και μέσα πρόληψης NSCLC εισβολή και τη μετάσταση σε μοριακό επίπεδο την εξερεύνηση είναι το κλειδί για τη μελλοντική θεραπεία.

Πρώιμες μελέτες του NSCLC επικεντρώθηκε στον προσδιορισμό σωματικές μεταλλάξεις σε γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη LC και οδήγησε στην ανακάλυψη κρίσιμο ενεργοποιημένα ογκογονίδια και ανώμαλη μονοπατιών σηματοδότησης [5]. Η ανάπτυξη των NSCLC θεωρείται επίσης μία μέθοδος πολλαπλών σταδίων [6]. Τα τελευταία χρόνια, οι ερευνητές έχουν συνειδητοποιήσει ότι NSCLC δεν είναι απλώς προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου, αλλά επίσης βιολογικούς παράγοντες στο μικροπεριβάλλον. Επί του παρόντος, μεγάλο μέρος της έρευνας εστιάζεται σε αυτό το σημείο πρόσβασης, και έχει επιβεβαιωθεί ότι πολλοί βιολογικοί παράγοντες που συνδέονται με την ανάπτυξη και την πρόγνωση NSCLC, όπως μεταλλοπρωτεϊνάσης μήτρας (ΜΜΡ) -2 [7], ΜΜΡ-9 [8], τον αυξητικό παράγοντα μετασχηματισμού (TGF) [9], και κυκλοφιλίνη Α (CypA) [10].

MMPs είναι ένζυμα που αποικοδομούν το σύνολο σχεδόν της πρωτεΐνης και κολλαγόνου στην εξωκυττάρια μήτρα (ECM), καταστρέφοντας την ιστολογική φράγμα κατά των όγκων και παίζουν βασικό ρόλο στην εισβολή και μετάσταση όγκου [11]. αναστολέας ιστού μεταλλοπρωτεϊνάσης (ΤΙΜΡ), έναν αναστολέα ΜΜΡ, είναι μια πολλά υποσχόμενη βιοδείκτης για τη μείωση εμφάνισης του καρκίνου και τη βελτίωση της πρόγνωσης. Είναι μία γλυκοπρωτεΐνη με ένα φαινόμενο μοριακό μέγεθος του 28,5 kDa που σχηματίζει ένα σύμπλοκο 1: 1 στοιχειομετρία με ενεργό διάμεση κολλαγενάση [12]. ΤΙΜΡ-2 είναι μέλος της οικογένειας ΤΙΜΡ, και είναι μια πολυλειτουργική πρωτεΐνη η οποία εκκρίνεται εντός του ECM. Αυξημένα επίπεδα ΤΙΜΡ-2 θεωρείται ευνοϊκή προγνωστικός δείκτης σε NSCLC, επειδή συσχετίζεται με την αναστολή του πολλαπλασιασμού των ενδοθηλιακών κυττάρων και την αγγειογένεση των κυττάρων καρκίνου του πνεύμονα in vivo [13]. Ως εκ τούτου, TIMP-2 θα μπορούσε να έχει σημαντική προγνωστική αξία για τους ασθενείς με NSCLC. Ταυτόχρονα, Zhu et al [14]. και Michael et al [15]. ανέφερε ότι κατέχει καμία αξία ως δείκτης, και τα αποτελέσματα ήταν αντιφατικά. Η διαφορά στην ευρήματα μπορεί να οφείλεται σε μεμονωμένους περιορισμούς μελέτη όπως το μικρό μέγεθος του δείγματος και χαμηλή στατιστική ισχύς. Ως εκ τούτου, έχουμε ως στόχο να εκτελέσετε μια πιο ακριβή αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ ΤΙΜΡ 2-έκφραση και την επιβίωση σε ασθενείς με NSCLC μέσω μετα-ανάλυση.

Υλικά και Μέθοδοι

επιλογή

στρατηγική αναζήτησης και μελέτης

Ψάξαμε για τις σχετικές μελέτες για TIMP-2 έκφρασης και επιβίωσης σε ασθενείς με ΜΜΚΠ στο PubMed, EMBASE, Web of Science, Υποδομών China National Γνώσης (CNKI), SinoMed και Wanfang δεδομένων Βάσεις δεδομένων μέχρι είχαν ενημερωθεί σχετικά με 1 Μαρτίου 2014. Πρέπει επίσης να παρέχουν κριτική για τις λίστες αναφοράς των σχετικών άρθρων. Οι όροι αναζήτησης ήταν ( «μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα» ή «NSCLC» ή «καρκίνωμα πνεύμονα, μη μικροκυτταρικό-Cell»), ( «αναστολέας ιστού της μεταλλοπρωτεϊνάσης-2» ή «ΤΙΜΡ-2»), και ( » πρόγνωση «ή» προγνωστική «ή» επιβιώσει «). Εμείς δεν επιβάλλουν περιορισμούς γλώσσας στην αναζήτηση βιβλιογραφίας. Για να εξασφαλιστεί μια υψηλής ποιότητας συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση, χρησιμοποιούνται τα ακόλουθα κριτήρια: (1) ασθενείς με κυτταρολογικά ή ιστολογικά επιβεβαιωμένο NSCLC, (2) μετρούμενο έκφραση της πρωτεΐνης TIMP-2, (3) αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ TIMP-2 και την επιβίωση σε NSCLC, (4) μια ομάδα ελέγχου για να συγκρίνετε τους χρόνους επιβίωσης μεταξύ υψηλής και χαμηλής έκφρασης TIMP-2, (5) παρακολούθηση ήταν & gt? 3 χρόνια, (6) για την πλήρη χαρτιά, η αναλογία κινδύνου (HR) και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% CI) θα μπορούσε να ληφθεί από το άρθρο ή υπολογίζονται από τις πληροφορίες αυτές, (7) εις διπλούν άρθρα που δημοσιεύονται από τον ίδιο συγγραφέα, επιλέξαμε την πιο πλήρη και νεότερο άρθρο. Σχήμα 1 απεικονίζει την διαδικασία επιλογής χαρτιού.

Διάγραμμα ροής της επιλογής του άρθρου για συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. . HR: αναλογία κινδύνου

Η

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο συγγραφείς αξιολογούνται και επιλέγονται δυναμικό άρθρα ανεξάρτητα? διαφωνίες επιλύθηκαν από συζήτηση και τις συζητήσεις με έναν άλλο εμπειρογνώμονα. Τα δεδομένα που εξάγονται περιλαμβάνεται το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τον αριθμό των ασθενών, μέση ή μέση ηλικία του ασθενούς, το στάδιο της νόσου, TIMP-2 μεθόδου δοκιμής, το ποσοστό των θετικών έκφραση ΤΙΜΡ-2, και εκτιμάται ΥΕ. Στοιχεία που δεν περιλαμβάνονται άμεσα σε ένα άρθρο υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τις σχετικές πληροφορίες που παρέχονται σε αυτήν. Αν το άρθρο περιείχε επαρκή δεδομένα, ήρθαμε σε επαφή με τους συντάκτες μέσω e-mail για την απόκτηση όσο χρήσιμες πληροφορίες όσο το δυνατόν περισσότερο. Τα στοιχεία που ακόμα δεν μπορούσε να ληφθεί περιγράφονταν ως «δεν αναφέρονται (NR)»

Η στατιστική ανάλυση

Χρησιμοποιήσαμε το HR της συνολικής επιβίωσης και 95% CI για να συνδυάσει τα δεδομένα.? αν το αρχικό άρθρο που περιέχονται στην ΥΕ και 95% CI, τότε μπορούμε να χρησιμοποιείται άμεσα. Αν όχι, θα υπολογίζονται στην ΥΕ και 95% CI χρησιμοποιώντας τις διαθέσιμες πληροφορίες στις εφημερίδες ή να ληφθούν οι πληροφορίες επικοινωνώντας με τους συγγραφείς? καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier μπορούσε επίσης να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση ενός σχετικά ακριβή HR [16, 17]. Εάν ένα αντικείμενο που περιγράφεται τόσο μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση, όπως η έκθεση του Lv et al. [18], επιλέξαμε το τελευταίο, επειδή η επιβίωση σε NSCLC επηρεάζεται από έναν συνδυασμό παραγόντων. Στη συνέχεια, υπολογίσαμε την logHR και το τυπικό σφάλμα της logHR (SElogHR) του κάθε άρθρου και να συνδυάζονται για να αποκτήσουν το HR και το 95% CI της περιλαμβάνονται όλα τα έγγραφα. Ετερογένεια αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το στατιστικό I² και τεστ chi-square. Εάν ετερογένεια μελέτη θεωρήθηκε απών, χρησιμοποιήσαμε ένα σταθερό μοντέλο επιδράσεις. Κατά σύμβαση, αν I² ≥ 50%, ετερογένεια θεωρήθηκε παρόν και θα χρησιμοποιηθεί το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων, αντί [19]. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας οικόπεδα χοάνη? απόδειξη της αξιοπιστίας προήλθε χρησιμοποιώντας ανάλυση ευαισθησίας

Όλες οι p-τιμές ήταν 2 όψεων.? p & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Στατιστικοί υπολογισμοί πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Κριτική Διευθυντής Έκδοση 5.2 παρέχονται από την Cochrane Collaboration.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

Εντοπίσαμε 302 πιθανούς άρθρα από την αρχική έρευνα. Αποκλείσαμε 290 άρθρα που δεν πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης μας. Η περίληψη ενός χαρτιού, στην οποία οι συγγραφείς δήλωσαν ότι είχαν χρησιμοποιήσει μικροσυστοιχίας ιστών και ανοσοϊστοχημεία (IHC) για την ανίχνευση της έκφρασης της 31ης μοριακών δεικτών σε ασθενείς με NSCLC και είχε χρησιμοποιήσει τη μέθοδο Kaplan-Meier για την εκτίμηση καμπύλες επιβίωσης, την καθιστά επιλέξιμη για την ένταξη. Ωστόσο, ήταν μια διατριβή και δεν μπορούσε να βρει το πλήρες κείμενο σε όλες τις αναζήτηση βάσεων δεδομένων για την περαιτέρω επιβεβαίωση, ως εκ τούτου, δεν ξέραμε αν οι πλήρεις λεπτομέρειες στο άρθρο πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης? Ως εκ τούτου, εμείς [20] εξαιρούνται. Έχουμε επιλέξει 12 άρθρα για τη συστηματική επανεξέταση, όπως ήταν πλήρη άρθρα και αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ TIMP-2 και την επιβίωση τόσο στους ασθενείς με NSCLC και στις ομάδες ελέγχου χρησιμοποιώντας διαφορετικές μεθόδους. Ταυτόχρονα, ακολούθησαν όλες περιλαμβάνονται θέματα για τρία τουλάχιστον έτη. Στη συνέχεια, θα αποκλείονται επτά από τις 12 επιλέξιμες μελέτες από τη μετα-ανάλυση που οφείλονται σε ανεπαρκή πληροφόρηση για τον υπολογισμό της ΥΕ. Οι πληροφορίες που παρέχονται από δύο από τα αποκλείονται άρθρα θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν μόνο για τον υπολογισμό του σχετικού κινδύνου (RR) [21, 22]: η μία βρέθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ TIMP-2 έκφραση και τα αποτελέσματα [21]? η άλλη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι TIMP-2 ήταν μια επιβλαβή παράγοντα σε ασθενείς με ΜΜΚΠ [22]. Τέσσερα χαρτιά αναφερθεί καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ της πρόγνωσης των NSCLC και της έκφρασης TIMP-2 [15, 23-25]. Αντίθετα, Yang et al. [26] πραγματοποίησε μια μελέτη κυτταρομετρίας ροής και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η υψηλή έκφραση ΤΙΜΡ-2 ήταν ένας σημαντικός δείκτης της μακράς επιβίωσης σε ασθενείς με NSCLC. Ως εκ τούτου, τα υπόλοιπα πέντε μελέτες με επαρκείς πληροφορίες για τη λήψη ΥΕ και που αφορούσε 399 ασθενείς με ΜΜΚΠ [14, 18, 27-29] ήταν μετα-ανάλυσης. Είχαν όλοι δημοσιεύονται πλήρη έγγραφα, το μέγεθος του δείγματος των μελετών αυτών κυμαίνονταν 42 – 148 ασθενείς, και η αναφερόμενη μέση ηλικία ήταν 55-62 ετών. Το ποσοστό των θετικών έκφραση ΤΙΜΡ-2 κυμαίνονταν από 31% έως 67,3%. Ωστόσο, οι πέντε που περιλαμβάνονται άρθρα που όλοι έτυχε να είναι από χώρες της Ασίας. Ο Πίνακας 1 παραθέτει τα κύρια χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών. Χρησιμοποιήσαμε επίσης το profiler βαθμό την αξιολόγηση της ποιότητας των περιελάμβανε μελέτες, τα οποία ήταν όλα αξιολογήθηκε ως μέτρια? Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τα πορίσματα λεπτομερώς.

Η

Κυριότερα αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Μετά από έλεγχο, πέντε μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην τελική μετα-ανάλυση. Είχαν δημοσιευθεί μεταξύ 2001 και 2010. Το ελάχιστο μέγεθος του δείγματος ήταν 42 και η μέγιστη ήταν 148. Η μέση ηλικία των ασθενών κυμαινόταν περιλαμβάνονται 55-62 χρόνια, και όλα περιλαμβάνονται ασθενείς υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή. Οι περισσότεροι από τους περιλαμβάνονται μελέτες σχετικά με το στάδιο Ι-IV της νόσου, αλλά Zhu et al. [14] περιλαμβάνονται μόνο οι ασθενείς με νόσο σταδίου ΙΒ, και Li et al. [28] δεν ανέφεραν την πληροφορία αυτή. Συγκεκριμένους αριθμούς των περιελάμβανε ασθενείς με διάφορα στάδια του όγκου σε κάθε άρθρο συνοψίστηκαν και παρατίθενται στον Πίνακα 1. Τέσσερις από τις πέντε μελέτες ήταν από την Κίνα, και το υπόλοιπο της μελέτης ήταν από την Ιαπωνία. Ιστολογικών τύπων των περισσότερων ασθενών που περιλαμβάνονται αποτελούνται από πλακώδες καρκίνωμα και το αδενοκαρκίνωμα και ιστολογία των ασθενών που περιλαμβάνονται στο άρθρο από Zhu et al. δεν αναφέρθηκαν. Οι πληροφορίες λεπτομέρεια συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Η μέση παρακολούθηση αυτών των μελετών κυμαίνονταν 25 – 35,5 έτη, και η αναφερόμενη ποσοστό των θετικών έκφραση ΤΙΜΡ-2 ήταν 31 με 67,3%. Suemitsu et al. [29] στο δείγμα αίματος για να εκτελέσει την ανάλυση συνδεδεμένη με ένζυμο ανοσορροφητική δοκιμασία (ELISA), και οι υπόλοιπες τέσσερις μελέτες αναλύθηκαν όγκων και φυσιολογικών ιστών χρησιμοποιώντας IHC. Η ΥΕ αναφέρθηκε από Lv et al. [18] αναφέρεται πολυπαραγοντική ανάλυση, και των άλλων τεσσάρων μελετών που αναφέρονται μονοπαραγοντική ανάλυση. Ο Πίνακας 3 συνοψίζει τα κύρια αποτελέσματα μετα-ανάλυση? Σύκα 2-5 απεικονίζουν τα δασικά οικόπεδα. Η συνολική συνδυασμένη ΥΕ των περιλαμβάνονται μελέτες ήταν 0,57 (95% CI: 0,43 – 0,77)? χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα, επειδή η ετερογένεια θεωρήθηκε απών (ρ = 0,64, I² = 0%). Αυτό υποδηλώνει ότι η θετική έκφραση ΤΙΜΡ-2 μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας πρόβλεψης της καλής πρόγνωσης σε NSCLC.

Θετική έκφραση ΤΙΜΡ-2 προβλέψει σημαντικά καλή πρόγνωση σε NSCLC (HR = 0,57, P = 0.0002).

TIMP-2 έκφραση ήταν στατιστικά σημαντική ευνοϊκό παράγοντα σε ασθενείς με σταδίου Ι-IV NSCLC (HR = 0,63, P = 0,02).

η

έκφραση υψηλής TIMP-2 παραμένουν προβλέψει καλό πρόγνωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, όταν μόνο IHC χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση TIMP-2 επίπεδα έκφρασης (HR = 0,55, P & lt? 0.0001).

η

έκφραση ΤΙΜΡ-2 σε ασθενείς με ΜΜΚΠ ήταν να παραμείνει ένας σημαντικός προγνωστικός δείκτης της καλής επιβίωση (HR = 0,50, P = 0,02).

Η

στην ανάλυση υποομάδων, αναλύσαμε τις μελέτες σύμφωνα με το στάδιο της νόσου (Ι-IV), μέθοδος δοκιμής για την έκφραση ΤΙΜΡ-2 (IHC ), και το ποσοστό των υψηλής έκφρασης ΤΙΜΡ-2 (& lt? 50%). Όταν περιορίζονται τα δύο πρώτα στοιχεία ανάλυση υποομάδας, οι δύο μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι η υψηλή έκφραση ΤΙΜΡ-2 βελτίωσε την επιβίωση σε NSCLC. Οι συνδυασμένες HRs ήταν 0,63 (95% CI: 0,43 – 0,92) και 0,55 (95% CI: 0,41 – 0,74), αντίστοιχα. Όταν αναλύσαμε τα δύο μελέτες, στις οποίες το ποσοστό των θετικών έκφραση ΤΙΜΡ-2 ήταν & lt? 50% ξεχωριστά, βρήκαμε ότι TIMP-2 είχε ακόμα θετική προγνωστική αξία σε NSCLC? το HR ήταν 0,50 (95% CI: 0,28 – 0,88). Η ετερογένεια της κάθε υποομάδας μετα-ανάλυση ήταν μη σημαντική, και χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα για όλους.

προκατάληψη Δημοσίευση

οικόπεδα Χωνί κατασκευάστηκαν για να εξετάσει προκατάληψη δημοσίευση. Το λαμβανόμενο οικόπεδο χοάνη παρουσίασε καμία απόδειξη προφανούς σφάλματος δημοσίευσης για τους περιλαμβάνονται μελέτες (Σχήμα 6).

οικόπεδα Χωνί κατασκευάστηκαν για να εξετάσει τη δημοσίευση προκατάληψη όλα περιλαμβάνονται έρευνες.

Η

Ανάλυση ευαισθησίας ανάλυση

Ευαισθησία διεξήχθη για να εξετάσει την αξιοπιστία των συμπέρασμά μας. Έχουμε απομακρυνθεί μια μελέτη σε μια στιγμή και τα αποτελέσματα δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά (Πίνακας 4). Αυτό υποδηλώνει ότι η σύναψη μας μετα-ανάλυση είναι αξιόπιστη

Η

Συζήτηση

LC, ειδικά NSCLC, είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου.? θνησιμότητα είναι υψηλή. Τα τελευταία χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης της LC έχει αυξηθεί απότομα σε άνδρες και γυναίκες [30]. Ως εκ τούτου, ο προσδιορισμός μιας αποτελεσματικής έγκαιρης διάγνωσης βιολογικός δείκτης είναι ζωτικής σημασίας για τους ασθενείς με NSCLC. Επί του παρόντος, οι αναφερόμενες βιολογικών δεικτών για NSCLC περιλαμβάνουν καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA) [31] και CD133 [32]. Μια νέα έρευνα hotspot, MMPs καταστρέψει το φράγμα ECM για την προώθηση LC αγγειογένεση και μετάσταση, και έχει δυσμενή επίδραση στην πρόγνωση [33]. TIMPs είναι αναστολείς ΜΜΡ που μπορούν να μειώσουν ΜΜΡ καταστροφή της κυτταρικής μήτρας και στη συνέχεια να διατηρηθεί μια πλήρης σύνδεση μεταξύ των κυττάρων για να μειωθεί η μετάσταση του καρκίνου και τη βελτίωση της πρόγνωσης. Ορισμένοι ερευνητές ανέφεραν ότι TIMPs επάγουν απόπτωση και αναστέλλουν την εισβολή με αναστολή μετατροπέα σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής-3 (STAT3) με την ενεργοποίηση του ενεργοποιείται από μιτογόνο πρωτεΐνης (ΜΑΡ) κινάσες όπως c-Jun Ν-τερματικής κινάσης (JNK), ρ38, και εξωκυτταρικό κινάση σήματος ρυθμιζόμενη (ΕΚΚ) σε ανθρώπινα κύτταρα καρκίνου του πνεύμονα Α549 [34]. Ταυτόχρονα, Wu et al. [35] ανέφεραν ότι όταν ένα φάρμακο κατά του όγκου χρησιμοποιήθηκε σε κύτταρα Α549, ΜΜΡ έκφραση ήταν μειωμένη, ενώ το ΤΙΜΡ-1 και ΤΙΜΡ-2 εκφράσεως είναι αυξημένο, και το κύτταρο εισβολή φάρμακο καταστέλλεται και η μετανάστευση από τα κάτω ρύθμιση ΜΜΡ-2 και p38 ΜΑΡΚ σηματοδότησης. Άλλες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι τα άλλα μέλη της οικογένειας ΤΙΜΡ που σχετίζεται με την πρόγνωση του καρκίνου, π.χ., ΤΙΜΡ-1 [36, 37] και ΤΙΜΡ-3 [38]. TIMP-2 έχει συγκεντρώσει πολλή προσοχή τα τελευταία χρόνια? πολλοί ερευνητές έχουν αναφέρει προγνωστική αξία του σε NSCLC. Ωστόσο, τα συμπεράσματα από μεμονωμένες μελέτες για τη σχέση μεταξύ TIMP-2 και NSCLC είναι ασυνεπής. Ορισμένοι ερευνητές προτείνουν ότι είναι ένα προστατευτικό παράγοντα εκφράζεται σε χαμηλότερα επίπεδα σε ασθενείς με NSCLC, ενώ άλλοι έχουν βρει ότι η έκφραση παραμένει η ίδια ή αυξάνεται σε NSCLC. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση για να αποσαφηνιστεί η ακριβής σχέση μεταξύ TIMP-2 και πρόγνωση σε NSCLC.

Έχουμε λάβει άρθρα από μια ολοκληρωμένη στρατηγική έρευνας και ορίζεται αυστηρά κριτήρια ένταξης. HR χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης του χρόνου μέχρι την εκδήλωση αποτελεσμάτων για το συνδυασμό μεμονωμένων μελετών. Σε σύγκριση με το δείκτη RR ή αποδόσεις, HR μέτρα όχι μόνο ο αριθμός των γεγονότων, αλλά και να λαμβάνει υπόψη, όταν συνέβη, και είναι πιο κατάλληλο για την ανάλυση των time-to-event αποτελέσματα [16]. Οι μέθοδοι για την παρέκταση του HR έχουν ως εξής: Όταν το αρχικό άρθρο δεν περιείχε το HR και το 95% CI, μπορούμε να υπολογίζονται από τα διαθέσιμα δεδομένα σε αυτό ή σε επαφή με τους συντάκτες για να τα αποκτήσει. Εάν τα δεδομένα ήταν ακόμη ανεπαρκής αλλά ο αρχικό άρθρο παρέχεται καμπύλες επιβίωσης, ήμασταν σε θέση να προεκτείνουν το HR χρησιμοποιώντας τις μεθόδους που αναφέρονται από Tierney et al. και Williamson et al. [16, 17]. Αν και αυτή η προσέγγιση μπορεί να είναι λιγότερο ακριβής από τις μεθόδους που περιγράφηκαν νωρίτερα, είχαμε δύο συντάκτες διαβάσει την καμπύλη ανεξάρτητα για να ελαχιστοποιηθεί η ανακρίβεια? βρήκαμε καμία φαινομενική αντίφαση, όταν συγκρίναμε τις εκτιμώμενες ώρες με τα δημοσιευμένα αποτελέσματα στα πρωτότυπα άρθρα.

Η ανάλυση των υποομάδων είναι μια μέθοδος για να εξερευνήσετε τις πηγές της ετερογένειας και για την αύξηση της αξιοπιστίας ενός άρθρου. το στάδιο του όγκου είναι ένας σημαντικός παράγοντας που επηρεάζει την πρόγνωση του NSCLC [39]. Ενώ οι ασθενείς στις συμπεριλαμβανόμενες μελέτες ήταν από διαφορετικά στάδια της νόσου, Zhu et al. μελετήθηκαν στάδιο μόνο ασθενείς ΙΒ NSCLC [14], και Li et al. δεν αναφέρουν το στάδιο της νόσου των ασθενών που συμμετείχαν [28]. Ως εκ τούτου, εκτελέσαμε ανάλυση υποομάδων ανάλογα με το στάδιο, και βρήκαν ότι η έκφραση ΤΙΜΡ-2 ήταν μία στατιστικά σημαντική ευνοϊκό παράγοντα σε ασθενείς με σταδίου I-IV NSCLC. Από αυτό, μπορούμε να υποθέσουμε ότι η υψηλή έκφραση ΤΙΜΡ-2 δεν σχετίζεται μόνο με το αποτέλεσμα σε πρώιμο στάδιο NSCLC, αλλά και τα τελευταία στάδια. Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση της έκφρασης ΤΙΜΡ-2 κυμαινόταν μεταξύ των μελετών, οι οποίες μπορεί να έχουν μειωμένη την αξιοπιστία του αποτελέσματος μας. Έχουμε επιλέξει την πιο συχνά εφαρμοζόμενη μέθοδο, δηλαδή, IHC, για την ανάλυση υποομάδας και διαπίστωσε ότι το συμπέρασμα ότι η υψηλή έκφραση ΤΙΜΡ-2 σχετίζεται με καλή πρόγνωση σε NSCLC παρέμεινε η ίδια αν μόνο IHC χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση ΤΙΜΡ-2 τα επίπεδα έκφρασης. Το ποσοστό των υψηλών ΤΙΜΡ-2 έκφραση των ασθενών στις μελέτες που περιλαμβάνονται κυμάνθηκε 31 έως 67,3%. Οι λόγοι για αυτό μπορεί να είναι οι διαφορετικές καταστάσεις ασθενείας, οι ορισμοί των θετικών έκφρασης, και τη φυλή ή τη σύνθεση φύλο του δείγματος των πληθυσμών τους στα περιλαμβάνονται μελέτες. Ως εκ τούτου, επιλέξαμε μελέτες όπου το ποσοστό της υψηλής έκφρασης TIMP-2 ήταν & lt? 50% για ανάλυση υποομάδας για τον προσδιορισμό της αντοχής του προηγούμενου συμπέρασμα. Αυτή η ανάλυση των υποομάδων υποδηλώνουν επίσης ότι η υψηλή έκφραση ΤΙΜΡ-2 σε ασθενείς με ΜΜΚΠ ήταν ένας σημαντικός παράγοντας πρόβλεψης της καλής επιβίωσης. Έτσι, πιστεύουμε ότι TIMP-2 μπορεί να είναι ένα σχετικά σταθερό δείκτη ευνοϊκή πρόγνωση σε NSCLC.

Παρά το γεγονός ότι ανακαλύψαμε καμία σημαντική ετερογένεια στις περιλαμβάνονται μελέτες, το δυναμικό ετερογένεια δεν είχαμε ανακαλύψει μπορεί να εξακολουθούν να επηρεάζουν την ποιότητα της αυτό το μετα-ανάλυση, και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη. Οι πιθανοί συνεισφέροντες να ετερογένεια έχουν ως εξής: Παρά το γεγονός ότι ένα κριτήριο ένταξης ήταν ότι ο χρόνος της παρακολούθησης πρέπει να είναι & gt? 3 χρόνια, οι λεπτομέρειες των χρόνων παρακολούθησης στις μελέτες διέφεραν? Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της έκφρασης ΤΙΜΡ-2 ποικίλει, και ακόμη και αν διαφορετικές μελέτες χρησιμοποίησαν την ίδια μέθοδο, τον τύπο και τον κατασκευαστή αντίσωμα θα διαφέρει? ασθενείς που έχουν επιλεγεί για κάθε μελέτη διέφερε από την άποψη της ασθένειας, το βάρος, αναλογία φύλου, φυλετικής /εθνοτικής σύνθεσης? Κάθε μελέτη είχε δικό της ορισμό της θετικής έκφρασης TIMP-2, και δεν υπήρχαν ενιαία πρότυπα για τον καθορισμό των ορίων της θετικής έκφρασης. Όταν συνδυαστούν τις μελέτες σύμφωνα με το ποσοστό της υψηλής έκφρασης ΤΙΜΡ-2 είναι & lt? 50%, υπήρξε συγκριτικά μεγάλη ετερογένεια (I² = 48%). Αυτό μπορεί να προκύψει από τις διάφορες μεθόδους που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση TIMP-2 έκφρασης και τα διαφορετικά χαρακτηριστικά των ασθενών.

Ως ένας σημαντικός παράγοντας που επηρεάζει, υπήρξε πάντα δημοσίευση προκατάληψη σε μετα-ανάλυση. Αυτή η μετα-ανάλυση δεν ανίχνευσε προκατάληψη δημοσίευση, αλλά συνειδητοποιούμε ότι δεν μπορούμε να το αποφύγουμε εντελώς. Για παράδειγμα, οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες δημοσιεύθηκαν σε διάφορες γλώσσες, και τα θετικά αποτελέσματα είναι πιθανό να γίνουν αποδεκτά από περιοδικά εύκολα? αντιθέτως, αρνητικά αποτελέσματα τείνουν να απορριφθεί ή δεν είναι καν υποβληθεί. Ταυτόχρονα, ένα δημοσιευμένο έγγραφο με αρνητικά αποτελέσματα δεν περιέχει λεπτομερή δεδομένα από τις αρνητικές πτυχές. Θα μπορούσαμε να περιλαμβάνει μόνο τα έγγραφα που πληρούσε όλα τα κριτήρια ένταξης, αλλά είχαν ανεπαρκή στοιχεία για τη συστηματική επανεξέταση. Όλα αυτά μπορεί να έχουν συμβάλει στην προκατάληψη δημοσίευση σε μας μετα-ανάλυση.

Για να καταλάβουμε τα ευρήματά μας καλύτερα, θα πρέπει να θεωρείται ορισμένοι περιορισμοί. Το στάδιο της νόσου των περιελάμβανε ασθενείς δεν ήταν ομοιογενής: Zhu et al. [14] μελέτησαν ασθενείς με πρώιμο στάδιο της νόσου, και Li et al. [28] δεν αναφέρει αυτές τις πληροφορίες? Suemitsu et al. [29] πραγματοποιείται ανάλυση ELISA σε δείγματα αίματος? άλλα τέσσερα μελέτες που πραγματοποιήθηκαν IHC ανάλυση των όγκων και των φυσιολογικών ιστών. Αποτελέσματα IHC είναι πολύ δύσκολο να αναπαραχθούν οφείλεται σε διάφορους παράγοντες, που περιλαμβάνουν την έλλειψη τυποποιημένων πρωτοκόλλων καθήλωσης ιστού και χρώση, δυσκολία στη λήψη συναίνεσης πρότυπο για μικροσκοπική αξιολόγηση, και προσδιορισμός αποκοπής μεταξύ των διαφόρων εργαστηρίων. Όλοι αυτοί οι παράγοντες θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε διαφορετικές πειραματικές αποτελέσματα. Επιπλέον, τέσσερις από τις περιλαμβάνονται μελέτες χρησιμοποίησαν μονοπαραγοντική ανάλυση για να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ του TIMP-2 έκφρασης και NSCLC έκβαση [14, 27-29], η οποία είναι λιγότερο αξιόπιστη από πολυπαραγοντική ανάλυση, όπως ότι με Lv et al. [18]. Η πολυπαραγοντική ανάλυση ήταν πιο σημαντική κατά τον προσδιορισμό του ανεξάρτητο προγνωστικό ρόλο του ΤΙΜΡ-2 όταν αξιολογούνται μαζί με άλλους πιθανούς προγνωστικούς παράγοντες όπως ΜΜΡ-2 και ΤΙΜΡ-1, καθώς δεν υπήρχε πιθανόν κάποια σχέση μεταξύ της έκφρασης αυτών των μορίων, και μονοπαραγοντική ανάλυση πάντα αγνοεί αυτό. Επιπλέον, όλοι οι ασθενείς στις συμπεριλαμβανόμενες μελέτες ήταν Ασίας? η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για κάθε περιλαμβάνεται μελέτη διέφεραν? οι ασθενείς που συμπεριελήφθησαν στις πέντε μελέτες όλες υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή και μια μελέτη [18] ανέφερε ότι οι συμπεριλαμβάνονται ασθενείς υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή, αλλά χωρίς χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία? οι υπόλοιπες τέσσερις μελέτες αυτές δεν περιλαμβάνουν αυτές τις πληροφορίες, οι οποίες θα μπορούσαν να έχουν πληγείσες επιβίωσης. Παρά κάθε δυνατή προσπάθεια μας να επικοινωνήσει με τους συγγραφείς, ήμασταν σε θέση να αποκτήσουν κάποια στοιχεία σχετικά με αρνητικά αποτελέσματα, μειώνοντας σημαντικά τον αριθμό των αντικειμένων που θα μπορούσαν να έχουν συμπεριληφθεί στη μετα-ανάλυση και λεπτομέρειες, όπως το στάδιο της νόσου και το ποσοστό της υψηλής έκφρασης TIMP-2 στις περιλαμβάνονται μελέτες ήταν επίσης άγνωστο? Επιπλέον, η ποιότητα ορισμένων από τους περιλαμβάνονται οι μελέτες δεν ήταν απόλυτα ικανοποιητική. Οι παράγοντες αυτοί θα μπορούσαν επίσης να επηρεάσουν το αποτέλεσμα της αξιολόγησής μας την προγνωστική αξία της TIMP-2, και δεν πρέπει να αγνοηθεί.

Εν κατακλείδι, παρά τους περιορισμούς της παρούσας μελέτης και ετερογένεια μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται, μας συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση δείχνουν ότι η υψηλή έκφραση ΤΙΜΡ-2 είναι ένας προστατευτικός παράγοντας ενάντια στην ανάπτυξη του NSCLC, και σχετίζεται με ευνοϊκή πρόγνωση σε NSCLC. Είναι μια πιθανή νέα βιολογικός δείκτης για την πρώιμη ανίχνευση και διάγνωση των ασθενών με NSCLC, και μπορεί να καθοδηγήσει την κλινική θεραπεία στο μέλλον ή ενεργεί ως προγνωστικός δείκτης της χημειοθεραπείας [40] ή ενός στόχου ανασταλτικών αντισωμάτων [41]. Επιπλέον, περαιτέρω έρευνα περιλαμβάνει περισσότερες μελέτες υψηλής ποιότητας και την υιοθέτηση του κατάλληλου πολυπαραγοντική ανάλυση είναι υποχρεωμένοι να ελέγχουν και να επεκτείνουν τη σύναψη μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0124230.s001

(DOC)