Αφηρημένο

ινσουλίνη αυξητικός παράγοντας-I

(

IGF-I

) και

IGF δεσμευτική πρωτεΐνη-3

(

IGFBP-3

) είναι μέλη της οικογένειας ινσουλίνης αυξητικού παράγοντα (IGF), που παίζουν σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση. Υποθέσαμε ότι οι λειτουργικές πολυμορφισμοί στο

IGF-I

και

IGFBP-3

μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (PCA) στην κινεζική πληθυσμό. Αυτή η μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση περιλαμβάνονται 664 ασθενείς του προστάτη και 702 του καρκίνου χωρίς ελέγχους. Εννέα SNPs στο

IGF-I

και

IGFBP-3

γονότυπος χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία TaqMan. Οι γενετικές συσχετίσεις ανάμεσα στην παθογένεση και την εξέλιξη του προστάτη αξιολογήθηκαν από λογιστικής παλινδρόμησης. Βρήκαμε ότι ο γονότυπος και η συχνότητα αλληλόμορφου διανομή rs6218, rs35767 και rs5742612 ήταν σημαντικά διαφορετικά κατά τη σύγκριση των περιπτώσεων προστάτη σε ελέγχους (

P

= 0,005, 0,005 και 0,020, αντίστοιχα). Στην συνδυασμένη ανάλυση, τα άτομα με 2-6 αλληλόμορφα κινδύνου είχαν αυξημένο κίνδυνο προστάτη σε σύγκριση με εκείνους με 0-1 αλληλόμορφα κινδύνου. Βρήκαμε επίσης ότι η συσχέτιση μεταξύ των συνδυασμένων αλληλόμορφα κινδύνου και του κινδύνου προστάτη εμφανίστηκε ισχυρότερη στις ακόλουθες υποομάδες: τα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας από 71 ετών (OR = 1.41, 95% CI = 1,05 – 1,91,

P

= 0.020), μη καπνιστές (OR = 1,68, 95% CI = 1,21 – 2,32,

P

= 0,002), nondrinkers (OR = 1,32, 95% CI = 1,02 – 1,61,

P

= 0,002), και εκείνοι με αρνητικό οικογενειακό ιστορικό προστάτη (OR = 1,28, 95% CI = 1,02 – 1,71,

P

= 0,022). Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι οι τρεις SNPs (rs6218, rs35767 και rs5742612) και οι κοινές γονότυπους με αλληλόμορφα 2-6 κινδύνου, μπορούν να συμβάλλουν στην ευπάθεια σε προστάτη, αλλά όχι την εξέλιξη, στην κινεζική πληθυσμό.

Παράθεση : Qian J, Zhou Η, Chen J, Ding Q, Cao Q, Qin C, et al. (2014) γενετικών πολυμορφισμών στο

IGF-I

και

IGFBP-3

συνδέονται με τον καρκίνο του προστάτη στην κινεζική πληθυσμού. PLoS ONE 9 (2): e85609. doi: 10.1371 /journal.pone.0085609

Επιμέλεια: Hari Κ Κοαΐ, Louisiana State University Κέντρο Επιστημών Υγείας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 2 Γενάρη 2013? Αποδεκτές: 5 Δεκεμβρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 21 Φεβρουαρίου 2014

Copyright: © 2014 Qian et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το έργο που χρηματοδοτήθηκε από την Προτεραιότητα Ακαδημαϊκό Πρόγραμμα Ανάπτυξης των Jiangsu Ιδρυμάτων Ανώτατης Εκπαίδευσης (PAPD), από το Jiangsu επαρχιακή Ειδικό Πρόγραμμα Ιατρικών Επιστημών (BL2012027), το Πρόγραμμα για την Ανάπτυξη Καινοτόμων ερευνητικής ομάδας στην Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο της Nanjing Ιατρικό Πανεπιστήμιο, από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας [αριθμός επιχορήγηση 81171963, 81201998, 81201571]. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι η πιο συχνά διαγιγνώσκονται κακοήθης όγκος και η δεύτερη κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο στις δυτικές άνδρες. Το 2012, 28.170 άνθρωποι έχασαν τη ζωή αυτής της κακοήθειας και κατ ‘εκτίμηση 241.740 νέες περιπτώσεις προστάτη αναμένεται να διαγνωστούν στις ΗΠΑ [1]. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι προστάτη νοσηρότητας σε Ασιάτες είναι πολύ χαμηλότερο [2]. Ωστόσο, στην Κίνα, καθώς η δυτικού τρόπου ζωής γίνεται όλο και πιο κοινή, η εμφάνιση του προστάτη έχει αυξηθεί σημαντικά κατά τα τελευταία χρόνια [3]. Τα ηλικία, τη φυλή /εθνικότητα, το γενετικό υπόβαθρο, περιβαλλοντικοί παράγοντες και τα επίπεδα των ορμονών του φύλου στεροειδών που πιστεύεται ότι συνδέεται με κίνδυνο προστάτη [4]. Παρά το γεγονός ότι πολλοί άνθρωποι εκτίθενται σε αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, μόνο λίγα άτομα να αναπτύξουν προστάτη στη διάρκεια της ζωής τους, γεγονός που υποδηλώνει ότι η γενετική παραλλαγή μπορεί να συμβάλει στην καρκινογένεση του προστάτη [5]. Βελτίωση των αποτελεσμάτων με την προσέγγιση υποψήφιο γονίδιο έχουν οδηγήσει σε αυξανόμενη αποδοχή του ως δυνητικά χρήσιμη μέθοδος για τη διερεύνηση γενετικοί παράγοντες κινδύνου για την PCA μεταξύ των Κινέζων.

ινσουλίνη αυξητικοί παράγοντες (IGFs) είναι μία μεγάλη οικογένεια της ινσουλίνης που σχετίζονται πεπτίδια που περιλαμβάνουν

IGF-I

και

IGF-II

καθώς και υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας τους (

IGF-IR

και

IGF-IIR)

, ινσουλίνη αυξητικούς παράγοντες πρωτεΐνες σύνδεσης (

IGFBP-1-6

), πρωτεάσες IGFBP και διάφορα άλλα μόρια που αλληλεπιδρούν IGFBP-[6], τα οποία όλα ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση [7]. Οι IGFs δεσμεύονται σε διάφορες πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε διαφορετικές οδούς που ελέγχουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την επιβίωση συμπεριλαμβανομένων Ras /Raf /mitogenactivated πρωτεϊνικής κινάσης (ΜΑΡΚ) [8], φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κινάση (ΡΙ3Κ) /Akt [9] και της πυρηνικής παράγοντα κΒ (NF-κΒ) [10].

IGF-I

βρίσκεται στο χρωμόσωμα 12 και είναι ένα πεπτίδιο 70 αμινοξέων.

IGFBP-3

βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7 και είναι ένα πεπτίδιο 264 αμινοξέων. Και οι δύο

IGF-1

και

Οι IGFBP-3

που παράγεται κυρίως από το ήπαρ [11]. Η πλειονότητα του κυκλοφορούντος

IGF-I

συνδέεται με την κύρια πρωτεΐνη σύνδεσης IGF (

IGFBP-3

)? την ίδια στιγμή η

IGFBP-3

ρυθμίζει τη βιολογική δραστηριότητα του

IGF-I

.

Οι μελέτες έχουν δείξει ότι

IGF-I

διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μιτογένεση και αντιαποπτωτικές [7], ενώ

IGFBP-3

μπορεί να είναι αντι-πολλαπλασιαστική και προαποπτωτικής μέσω της αναστολής της ανάπτυξης [12]. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι γενετικές παραλλαγές του

IGF-I

και

Οι IGFBP-3

σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο συνηθισμένων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων PCa, ορθοκολικό καρκίνο, καρκίνο των πνευμόνων και του καρκίνου του μαστού [13 ], [14], [15], [16].

Δεδομένου του σημαντικού ρόλου των

IGF-I

και

IGFBP-3

σε όγκους, υποθέσαμε ότι γενετικές παραλλαγές αυτών των δύο γονιδίων θα μπορούσε να έχει επίδραση στον κίνδυνο του προστάτη. Στην παρούσα μελέτη, πέντε πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) στο

IGF-I

(rs6214, rs6218, rs35767, rs5742612, rs5742714) και τέσσερα SNPs στο

IGFBP-3

(rs2132572, rs2854744 , επιλέχθηκαν rs2854746, rs9282734) και την ένωσή τους με προστάτη τον κίνδυνο στην κινεζική πληθυσμό αξιολογήθηκε.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμός μελέτης

Από τον Δεκέμβριο του 2003 και το Μάρτιο του 2010, 664 ανεπεξέργαστων ασθενείς του προστάτη και 702 άτομα ελέγχου είχαν προσληφθεί από την Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing, Nanjing, Κίνα. Όλοι οι ασθενείς είχαν διαγνωσθεί μέσω ιστοπαθολογία? άτομα ελέγχου είχαν προσληφθεί από μεταξύ εκείνων που αναζητούν ρουτίνα φροντίδας εξωτερικών ασθενών και ελέγχθηκαν μέσω δακτυλική εξέταση (DRE) και θεωρείται ότι είναι χωρίς καρκίνο. Όλα τα θέματα που είχαν σχέση, εθνοτικής, νότια Κινέζων Χαν. Κάθε συμμετέχων έδωσε συνέντευξη, στο πρόσωπο, από εκπαιδευμένους ερευνητές. παράγοντες λεπτομερείς πληροφορίες και επιδημιολογικός κίνδυνος συλλέχθηκαν όπως η ηλικία, το κάπνισμα, η χρήση αλκοόλ, και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Στην παρούσα μελέτη, τα άτομα που είχαν καπνίσει καθημερινά για περισσότερο από ένα έτος ορίστηκαν ως καπνιστές? όλοι οι άλλοι ορίστηκαν ως μη καπνιστές. Αθροιστική δόση καπνίσματος υποδεικνύεται από πακέτο-χρόνια του καπνίσματος (τσιγάρων ανά ημέρα /20) × χρόνια κάπνιζαν. Τα άτομα που είχαν χρησιμοποιήσει αλκοόλ τουλάχιστον τρεις φορές την εβδομάδα για περισσότερο από έξι μήνες ορίστηκαν ως πότες και οι άλλοι ορίστηκαν ως μη-πότες. Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου ορίζεται ως οποιαδήποτε καρκίνου σε συγγενείς πρώτου βαθμού (γονείς, αδέλφια ή παιδιά). το στάδιο της νόσου καθορίστηκε από παθολογικών ευρημάτων, πυελική αξονική τομογραφία, μαγνητική τομογραφία και τομογραφία οστών ραδιο-νουκλεοτιδίων. Το στάδιο του όγκου προσδιορίστηκε με τη χρήση του διεθνούς όγκου-node-μετάσταση (TNM) ταξινόμηση και βαθμολογούνται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της ΠΟΥ. Το στάδιο της νόσου χωρίστηκε σε τοπική και προχωρημένο καρκίνο με βάση το σύστημα ταξινόμησης ΤΝΜ ψηφίστηκε από την αμερικανική μεικτής επιτροπής για τον Καρκίνο. Μεταφρασμένη προστάτη είναι αυτά που μπορεί να ανιχνευθεί κλινικά ή τσόχα (ψηλάφηση) κατά την εξέταση, αλλά αυτό δεν έχει εξαπλωθεί έξω από τον προστάτη (Τ

1-2 Ν

0M

0). Σύνθετη ΠΑΠ είναι εκείνοι που έχουν εξαπλωθεί εκτός του προστάτη (Τ

3-4N

XM

x, T

xN

1Μ

x ή Τ

xN

XM

1). τιμές PSA στον ορό εκτιμάται από παθολόγους που εργάζονται στο νοσοκομείο και χωρίζονται σε δύο ομάδες PSA & gt? 20 ng /ml και PSA ≤20 ng /ml, με βάση τις κατευθυντήριες γραμμές της EAU για προστάτη και με βάση τον κίνδυνο διαχείρισης D’Amico του προστάτη. Κάθε θέμα δώρισε 5 ml αίματος για την εξαγωγή γονιδιακού DNA αφού δώσει γραπτή συγκατάθεση τους. Η επιτροπή δεοντολογίας της Nanjing Ιατρικό Πανεπιστήμιο ενέκρινε το πρωτόκολλο της έρευνας.

SNP επιλογής

Με βάση HapMap δεδομένων (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) και PubMed δεδομένων (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/), επιλέξαμε 4 SNPs στο

IGF-I

(rs6214, rs6217, rs6218, rs35767) και 2 SNPs σε

IGFBP-3

(rs2132572, rs9282734). Μικρά συχνότητα αλληλόμορφου (MAF) όλων αυτών των γονιδίων είναι περισσότερο από 5% του πληθυσμού των Κινέζων Χαν. Λαμβάνοντας υπόψη μια πλήρη ανισορροπία σύνδεσης (r

2 = 1) με rs6217, επιλέχθηκε μόνο rs6218 για προσδιορισμό του γονότυπου. Τέλος, περιλαμβάνονται ένα SNP στο

IGF-I

(rs5742714) και δύο SNPs σε

IGFBP-3

(rs2854744, rs2854746), η οποία πρόσφατα βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά με ορισμένες κακοήθειες στο Κινέζοι πληθυσμός [17], [18], [19].

γονοτυπικός

Γενωμικό DNA εκχυλίστηκε από αντι-πηγμένο λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος από πέψη με πρωτεϊνάση Κ και εκχύλιση με φαινόλη /χλωροφόρμιο. Η γονοτύπηση εκτελέστηκε με τη Δοκιμασία TaqMan Γονοτυποποίηση SNP. Οι αντιδράσεις PCR διεξάγονται σε συνολικό όγκο 5 μλ που περιέχουν TaqMan καθολική Master Mix, 80X Γονοτυποποίηση SNP AssayMix, άνευ ϋΝάσης ύδωρ και 10 ng γονιδιακού DNA. Οι συνθήκες PCR ήταν 2 λεπτά στους 50 ° C, 10 λεπτά στους 95 ° C, ακολουθούμενη από 40 κύκλους στους 95 ° C για 15 sec και 60 ° C για 1 λεπτό. Το 384-φρεατίων ΑΒΙ 7900HT Real Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) χρησιμοποιήθηκε για τη δοκιμασία προσδιορισμού του γονότυπου, σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή και το λογισμικό Sequence Detection Systems (SDS 2,3? Applied Biosystems) χρησιμοποιήθηκε για την αυτόματη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων και να δημιουργήσει τις κλήσεις γονότυπο. Τέσσερις αρνητικοί έλεγχοι περιλήφθηκαν σε κάθε πλάκα για να εξασφαλίσει την ακρίβεια των γονότυπου. Δύο άνθρωποι εκτελούνται γονοτυπική ανεξάρτητα, με τυφλό τρόπο, να εξασφαλίσει τον έλεγχο της ποιότητας. Περίπου το 5% των δειγμάτων επιλέχθηκαν τυχαία για επαναλαμβανόμενες γονότυπου και τα αποτελέσματα ήταν 100% συγκλίνουσες.

Στατιστική Ανάλυση

chi-τετράγωνο του Pearson (χ

2) δοκιμή χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση διαφορές στις κατανομές συχνότητας των δημογραφικών μεταβλητών, πακέτα-έτη καπνίσματος, το κάπνισμα, η χρήση αλκοόλ, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου και γονότυπο συχνότητες μεταξύ των περιπτώσεων του προστάτη και των ελέγχων. Χρησιμοποιώντας μια άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης, εκτιμήσαμε τη σχέση μεταξύ των πολυμορφισμών και κίνδυνο προστάτη με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ). Όλες οι ΕΑΠ προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία, το κάπνισμα, το καθεστώς πόσιμο και το οικογενειακό ιστορικό. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις ήταν δύο όψεων και εκτελούνται με το λογισμικό Στατιστικά Σύστημα Ανάλυσης (Έκδοση 9.1.3? SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA) και

P

& lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

τα χαρακτηριστικά της μελέτης Πληθυσμός

τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και κλινικές πληροφορίες των περιπτώσεων προστάτη και τους ελέγχους που περιγράφονται στον πίνακα 1. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των υποθέσεων του προστάτη και των ελέγχων στους όρους της ηλικίας (

P

= 0,76). Ωστόσο, η συχνότητα των καπνιστών και πότες ήταν υψηλότερη στην περίπτωση της ομάδας του προστάτη σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (58,0% έναντι 50,4%,

P

& lt? 0,01? 29,7% έναντι 24,5%,

P

= 0,03, αντίστοιχα). Επιπλέον, υπήρχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό των περιπτώσεων προστάτη με θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (

P

& lt? 0,01). Μεταξύ των περιπτώσεων προστάτη, 389 (58,6%) ασθενείς είχαν ένα επίπεδο PSA & lt? 20 ng /ml. Ο αριθμός και το ποσοστό των ατόμων που δείχνουν ένα Gleason στείλει & lt? 7, = 7 και & gt? 7 ήταν 225 (33,9%), 220 (33,1%) και 219 (33,0%), αντίστοιχα. Επιπλέον, 393 (59,2%) ασθενείς ήταν στην εντοπισμένη στάδιο και 271 (40,8%) ασθενείς ήταν σε προχωρημένο στάδιο.

Η

Κατανομή του IGF-I και IGFBP-3 Γονότυπος μεταξύ των περιπτώσεων και έλεγχοι

γονότυπος και οι συχνότητες αλληλομόρφων των εννέα πολυμορφισμών ανάμεσα στους ασθενείς του προστάτη και τα θέματα ελέγχου, και τις ενώσεις τους με κίνδυνο της ΣΕΣ, φαίνονται στον πίνακα 2. Οι παρατηρούμενες συχνότητες γονότυπου των πολυμορφισμών στην ομάδα ελέγχου ήταν συνεπής με Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) (

P

& gt? 0,05). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, παρατηρήσαμε σημαντικές διαφορές στην κατανομή του γονότυπου και αλληλόμορφο συχνότητες rs6218, rs35767 και rs5742612 μεταξύ των ασθενών ΠΑΠ και άτομα ελέγχου (

P

& lt? 0,05). Για τον πολυμορφισμό rs6218, οι συχνότητες των γονοτύπων ΤΤ, TC και CC ήταν 50,1%, 43,7% και 6,2% μεταξύ των περιπτώσεων προστάτη και 58,3%, 35,0% και 6,7% στους ελέγχους, αντίστοιχα (

P

& lt? 0,01). Οι συχνότητες του CC, CT, και τους γονότυπους ΤΤ για rs35767 ήταν 36,5%, 48,6% και 14,9% μεταξύ των ασθενών με προστάτη και 43,3%, 46,6% και 10,1% στους ελέγχους, αντίστοιχα (

P

& lt? 0,01) . Ομοίως, οι συχνότητες του ΤΤ, TC και γονότυπους CC για rs5742612 ήταν 44,1%, 44,0% και 11,9% μεταξύ των ασθενών με προστάτη και 51,4%, 39,3% και 9,3%, μεταξύ των ελέγχων, αντίστοιχα (

P

= 0,02 ). Με βάση την ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης, όταν χρησιμοποιείτε το γονότυπο rs6218 ΤΤ ως σημείο αναφοράς, η TC /CC γονότυπο των rs6218 SNP συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο προστάτη σε σύγκριση με το γονότυπο ΤΤ (προσαρμογή OR = 1.37, 95% CI = 1,10 -1.70). Ομοίως, ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο προστάτη βρέθηκε στο συνδυασμένο CT γονότυπο rs35767 /ΤΤ σε σύγκριση με το γονότυπο CC (προσαρμογή OR = 1.35, 95% CI = 1,08 – 1,69). Για τους rs5742612 SNP, το TC (προσαρμογή OR = 1,30, 95% CI = 1,03 – 1,64), CC (προσαρμογή OR = 1.44, 95% CI = 0,99 – 2,09) και TC /CC (προσαρμογή OR = 1.33, 95% CI = 1,07 έως 1,66) γονότυπους σχετίστηκαν με στατιστικά αυξημένο κίνδυνο προστάτη σε σύγκριση με το γονότυπο ΤΤ.

η

συνδυασμένη ανάλυση μεταξύ των τριών πολυμορφισμών και προστάτη Ευαισθησία

Επειδή τα τρία SNPs (rs6218, rs35767 και rs5742612) φάνηκε να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο προστάτη, τους συνδυάστηκαν, με βάση τον αριθμό των αλληλίων κινδύνου και αξιολόγησε τις πιθανές αλληλεπιδράσεις των πολυμορφισμών στον κίνδυνο προστάτη. Όπως αναφέρονται στον Πίνακα 3, η στατιστική σημαντικότητα παρατηρήθηκε στην συνδυασμένη ανάλυση των αλληλόμορφων κινδύνου (

P

& lt? 0,01). Επιπλέον, χαρακτήρισε τα αλληλόμορφα κινδύνου σε δύο ομάδες ανάλογα με τον αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου. Βρήκαμε ότι ο κίνδυνος προστάτη αυξήθηκε σημαντικά σε θέματα που πραγματοποιείται 2-6 αλληλόμορφα κινδύνου σε σύγκριση με εκείνους που φέρουν αλληλόμορφο 0-1 κινδύνου (-ων) (OR = 1,30, 95% CI = 1,05 – 1,62,

P

= 0.01).

Η

διαστρωμάτωση Ανάλυση μεταξύ των συνδυασμένη γονότυποι και κίνδυνος προστάτη

Η επίδραση στην προστάτη κίνδυνο των συνδυασμένων αλληλόμορφα των τριών πολυμορφισμών στη συνέχεια αξιολογούνται από την ηλικία, το κάπνισμα κατάσταση, πακέτα-έτη καπνίσματος, το καθεστώς πόσιμο και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4, βρήκαμε ότι η ένωση εμφανίστηκε εντονότερη στις ακόλουθες υποομάδες: εκείνοι που ήταν περισσότερο από 71 ετών (OR = 1.41, 95% CI = 1,05 – 1,91,

P

= 0,02) , μη καπνιστές (OR = 1,68, 95% CI = 1,21 – 2,32,

P

& lt? 0.01), nondrinkers (OR = 1,32, 95% CI = 1,02 – 1,71,

P

& lt? 0.01) και εκείνοι με αρνητικό για το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου (OR = 1,28, 95% CI = 1,02 – 1,61,

P

= 0,02). Ερευνήσαμε περαιτέρω τη σχέση μεταξύ των συνδυασμένων αλληλόμορφα κινδύνου και κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά του προστάτη (Πίνακας 5). Δεν στατιστικά στοιχεία διαπιστώθηκε για οποιαδήποτε αλληλεπίδραση μεταξύ των συνδυασμένων γονότυπους και την εξέλιξη του προστάτη.

Η

Συζήτηση

Ουσιαστική επιδημιολογικές και πειραματικές αποδείξεις, τόσο

in vivo

και

in vitro,

έχουν εμπλέξει την οδό IGF ως παίζει ένα ρόλο στην καρκινογένεση προστάτη και πρόοδο, συμπεριλαμβανομένης κυτταρικό μεταβολισμό, τη διαφοροποίηση, τον πολλαπλασιασμό, τη μετατροπή, αντι-απόπτωση, αγγειογένεση, μεταστάσεις στα οστά και ανδρογόνο-ανεξάρτητων εξέλιξης [ ,,,0],7], [20], [21].

IGF-I

μπορούν να συντεθούν και εξάγονται από σχεδόν όλα τα ανθρώπινα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένου του ιστού του προστάτη [22]. Ως ισχυρό μιτογόνο,

IGF-I

εξασκεί τη μιτογόνο δράση και των δύο φυσιολογικών και καρκινικών κυττάρων με την ανύψωση της σύνθεσης του DNA, την τόνωση της προόδου του κυτταρικού κύκλου και την παρεμπόδιση της απόπτωσης [23].

IGFBP-3,

η πιο άφθονη μορφή IGFBP, δεσμεύει & gt? 90% των

IGF-I

, καθορίζοντας έτσι τη βιοδιαθεσιμότητα του

IGF-I

[24] .

IGF-I

και

IGFBP-3

πολυμορφισμοί έχουν αναφερθεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο του προστάτη σε πολλούς πληθυσμούς, συμπεριλαμβανομένων των Καυκάσιων, οι Αφροαμερικανοί και οι Ιάπωνες [25]. Επιπλέον, πολλές μελέτες έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο προστάτη με υψηλότερες κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις του

IGF-I

ή χαμηλότερες κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις του

IGFBP-3

[26], [27]. Ως εκ τούτου, εξετάστηκε κατά πόσον

IGF-I

και

IGFBP-3

SNPs θα μπορούσε να επηρεάσει τον κίνδυνο προστάτη του κινεζικού πληθυσμού.

Στην παρούσα μελέτη, αξιολογήσαμε το συσχέτιση μεταξύ εννέα

IGF-I

και

IGFBP-3

πολυμορφισμών και την ευαισθησία του προστάτη και την εξέλιξη. Βρήκαμε ότι τρεις SNPs στο

IGF-I

(rs6218, rs35767 και rs5742612) συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο προστάτη και ότι ο αυξημένος κίνδυνος ήταν σημαντική μεταξύ των ασθενών προστάτη που έφεραν το rs6218 TC /CC, η rs35767 CT /TT ή ο rs5742612 TC /CC γονότυπο. Η παρουσία αυτών των αλληλομόρφων κινδύνου που ενέχει μια σημαντική απειλή για την ανάπτυξη του προστάτη σε πιο ηλικιωμένα άτομα (& gt? 71 ετών), οι μη-καπνιστές, μη-πότες και εκείνων που δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό της ΣΕΣΣ. Ωστόσο, δεν παρατηρήσαμε καμία στατιστική συσχέτιση μεταξύ των υπόλοιπων SNPs και τον κίνδυνο του προστάτη.

Πρόσφατα, η συσχέτιση μεταξύ του

IGF-I

και

IGFBP-3

πολυμορφισμών και ο κίνδυνος των διαφόρων μορφών καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του προστάτη, έχει διευκρινιστεί με πολλές γενετικές προσεγγίσεις χρησιμοποιώντας μεταλλάξεις ενός αμινοξέος και με μοριακές επιδημιολογικές μελέτες [17], [18], [28], [29], [30], [31]. Το συμπέρασμα σχετικά με

IGF-I

SNPs στη μελέτη μας υποστηρίζεται από τα αποτελέσματα των προηγούμενων μελετών. Επιπλέον, τα αποτελέσματα μας δεν έδειξε διαφορά στην κατανομή του γονότυπου των

IGFBP-3 πολυμορφισμοί

κατά τη σύγκριση των περιπτώσεων του προστάτη σε ελέγχους. Fredrick et al. ανέφεραν ότι η διακύμανση του

IGFBP-3

πολυμορφισμό (rs2854744) δεν είχε καμία σχέση με τον κίνδυνο του προστάτη μεταξύ των Καυκασίων [32]. Ομοίως, Mattias et al. πρότεινε ότι rs2854744 δεν συνδέθηκε με την εμφάνιση του προστάτη και την επιβίωση του πληθυσμού της Σουηδίας [33]. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σύμφωνα με το συμπέρασμα της παρούσας μελέτης. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για να αξιολογήσει τη γενετική συσχέτιση μεταξύ του

IGF-I

και

IGFBP-3

πολυμορφισμοί και ο κίνδυνος του προστάτη στην κινεζική πληθυσμό.

IGF-I

, που παράγεται τόσο από το ήπαρ και τοπικά στο προστατικό ιστό, έχει επιπτώσεις στην καρκινογένεση του προστάτη. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι ένα υψηλό επίπεδο του

IGF-I

μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο PCA σε πολλούς αγώνες [33], [34]. Σημειώσαμε ότι

IGF-I

τα επίπεδα έχει αποδειχθεί ότι είναι σημαντικά διαφορετική μεταξύ των εθνοτικών ομάδων, και ένα παρόμοιο αποτέλεσμα βρέθηκε μεταξύ των κινεζικών [35]. Αν και το

IGF-I

επίπεδο ρυθμίζεται από πολλούς παράγοντες, περίπου το μισό της μεταβλητότητας μεταξύ των ατόμων στον ορό

IGF-I

μπορεί να καθορίζεται γενετικά [36]. Λαμβάνοντας υπόψη τη σχέση των τριών

IGF-I

SNPs και τον κίνδυνο του προστάτη, θα εξεταστεί κατά πόσον αυτές οι γενετικές παραλλαγές μπορεί να σχετίζεται με τη ρύθμιση των

IGF-I

. Περισσότερα στοιχεία και έρευνα για να διευκρινιστεί η σχέση μεταξύ των τριών πολυμορφισμών και

IGF-I

επίπεδο.

Σε αυτή τη μελέτη, παρατηρήσαμε ότι το αλληλόμορφο rs6218C (1,28 φορές), αλληλόμορφο rs35767T (1,33 φορές) και αλληλόμορφο rs5742612C (1,34 φορές) συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για την PCA. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι το αλληλόμορφο rs6218C, αλληλόμορφο rs35767T και rs5742612C αλληλόμορφο ήταν τα αλληλόμορφα κινδύνου για την PCA στην κινεζική πληθυσμό. Η ανάλυση των συνδυασμένων αλλήλια ακολούθως γίνεται προκειμένου να ληφθεί μία συνολική εκτίμηση της γενετικής προδιάθεσης για τα υποψήφια γονίδια. Βρήκαμε ότι τα άτομα με κοινή γονότυπους που περιέχει 2-6 αλληλόμορφα κινδύνου είχε σαφώς υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν προστάτη από εκείνους των οποίων η κοινή γονότυπους που περιέχονται 0-1 αλληλόμορφο (ες) του κινδύνου. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν μια ισχυρότερη επίδραση από τα αλληλόμορφα για προστάτη μεταξύ των ατόμων που ήταν ηλικίας άνω των 71. Αυτή η παρατήρηση υποστηρίζεται από μια αναδρομική μελέτη που διαπίστωσε ότι βλάβη σύνδεσης του DNA συσσωρεύεται με την αύξηση της ηλικίας [37]. Επιπλέον, βρήκαμε ότι ο κίνδυνος προστάτη ήταν πιο έντονη σε μη καπνιστές και nondrinkers. Γνωρίζουμε ότι οι υψηλότερες συγκεντρώσεις στην κυκλοφορία του

IGF-I

μπορεί να συμβάλει σε μεγαλύτερο κίνδυνο προστάτη και μια προηγούμενη μελέτη από Libby M

et al.

Ανέφερε ότι κυκλοφορούν

IGF-I

επηρεάστηκε από παράγοντες του τρόπου ζωής [38]. Μια εξήγηση για το υψηλότερο κίνδυνο PCA σε μη καπνιστές και nondrinkers μπορεί να είναι ότι οι περιβαλλοντικές επιπτώσεις ξεπερνούν τα αποτελέσματα της γενετικής.

Θα πρέπει να σημειωθεί Ορισμένοι από τους περιορισμούς της μελέτης αυτής. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος ήταν μέτρια, το οποίο περιορίζεται η στατιστική ισχύς των συνδυασμένη ανάλυση και διαστρωμάτωση. Δεύτερον, η έλλειψη λεπτομερών πληροφοριών σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου του καρκίνου, όπως η διατροφή, η σωματική δραστηριότητα και την επαγγελματική έκθεση περιορίζεται περαιτέρω αξιολόγηση των ενώσεων μεταξύ των περιβαλλοντικών παραγόντων και του κινδύνου του προστάτη. Τρίτον, η μελέτη μας ήταν μια αναδρομική νοσοκομείο με βάση μελέτη έτσι ώστε η εγγενής προκατάληψη επιλογής δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς. Επιπλέον, λαμβάνοντας υπόψη τους περιορισμούς του DRE, θα μπορούσαμε να είχαμε κάποιο εσφαλμένο χαρακτηρισμό της νόσου μεταξύ των ατόμων της ομάδας ελέγχου. Ωστόσο, όλες οι συχνότητες γονοτύπου των εννέα πολυμορφισμοί που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς προστάτη και σε ελέγχους θέματα σε αυτή τη μελέτη ήταν σε συμφωνία με HWE, γεγονός που υποδηλώνει ότι η προκατάληψη επιλογής ήταν απίθανο να είναι ουσιαστική.

Εν κατακλείδι, η παρούσα μελέτη παρέχει αποδεικτικά στοιχεία για τη διαλεύκανση των γενετικών επιπτώσεων του

IGF-I

και

IGFBP-3

SNPs σχετικά με την παθογένεση και την εξέλιξη του προστάτη. Βρήκαμε τρεις πολυμορφισμούς στο

IGF-I

(rs6218, rs35767 και rs5742612), και σε συνδυασμό αλληλόμορφα τους, που μπορεί να ανυψώσει τον κίνδυνο προστάτη του κινεζικού πληθυσμού. Περαιτέρω επιδημιολογικές μελέτες με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος και περισσότερο το περιβάλλον και την επιβίωση τους παράγοντες που απαιτούνται για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας.