Αφηρημένο

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS) εντόπισαν με επιτυχία μια σειρά από πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) που συνδέονται με καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) κινδύνου. Ωστόσο, αυτές οι θέσεις ευαισθησίας που είναι γνωστή σήμερα εξηγήσουν μόνο ένα μικρό κλάσμα του γενετικού κινδύνου. αλληλεπίδραση γονιδίων γονίδιο (GxG) θεωρείται ότι είναι μια πηγή των αγνοουμένων κληρονομικότητας. Για να αντιμετωπιστεί αυτό, πραγματοποιήσαμε μια έρευνα του γονιδιώματος κλίμακα για ζεύγη GxG σχετίζονται με CRC κίνδυνο χρησιμοποιώντας 8.380 περιπτώσεις και 10.558 ελέγχων στη φάση ανακάλυψης και 2.527 περιπτώσεις και 2.658 έλεγχοι στη φάση αναπαραγωγής. Έχουμε αναπτύξει μια απλή, αλλά αποτελεσματική μέθοδος για την αλληλεπίδραση δοκιμή, την οποία χαρακτηρίζουν ως μέσο κίνδυνο, λόγω αλληλεπίδρασης (Αρντί). Με τη μέθοδο αυτή, πραγματοποιήσαμε μια έρευνα του γονιδιώματος-ευρεία ώστε να προσδιορίσει SNPs με ενδείξεις για GxG με προηγουμένως εντοπιστεί ευαισθησία τόπους CRC από 14 ανεξάρτητες περιοχές. Διενεργήσαμε επίσης μια έρευνα του γονιδιώματος κλίμακα για GxG χρησιμοποιώντας το οριακό έλεγχο σύνδεσης και αλληλεπίδρασης εξέταση μεταξύ των SNPs που περνούν το κατώφλι ελέγχου (p & lt? 10

-4). Για το γνωστό rs10795668 τόπου (10p14), βρήκαμε μια αλληλεπιδρούν rs367615 SNP (5q21) με την αντιγραφή p = 0.01 και σε συνδυασμό p = 4,19 × 10

-8. Μεταξύ των κορυφαίων οριακό SNPs μετά LD κλάδεμα (n = 163), εντοπίσαμε μια αλληλεπίδραση μεταξύ rs1571218 (20p12.3) και rs10879357 (12q21.1) (ονομαστική συνδυασμό p = 2,51 × 10

-6? Bonferroni προσαρμοστεί p = 0.03). Η μελέτη μας αποτελεί την πρώτη ολοκληρωμένη έρευνα για GxG στην CRC, και τα αποτελέσματά μας μπορεί να παρέχει νέες γνώσεις σχετικά με την γενετική αιτιολογία της CRC

Παράθεση:. Jiao S, Hsu L, Berndt S, Bézieau S, Brenner Η, Buchanan D, et al. (2012) Genome-Wide Αναζήτηση για Gene-Gene Αλληλεπιδράσεις στον Καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 7 (12): e52535. doi: 10.1371 /journal.pone.0052535

Επιμέλεια: Zhaoxia Yu, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Irvine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 25η Σεπτεμβρίου του 2012? Αποδεκτές: 15 Νοέμβρη 2012? Δημοσιεύθηκε: 26, Δεκ 2012

Copyright: © 2012 Jiao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. ASTERISK ήταν χρηματοδοτείται από ένα Νοσοκομείο Clinical Research Program (PHRC) και υποστηρίζεται από το Περιφερειακό Συμβούλιο της Pays de la Loire, η Groupement des Entreprises Françaises dans la Λουτ contre le Καρκίνο (GEFLUC), ο Σύνδεσμος Anne de Bretagne Génétique και η Ligue Régionale contre Καρκίνου le (LRCC). ARCTIC υποστηρίζεται εν μέρει από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, μέσω της χρηματοδότησης που διατίθεται στη Γραμματεία του Οντάριο Μελετών της οικογενής καρκίνου του παχέος εντέρου (U01 CA074783)? βλέπε παράγραφο CCFR παρακάτω. ARCTIC υποστηρίζεται επίσης από μια επιχορήγηση ΚΓ2 από το Ταμείο Οντάριο Έρευνας, τις καναδικές Ινστιτούτα Ερευνών Υγείας, καθώς και τη χορήγηση του καρκίνου Αξιολόγησης Κινδύνων (CARE) Πρόγραμμα από την Καναδική Εταιρεία Καρκίνου Ινστιτούτο Έρευνας. TJH και BWZ είναι αποδέκτες Senior Βραβεία ανακριτής από το Ινστιτούτο του Οντάριο για την Έρευνα του Καρκίνου, μέσω γενναιόδωρη υποστήριξη από το Υπουργείο Οικονομικής Ανάπτυξης και Καινοτομίας του Οντάριο. COLO2 & amp? 3 υποστηρίζεται από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (R01 CA60987). CCFR υποστηρίζεται από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, National Institutes of Health υπό RFA # CA-95-011 και μέσα από συμφωνίες συνεργασίας με τα μέλη του καρκίνου του παχέος εντέρου Οικογένεια Μητρώο και P.I.s. Αυτό το γονιδίωμα ευρεία σάρωση υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας από U01 CA122839. Το περιεχόμενο αυτού του χειρογράφου δεν αντανακλά απαραίτητα τις απόψεις ή τις πολιτικές του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου ή κάποιο από τα συνεργαζόμενα κέντρα στα CFRs, ούτε αναφορά εμπορικών επωνυμιών, εμπορικών προϊόντων ή οργανισμών υποδηλώνει την έγκριση από την κυβέρνηση των ΗΠΑ ή το ΚΠΑ. Τα ακόλουθα κέντρα CFR Colon συνέβαλε τα δεδομένα σε αυτό το χειρόγραφο και υποστηρίχθηκαν από τις ακόλουθες πηγές: Australasian Καρκίνος παχέος Οικογένεια Μητρώου (U01 CA097735), Σιάτλ καρκίνο του παχέος εντέρου Οικογένεια Μητρώου (U01 CA074794) και το Οντάριο Μητρώου Μελετών της οικογενής καρκίνου του παχέος εντέρου (U01 CA074783) . Dachs υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Γερμανικό Συμβούλιο Έρευνας (Deutsche Forschungsgemeinschaft, BR 1704 /6-1, BR 1704 /6-3, BR 1704 /6-4 και CH 117 /1-1), και το Γερμανικό Ομοσπονδιακό Υπουργείο Παιδείας και Έρευνας (01KH0404 και 01ER0814). DALS υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Αμερικάνικο Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών (R01 CA48998 στην MLS). GECCO υποστηρίζεται από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Αμερικάνικο Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών (U01 CA137088). Η χρηματοδότηση για το γονιδίωμα-ευρεία σάρωση του DALS, PLCO και WHI δόθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Αμερικάνικο Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών (R01 CA059045). HPFS, NHS, PHS: Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας υποστήριξε HPFS (P01 CA 055075, R01 137178, Ρ50 CA 127003), NHS (R01 137178, Ρ50 CA 127003, P01 CA 087969), και PHS (CA42182). MEC υποστηρίζεται από R37 CA54281, P01 CA033619, και R01 CA63464. PLCO υποστηρίχθηκε από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του Τμήματος Επιδημιολογίας Καρκίνου και Γενετικής και υποστηρίζεται από συμβάσεων από το Τμήμα Πρόληψης Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, ΝΙΗ, DHHS. Τα δείγματα ελέγχου ήταν ο γονότυπος ως μέρος του καρκίνου Γενετικοί δείκτες ευαισθησίας (CGEMS) προστάτη σάρωση του καρκίνου, με την υποστήριξη από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου. Τα σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιούνται σε αυτή την ανάλυση είχαν προσεγγιστεί με κατάλληλη έγκριση μέσω του σε απευθείας σύνδεση πόρος dbGaP (https://www.cgems.cancer.gov/data_acess.html) μέσω dbGaP αριθμό ένταξης 000207v.1p1.c1. (Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (2009) Καρκίνος Γενετικοί δείκτες ευαισθησίας (CGEMS) Ιστοσελίδα δεδομένων, https://cgems.cancer.gov/data_access.html? Yeager et al 2007).. Τα δείγματα ελέγχου ήταν επίσης ο γονότυπος ως μέρος της GWAS του καρκίνου του πνεύμονα και το κάπνισμα (Landi et al. 2009). Η χρηματοδότηση για το έργο αυτό είχε προβλεφθεί μέσα από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, τα γονίδια, το περιβάλλον και την Πρωτοβουλία για την Υγεία [ΝΙΗ GEI] (Z01 CP 010200). Τα ανθρώπινα υποκείμενα που συμμετέχουν στο GWAS που προέρχεται από το προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και των ωοθηκών Trial Screening και η μελέτη υποστηρίζεται από τειχών πόρους του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου. Βοήθεια με τον καθαρισμό γονότυπο, καθώς και με τον γενικό συντονισμό της μελέτης, δόθηκαν από το γονίδιο Μελετών Περιβάλλοντος Ένωση, ΓΕΝΕΥΗ Συντονιστικό Κέντρο (U01 HG004446). Βοήθεια με τον καθαρισμό των δεδομένων που παρέχονται από το Εθνικό Κέντρο Πληροφοριών Βιοτεχνολογίας. Χρηματοδοτικής στήριξης για τον προσδιορισμό του γονότυπου, η οποία διεξήχθη στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins Κέντρο για κληρονομικές Έρευνας Νοσημάτων, που παρέχονται από τον ΝΙΗ GEI (U01 HG 004438). Τα σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιούνται για τις αναλύσεις που περιγράφονται σε αυτό το χειρόγραφο ελήφθησαν από dbGaP σε https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gap μέσω dbGaP αριθμό ένταξης phs000093. PMH υποστηρίχθηκε από το National Institutes of Health (R01 CA076366 να PAN). VITAL υποστηρίχθηκε, εν μέρει, από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (K05 CA154337) από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου και το Γραφείο των Συμπληρώματα Διατροφής. WHI: Το WHI πρόγραμμα χρηματοδοτείται από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνευμόνων και Αίματος Ινστιτούτο, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ μέσω συμβάσεων N01WH22110, 24152, 32100 έως 2, 32.105 έως 6, 32108 – 9, 32111- 13, 32115, 32118 – 32119, 32122, 42107 έως 26, 42129 με 32, 44221, και 268200764316C. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS) έχουν εντοπίσει επιτυχώς πολυμορφισμούς μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) που συνδέονται με καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) [1] – [10]. Ως βιολογική τους υποψηφίους, οι διαπιστώσεις αυτές έχουν ενισχύσει την κατανόηση της γενετικής αιτιολογίας της CRC. Ωστόσο, οι τόποι ευαισθησία βρεθεί μέχρι σήμερα να εξηγήσει μόνο ένα μικρό κλάσμα του γενετικού κινδύνου: το «λείπει κληρονομικότητα» πρόβλημα [7]. Μεταξύ άλλων εξηγήσεων, η έλλειψη μιας συνολικής εξέτασης της αλληλεπίδρασης γονιδίων-γονίδιο (GxG) θεωρείται συχνά ως μια πιθανή πηγή για την ανεξήγητη κληρονομικότητα [11] – [14]. Μια πρόσφατη μελέτη δείχνει επίσης ότι το πρόβλημα που λείπει κληρονομικότητα μπορεί να οφείλεται στην υπερεκτίμηση του πρόσθετου κληρονομικότητας, εάν η υπόθεση ότι δεν υπάρχει GxG ή αλληλεπίδραση GxE είναι εσφαλμένη [15]. Το πρότυπο δοκιμής GWAS σύνδεσης είναι η χρήση μιας ενιαίας προσέγγισης της-τόπο, τη δοκιμή ενός SNP σε μια στιγμή σε ολόκληρο το γονιδίωμα? Ωστόσο, η υποκείμενη γενετική μηχανισμός μιας σύνθετης νόσου, όπως CRC, πιθανώς εμπλέκει interplays μεταξύ πολλαπλών τόπων. Δοκιμή κάθε τόπου ξεχωριστά χωρίς να ληφθούν υπόψη άλλοι τόποι με τους οποίους μπορεί να αλληλεπιδρά να χάσετε αλήθεια γενετικές επιδράσεις. Σε σύγκριση με την προσέγγιση του ενιαίου-τόπο, υπήρξαν πολύ λίγες γονιδίωμα-ευρεία εξετάσεις GxG, κατά πάσα πιθανότητα, τουλάχιστον εν μέρει, λόγω της περιορισμένης διαθεσιμότητας σε ατομικό επίπεδο μεγάλης κλίμακας δεδομένων GWAS και αναλυτικές δυσκολίες και οι περιορισμοί στον υπολογισμό δεδομένη τη μαζική αριθμός των πιθανές αλληλεπιδράσεις. Μια μελέτη του γονιδιώματος σε επίπεδο της ψωρίασης έχει αναφερθεί αδιάσειστα στοιχεία για την αλληλεπίδραση μεταξύ παραλλαγές στο

HLA-C

και

ERAP1

τόπους [16]. Μια άλλη μελέτη εντόπισε GxG μεταξύ ενός προηγουμένως εντοπιστεί θέση

C1orf106 και

μια νέα θέση

ΣΕΚ

για τη νόσο του Crohn, με την αλληλεπίδραση αναπαραχθούν με επιτυχία σε ένα ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων [17]. Μέχρι στιγμής, δεν GxG έχει προσδιοριστεί για CRC.

Σε αυτή την εργασία, έχουμε επικεντρωθεί σε δοκιμές ζεύγη GxG για CRC χρησιμοποιώντας δεδομένα GWAS στη Γενετική και Επιδημιολογίας του καρκίνου του παχέος εντέρου Consortium (GECCO) και ο καρκίνος του παχέος εντέρου οικογένεια μητρώου (CCFR) με συνολικό μέγεθος δείγματος 10.907 περιπτώσεις και 13.216 ελέγχους. Σας παρουσιάζουμε μια απλή, αλλά αποτελεσματική μέθοδος για την αλληλεπίδραση δοκιμής: το μέσο κίνδυνο, λόγω αλληλεπίδρασης (Αρντί). Πραγματοποιήσαμε μια αναζήτηση γονιδίωμα-ευρεία ώστε να προσδιορίσει SNPs που αλληλεπιδρούν με προηγουμένως εντοπιστεί ευαισθησία τόπους CRC σε 14 ανεξάρτητες περιοχές (rs6687758 /1q41, rs10936599 /3q16.2, rs16892766 /8q23.3, rs6983267 /8q24, rs10795668 /10p14, rs3802842 /11q23, rs7136702 /12q13.13, rs4444235 /14q22.2, rs4779584 /15q13, rs9929218 /16q22.1, rs4939827 /18q21, rs10411210 /19q13, rs961253 /20p12.3, rs4925386 /20q13.33) [1] – [10]. Δώσαμε προτεραιότητα σε αυτές τις γνωστές θέσεις της ευαισθησίας, επειδή έχουν επιβεβαιωθεί ότι σχετίζονται με CRC κίνδυνο σε προηγούμενες μελέτες. Διενεργήσαμε επίσης μια έρευνα του γονιδιώματος κλίμακα για ζεύγη GxG. Για να ανακουφίσει την υπολογιστική επιβάρυνση και τη μείωση του αριθμού των πολλαπλών συγκρίσεων, χρησιμοποιήθηκε οριακό έλεγχο του συνεταιρίζεσθαι και εξετάζεται μόνο κατά ζεύγη αλληλεπιδράσεων μεταξύ των SNPs που διέρχεται αυτή την οθόνη.

Αποτελέσματα

GxG για 14 γνωστά CRC ευαισθησία Loci

Μετά την εφαρμογή των κριτηρίων, QC, και την επιλογή, υπήρχαν συνολικά 2.011.668 SNPs σε κοινή μεταξύ των μελετών στον μελέτες φάσης Ι (Υλικά και Μέθοδοι? Πίνακας 1).

η

έχουμε επιλέξει αλληλεπιδράσεις που έχουν σταθερή επίδραση τιμές p & lt μετα-ανάλυση? 10

-6 στη φάση Ι για την αντιγραφή στη Φάση ΙΙ. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Για SNPs που βρίσκονται σε LD (r

2 & gt? 0,8), αναφέραμε μόνο η πιο σημαντική αλληλεπιδρούν SNP. Συνολικά εντοπίσαμε 12 αλληλεπίδραση με p & lt? 10

-6 στη Φάση 1, μεταξύ των οποίων τρεις αλληλεπιδρώντας SNPs που επιλέγονται για κάθε μία από τις γνωστές rs6687758 τόπους, rs4925386? δύο αλληλεπιδρούν SNPs που επιλέγονται για γνωστά rs7136702 τόπο, και ένας αλληλεπιδρώντας SNP για κάθε μία από γνωστές rs4779584 τόπο, rs10795668, rs9929218, και rs961253, αντίστοιχα.

Η

Εντός Φάσης ΙΙ, η αλληλεπίδραση μεταξύ γνωστών rs10795668 loci και rs367615 παρουσίασαν στοιχεία για την αντιγραφή (OR = 0,76, 95% CI 0,61 – 0,95? p = 0,01), με συνδυασμένο Φάση Ι και ΙΙ, ή 0,74 (95% CI 0,67 – 0,83? p = 4,19 × 10-8). rs367615 βρίσκεται στο 5q21 και έχει MAF 0,22 σε πληθυσμό CEU. Πρόσθετες συμπερίληψη δύο προηγμένες ορθοκολικού αδενώματος μελέτες στη μελέτη αναδιπλασιασμού ενίσχυσε περαιτέρω το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας της αντιγραφής (OR = 0,78 και 8,97 × 10

-3)? Ή και p-value για τη φάση Ι, ΙΙ και προηγμένες μελέτες αδενώματος σε συνδυασμό είναι 0.75 και 2.88 × 10

-8. rs10795668 ήταν ο γονότυπος σε 10 μελέτες και τεκμαρτών σε 11 μελέτες με μέση τεκμαρτή εκτίμηση R

2 0,97 (εύρος 0,92 – 1,00)? rs367615 ήταν ο γονότυπος σε 4 μελέτες και τεκμαρτών σε 17 μελέτες με μέσο R

2 0,98 (εύρος 0,91 – 1,00). Το οικόπεδο δάσος δείχνει επιμέρους αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στο Σχήμα 1. Εμείς δεν τηρούν στοιχεία για την ετερογένεια και τυχαίες επιδράσεις αποτελέσματα είναι παρόμοια με σταθερά αποτελέσματα αποτελέσματα για αυτή την αλληλεπίδραση. Το Σχήμα 2 δείχνει το διάγραμμα περιφερειακή ένωση. Αρκετοί εταίροι LD της rs367615 δείχνουν επίσης ενδείξεις της αλληλεπίδρασης με rs10795668.

μεγέθη Box είναι ανάλογη με το αντίστροφο της διακύμανσης για κάθε μελέτη και οι γραμμές απεικονίζουν τα διαστήματα εμπιστοσύνης. Τα διαμάντια αντιπροσωπεύουν τα αποτελέσματα σταθερές επιδράσεις μετα-ανάλυση, με το πλάτος του διαμαντιού που αντιπροσωπεύει το διάστημα εμπιστοσύνης. Τα αποτελέσματα των δύο προηγμένες μελέτες αδένωμα (HPFS Adv ADNM και NHS Adv ADNM) εμφανίζεται στο κάτω μέρος, αλλά δεν ενσωματώθηκαν στην μετα-ανάλυση.

Η

Το αριστερό y-άξονας δείχνει το -λογ10 του μετα-ανάλυση της αλληλεπίδρασης σ αξία. Το δικαίωμα y-άξονας δείχνει τον ρυθμό ανασυνδυασμού. Κάθε κουκίδα στο οικόπεδο αντιπροσωπεύει το αποτέλεσμα για ένα SNP. Η τελεία διαμάντι αντιπροσωπεύει SNP rs367615 και τα στρογγυλά τελείες αντιπροσωπεύουν άλλες SNPs. χρώματα διαφορά των SNPs δείχνουν διαφορετικά δύναμη LD μεταξύ του αντίστοιχου SNP και rs367615, μετράται με r

2. Το κάτω μέρος του σχήματος δείχνει τα γονίδια στο σχεδιάζεται περιοχή.

Η

Εξετάσαμε επίσης το πρότυπο αλληλεπίδρασης δύο-θέση για το ζεύγος SNP που περιγράφεται παραπάνω, χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο χωρίς περιορισμούς. Πίνακας 3 (α) συνοψίζει το μέγεθος ή και δείγματος για κάθε συνδυασμό γονότυπο σε σχέση με τους γονότυπους αναφοράς για την Φάση Ι και II μελέτες σε συνδυασμό. Πίνακας 3 (β) και στον Πίνακα 3 (γ) συνοψίζουν το OR για κάθε SNP στρωματοποιημένη από τους γονότυπους του άλλου. Στον Πίνακα 3, μπορούμε να δούμε ότι τα άτομα που μεταφέρουν AG γονότυπο για rs10795668 και CT γονοτύπων για rs367615 έχουν στατιστικά σημαντικά αυξημένο κίνδυνο της νόσου σε σχέση με εκείνους που μεταφέρουν γονότυπους αναφορά τόσο σε τόπους (rs10795668: GG /rs367615: TT). Ωστόσο, για τα άτομα που μεταφέρουν AG ή ΑΑ γονότυπο για rs10795668, που μεταφέρουν CT γονοτύπων μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο της νόσου. Η αλληλεπίδραση ή μπορεί επίσης να υπολογιστεί από το τραπέζι. Για παράδειγμα, αν δεν υπήρχε η επίδραση της αλληλεπίδρασης, τα δείγματα που φέρουν GG για rs10795668 και CT για rs367615 θα έχουν αυξημένο κίνδυνο σε σχέση με την ομάδα αναφοράς (ή θα 1,03 * 1,11 = 1,14). Ωστόσο, στην πραγματικότητα έχουν στατιστικά σημαντικά μειωμένο κίνδυνο (OR = 0,87? P = 2,99 × 10

-3), λόγω της αλληλεπίδρασης (OR = 0,76). Η αλληλεπίδραση ή της rs10795668: AG /rs367615: CT, rs10795668: AG /rs367615: CC, rs10795668: AA /rs367615: CT και rs10795668: AA /rs367615: CC στον Πίνακα 3 (α) μπορεί εύκολα να υπολογιστεί να είναι 0,76, 1,01 , 0,60 και 0,89, αντίστοιχα. Αυτό μοιάζει με ένα ασυνήθιστο μοτίβο αλληλεπίδρασης. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι το μέγεθος του δείγματος είναι σχετικά μικρή, όταν ο γονότυπος της rs367615 είναι CC και ως εκ τούτου, το σύνολο ή εκτιμήσεις στην τρίτη στήλη έχουν μεγάλες τιμές p και ευρεία διαστήματα εμπιστοσύνης. Για να ληφθεί υπόψη το μικρό μέγεθος του δείγματος, και να βοηθήσει την ερμηνεία, έχουμε εκ νέου κατασκευάστηκε τον πίνακα αλληλεπίδρασης με το συνδυασμό της CT και CC γονότυπο του rs367615 και το AG και γονότυπους ΑΑ της rs10795668. Πίνακας 3 (δ) δείχνει ότι οι γονότυπους CT /CC της rs367615 έχουν αυξημένο κίνδυνο όταν ο γονότυπος της rs10795668 είναι GG. Από την άλλη πλευρά, ο συνδυασμός AG /ΑΑ γονότυπο της rs10795668 και CT /CC γονότυπο της rs367615 έχει μια προστατευτική επίδραση.

Η

Όπως έχουμε ταιριάζει Αρντί και απεριόριστη πρότυπο για την κορυφή αλληλεπίδραση μεταξύ rs10795668 και rs367615, θα ήταν ενδιαφέρον να δούμε και τα αποτελέσματα από το πολλαπλασιαστικό μοντέλο. Η πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση Ή εκτιμάται ότι θα είναι 0,83 με συνδυασμένη p = 3,14 × 10

-6, το οποίο είναι λιγότερο σημαντική σε σύγκριση με το μοντέλο Αρντί.

GxG μεταξύ Top Οριακή SNPs

Με βάση την τα αποτελέσματα μετα-ανάλυση της ανάλυσης οριακή ένωση για όλα εκτός από δύο προηγμένες μελέτες αδένωμα, επιλέξαμε 606 SNPs για τη δοκιμή GxG με MAF & gt? 0,05, η μέση R

2 & gt? 0.3, και τόσο σταθερό και τυχαία επίδραση μετα-ανάλυση σ & lt? 0.0001. Τόσο σταθερής όσο και τυχαία p-τιμές των επιπτώσεων χρησιμοποιήθηκαν γιατί ήθελε να αποφύγει την επιλογή των SNPs με σήμα κυριαρχείται από λίγες μελέτες. Με αυτό το κριτήριο επιλογής, όλα τα επιλεγμένα SNPs είχαν p-value ετερογένεια & gt? 0.1. Μετά την εφαρμογή ενός LD-κλάδεμα ρουτίνας (Υλικά και Μέθοδοι), 163 SNPs παρέμεινε

Στη Φάση Ι, παρατηρήσαμε πέντε ζεύγη των SNPs με συμβάσεις ορισμένου αποτελέσματος τιμή p & lt αλληλεπίδραση μετα-ανάλυση?. 5 × 10

-5 (Πίνακας 4). Αυτά τα πέντε αλληλεπιδράσεις οδηγούν σε 3 ανεξάρτητες ευρήματα, όπως υποδεικνύεται από συσχέτιση των δύο πρώτων SNPs (rs2170568 και rs7006896, r

2 = 0,78) και τα επόμενα δύο SNPs (rs2200579 και rs10879357, r

2 = 0,75). Στην αντιγραφή, η GxG μεταξύ rs1571218 /20p12.3 και των δύο συσχετισμένες rs2200579 SNPs και rs10879357 που βρίσκονται στο 12q21.1 είναι σημαντικές σε επίπεδο 0,1 (p-τιμές είναι 0,04 και 0,06, αντίστοιχα), με ΕΑΠ αλληλεπίδραση προς την ίδια κατεύθυνση . Η συνδυασμένη φάση Ι και ΙΙ ανάλυση Ή και p-τιμές είναι 0,81 και 4,61 × 10

-6 και 0,80 και 2,51 × 10

-6, αντίστοιχα. Η αλληλεπίδραση μεταξύ rs1571218 και rs10879357 περάσει τη διόρθωση Bonferroni με όριο 3,79 × 10

-6 = 0,05 /(163 * 162/2). Μετά συμπεριλαμβανομένων των δύο προηγμένες παχέος μελέτες αδένωμα, η αναπαραγωγή ή και p-value είναι 0,89 και 0,17 για rs1571218 και rs10879357? η συνδυασμένη ανάλυση ή και p-value είναι 0.82 και 1.15 × 10

-5. rs1571218 ήταν καλά καταλογιστούν σε όλες τις μελέτες με μέση τεκμαρτή εκτίμηση R

2 0,95 (εύρος 0,91 – 0,98)? rs10879357 ήταν ο γονότυπος σε 11 μελέτες και τεκμαρτών σε 10 μελέτες με μέσο R

2 0,78 (εύρος 0,76 – 0,80). Το οικόπεδο δάσος εμφανίζει σταθερά αποτελέσματα σε όλες τις μεμονωμένες μελέτες (Σχήμα 3). Και πάλι, δεν παρατηρήσαμε ετερογένεια και τυχαίες επιδράσεις αποτελέσματα είναι παρόμοια με σταθερά αποτελέσματα αποτελέσματα.

Μεγέθη

Box είναι ανάλογη με το αντίστροφο της διακύμανσης για κάθε μελέτη και οι γραμμές απεικονίζουν τα διαστήματα εμπιστοσύνης. Τα διαμάντια αντιπροσωπεύουν τα αποτελέσματα σταθερές επιδράσεις μετα-ανάλυση, με το πλάτος του διαμαντιού που αντιπροσωπεύει το διάστημα εμπιστοσύνης. Τα αποτελέσματα των δύο προηγμένες μελέτες αδένωμα (HPFS Adv ADNM και NHS Adv ADNM) εμφανίζεται στο κάτω μέρος, αλλά δεν ενσωματώθηκαν στην μετα-ανάλυση.

Η

Το πρότυπο αλληλεπίδρασης δύο-τόπο για rs1571218 και rs10879357 συνοψίζεται στον πίνακα 5 (α). Το OR για κάθε SNP στρωματοποιημένη από τους γονότυπους του άλλου συνοψίζονται στον Πίνακα 5 (β) και στον Πίνακα 5 (γ). Στον Πίνακα 5, μπορούμε να δούμε ότι όλοι οι συνδυασμοί μη-αναφοράς που σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο νόσου σε σύγκριση με την ομάδα αναφοράς. Ωστόσο, λόγω των αλληλεπιδράσεων με αντίστροφη ενώσεις, οι κίνδυνοι αυτοί δεν είναι τόσο μεγάλη όσο θα ήταν χωρίς αλληλεπίδραση. Για παράδειγμα, αν δεν υπήρχε η επίδραση της αλληλεπίδρασης, τα πρόσωπα που ασκούν AG για rs10879357 και GT για rs1571218 θα έχουν υψηλότερο κίνδυνο σε σύγκριση με την ομάδα αναφοράς (OR = 1,12 × 1,18 = 1,32). Ωστόσο, ο κίνδυνος είναι χαμηλότερο (OR = 1.08), λόγω της αλληλεπίδρασης (OR = 0.82). Υπολογίζεται ως ανωτέρω, η αλληλεπίδραση Ή του rs1571218: GT /rs10879357: AG, rs1571218: GT /rs10879357: AA, rs1571218: TT /rs10879357: AG και rs1571218: TT /rs10879357: ΑΑ στον Πίνακα 5 (α) είναι 0,82, 0,84, 0,83 και 0,89, αντίστοιχα, η οποία φαίνεται να ακολουθεί μια κυρίαρχη γενετικό μοντέλο. Πίνακας 5 (β) δείχνει την επιβλαβή σχέση με το αλληλόμορφο Α του rs10879357 φαίνεται να αντισταθμίζεται από το αλληλόμορφο Τ του rs1571218. Ένα παρόμοιο μοτίβο μπορεί επίσης να παρατηρηθεί για rs1571218 στον Πίνακα 5 (γ). Αυτό δείχνει ότι μπορεί να υπάρχει μια αποκλειστική αλληλεπίδραση μεταξύ rs10879357 και rs1571218.

Η

Εμείς υπολογίζονται επίσης την πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση Ή (= 0,94) και σε συνδυασμό p (= 0,08) μεταξύ rs1571218 και rs10879357.

Συζήτηση

Σε αυτή τη μεγάλη μελέτη, εκτελέσαμε μια αναζήτηση γονιδίωμα κλίμακα για ζεύγη GxG για κάθε ένα από τα γνωστά ευαισθησία τόπους CRC και μεταξύ των κορυφαίων SNPs με μικρές p-τιμές για οριακά αποτελέσματα. Για τις γνώσεις μας, αυτό αποτελεί το πρώτο ολοκληρωμένο GxG σάρωση για καρκίνο του παχέος εντέρου. Η πιο σημαντική αλληλεπίδραση διαπιστώθηκε στην εξέταση που μας γνωστών τόπων και άλλων SNPs γονιδιώματος σε επίπεδο ήταν μεταξύ των γνωστών rs10795668 τόπου (10p14) και rs367615 (5q21) με την αντιγραφή p = 0.01 και σε συνδυασμό p = 4,19 × 10

-8. Τα μεγέθη αποτέλεσμα είναι πολύ παρόμοια στη Φάση ΙΙ μελέτες Φάσης Ι και, και δεν υπάρχει καμία απόδειξη της ετερογένειας (P

het = 0,39). Μεταξύ των κορυφαίων οριακό SNPs, η πιο πολλά υποσχόμενη αλληλεπίδραση ήταν μεταξύ rs1571218 (20p12.3) και rs10879357 (12q21.1) (ονομαστική p = 2,51 × 10

-6? Προσαρμοστεί p = 0.03). Και πάλι, τα μεγέθη επίδρασης είναι πολύ παρόμοια στη Φάση Ι και μελέτες Φάσης ΙΙ και υπάρχουν λίγα στοιχεία για την ετερογένεια (P

het = 0,74).

Η γνωστή θέση rs10795668 σε προσδιορισμένες αλληλεπίδρασή μας βρίσκεται σε ένα διαγονιδιακή περιοχή μέσα 10p14. Μέχρι στιγμής, η λειτουργία αυτού του SNP δεν έχει σαφώς καθορισμένες και δεν έχει σχέση με συγκεκριμένο γονίδιο (s). Το πλησιέστερο προβλέψει γονίδια σε αυτήν την περιοχή είναι

BC031880

και

HV455515

και

DD431424

, οι δύο τελευταίοι είναι πρόσφατα εντοπίστηκαν γονίδια ρυθμιστή για

hTERT

, ένα γενετική περιοχή που περιέχει επιδεκτικότητα loci πολλαπλών διαφορετικών καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος [9], [18] – [27]. Άλλα γονίδια κοντά είναι

TAF3

και

GATA3

(περίπου 0.6 Μ bp).

GATA3

ανήκει στην οικογένεια GATA των παραγόντων μεταγραφής, οι οποίες είναι σημαντικές για την ανάπτυξη των Τ-κυττάρων.

TAF3

είναι

TBP

-associated παράγοντα (TAF)? αυτά συμβάλλουν στην αναγνώριση υποκινητή και επιλεκτικότητα και δρουν ως αντι-αποπτωτικά παράγοντες [28]. rs10795668 έχει επίσης βρεθεί να συσχετίζεται με την έκφραση του

ATP5C1

[29], η οποία εμπλέκεται στο μεταβολισμό των κυττάρων. rs367615 βρίσκεται σε μια διαγονιδιακή περιοχή εντός 5q21, όπου υπάρχει ένα μέλος του μονοπατιού Wnt σηματοδότησης (

APC

) είναι γνωστό ότι είναι σημαντικό τόσο οικογενή και μη οικογενή καρκίνο του παχέος εντέρου, καθώς και

MCC

, ίσως επίσης σημαντικό CRC [30], [31]. Οι πιο κοντινό γονίδια να rs367615 είναι

PJA2

,

MAN2A1

και

FER

.

PJA2

είναι υπεύθυνη για ουβικουϊτινίωση του τύπου Ι εξαρτάται από cAMP πρωτεϊνική κινάση και τύπου II-άλφα /βήτα ρυθμιστικές υπομονάδες και για στόχευση τους για την υποβάθμιση του πρωτεασώματος [32].

PJA2

έχει βρεθεί ότι δεσμεύει το ένζυμο ουμπικουϊτίνης-σύζευξη

UbcH5B

[33], η οποία λειτουργεί στην ουβικιτινίωση της ρ53 πρωτεΐνης όγκου-καταστολέας.

FER

ρυθμίζει προσκόλληση κυττάρου-κυττάρου και μεσολαβεί σηματοδότησης από την κυτταρική επιφάνεια προς τον κυτταρικό σκελετό μέσω υποδοχέων παράγοντα ανάπτυξης.

MAN2A1

είναι ένα ένζυμο Golgi σημαντικό σε Ν-γλυκάνης επεξεργασία [34]. Μετά την πρόσθετη βιοπληροφορική ανάλυση, εντοπίσαμε δύο πιθανά λειτουργικά υποψηφίους, rs2201016 και rs2201015, που βρίσκονται σε ισχυρή LD με rs367615 (r

2 τιμές των 1 και 0,916 αντίστοιχα). Όπως φαίνεται στην προβολή του προγράμματος περιήγησης UCSC γονιδίωμα (Σχήμα S2, Πίνακας S2), rs2201016 και rs2201015 εμπίπτουν σε μια περιοχή ισχυρών υπερευαισθησίας DNAse και εξελικτικής διατήρησης. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3 (α), η αλληλεπίδραση φαίνεται να οδηγείται από την ομάδα CT του rs367615, το οποίο είναι ένα ασυνήθιστο φαινόμενο και μπορεί να σχετίζεται με ετεροζυγώτη πλεονέκτημα. Ωστόσο, το έλασσον αλληλόμορφο ετερόζυγη (CC) γονότυπο είναι σχετικά σπάνια, γεγονός που καθιστά δύσκολο να εκτιμηθεί με βεβαιότητα το μέγεθος της επίδρασης από το γεγονός ότι ο γονότυπος. Παρά το γεγονός ότι και οι δύο SNPs επισημαίνουν δυνητικά σχετικών γονιδίων που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου, την προώθηση της βασικής έρευνας και η μεταφορά αυτών των ευρημάτων GWAS στον κλινικό όφελος θα απαιτήσει περαιτέρω λειτουργικός χαρακτηρισμός μέσω

in vitro

και

in vivo

ανάλυση.

Παρατηρήσαμε μια στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ rs1571218 /20p12.3 και rs10879357 /12q21.1 (και μια οριακά σημαντική αλληλεπίδραση με κοντά και συσχετίζονται SNP, rs2200579). Οι rs1571218 SNP είναι στην ίδια περιοχή (20p12.3) και μέτρια συσχέτιση (r

2 = 0,56) με τις γνωστές rs961253 locus CRC. Το πιο κοντινό γονίδιο είναι μορφογενετική πρωτεΐνη οστών 2 (

ΒΜΡ2

), η οποία αποτελεί μέρος του μετασχηματισμού αυξητικού παράγοντα-βήτα (TGF-β) οδό. Η οδός του ΤΟΡ-β παίζει σημαντικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τη διαφοροποίηση, την απόπτωση και [35] και έχει καθιερωθεί ως σημαντική CRC [36]. Δύο αλληλεπιδρούν rs2200579 SNPs και rs10879357 είναι κοντά μεταξύ τους (& lt? 4 k bp εκτός) στο 12q21.1 και συσχετίζονται (r

2 = 0,76). Αυτές οι SNPs εμπίπτουν στην ιντρονική περιοχή του

ΤΡΗ2

, το οποίο είναι ένα περιοριστικό του ρυθμού ένζυμο στη σύνθεση της σεροτονίνης [37]. Η σεροτονίνη είναι γνωστό ότι εμπλέκεται σε πολυάριθμες κεντρικό νευρικό δραστηριότητες. Υπάρχουν επίσης αποδείξεις ότι η σεροτονίνη είναι μιτογόνος σε διαφορετικές κυτταρικές γραμμές καρκίνου [38] – [40]. Μία μελέτη έχει δείξει ότι η έλλειψη σεροτονίνης προκαλεί μείωση της ανάπτυξης του όγκου σε ένα μοντέλο ποντικού αλλομοσχευμάτων καρκίνου του παχέος εντέρου [41]. Περαιτέρω βιοπληροφορική ανάλυση αποκάλυψε ότι rs10879357 είναι LD (R2 = 0.697) με ένα συνώνυμο κωδικοποίησης SNP (rs4290270) στην εξονικό περιοχή προς το τέλος της ουράς του ΤΡΗ2. Περαιτέρω

in vivo

ή

in vitro

ανάλυση είναι απαραίτητη για να διαπιστωθεί αν αυτή η παραλλαγή έχει μια λειτουργική επίδραση, όπως η σταθερότητα του mRNA. Επειδή rs2200579 και rs10879357 είναι σε ένα πλούσιο γονίδιο περιοχή, είναι επίσης πιθανό ότι τα γονίδια των επιπτώσεων SNPs πλην

ΤΡΗ2

.

Στο έγγραφο αυτό, οι μελέτες χωρίστηκαν σε Φάσης Ι και II σύμφωνα με ο χρόνος που έγιναν διαθέσιμα δεδομένα γονότυπου τους. Φάση ΙΙ αναμένεται να χρησιμεύσει ως επικύρωση /αντιγραφή της φάσης Ι για τους γνωστούς τόπους αναζήτησης GxG, η p-τιμή φάσης ΙΙ μεταξύ rs10795668 και rs367615 είναι 0,01, η οποία είναι ονομαστικά σημαντική στο επίπεδο 0.05, αλλά δεν κατάφερε να περάσει το κατώφλι Bonferroni ( 0.05 /12). Μεταξύ των κορυφαίων οριακό SNPs, η p-τιμή φάσης II μεταξύ rs1571218 και rs10879357 επίσης δεν περάσει το κατώφλι Bonferroni (0.05 /5), ακόμη και όταν η συνδυασμένη τιμή p περνά το κατώφλι Bonferroni (3,79 × 10

-6 = 0,05 /(163 * 162/2)). Στην πραγματικότητα, σε συνδυασμό δοκιμή συνιστάται σε δύο στάδια GWAS επειδή η δοκιμασία αντιγραφής έχει αποδειχθεί ότι είναι λιγότερο αποτελεσματική σε σύγκριση με συνδυασμένη δοκιμή [42]. Ως εκ τούτου, μεγαλύτερο μέγεθος του δείγματος είναι απαραίτητη για την επίτευξη αρκετή δύναμη για να αναπαράγουν τα ευρήματά μας.

Τα αδενώματα είναι γνωστές προκαρκινικές βλάβες του καρκίνου του παχέος εντέρου. Συνεπώς, ερευνήσαμε αν οι παρατηρούμενες αλληλεπιδράσεις για τον ορθοκολικό καρκίνο έχουν επίσης παρατηρηθεί σε προχωρημένο κολοορθικό αδενώματα. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ rs10795668 και rs367615 είναι παρούσα σε προχωρημένο αδενώματα, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι γενετικές παραλλαγές μπορεί να δρουν νωρίς στην ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Σε αντίθεση, η αλληλεπίδραση μεταξύ rs1571218 και rs10879357 δεν παρατηρήθηκε σε προχωρημένο αδένωμα, το οποίο μπορεί να υποδηλώνει ότι οι γενετικές παραλλαγές δρουν σε ένα μεταγενέστερο στάδιο της ανάπτυξης του καρκίνου. Ωστόσο, τα ευρήματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, καθώς ο αριθμός των αδενωμάτων είναι σχετικά μικρό (& lt? 1000 περιπτώσεις).

Στην ανάλυση οριακού ένωση, η πιο συχνά χρησιμοποιούμενο μοντέλο είναι το log-προσθετικό μοντέλο, όπου ο γονότυπος κωδικοποιείται ως 0, 1 ή 2 (με βάση τον αριθμό των αλληλίων count). Συνεπώς, είναι φυσικό να χρησιμοποιούν την ίδια γενετική κωδικοποίηση σε ένα μοντέλο αλληλεπίδρασης δύο-τόπο για τη δοκιμή για GxG. Στο μοντέλο αλληλεπίδρασης, το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης μοντελοποιείται από το γινόμενο των γονότυπων δύο SNPs. Όπως μπορούμε να δούμε στον Πίνακα 6 (α), το μοντέλο αυτό υποθέτει ότι η αλληλεπίδραση με την αλληλεπίδραση όταν και οι δύο SNPs έχουν ομόζυγο γονότυπο (= 2) είναι τέσσερις φορές τόσο μεγάλη όσο όταν και οι δύο SNPs έχουν ετερόζυγο γονότυπο (= 1). Με άλλα λόγια, αυτό το μοντέλο υποθέτει στον Πίνακα 6 (β), η οποία είναι μια ισχυρή υπόθεση. Πράγματι, μπορούμε να δούμε ότι το μοτίβο αλληλεπίδρασης στον Πίνακα 3 (α) δεν είναι συνεπής με αυτήν την υπόθεση. Μερικοί απλοί υπολογισμοί δείχνουν ότι = log (0.89), η οποία αντιπροσωπεύει στην πραγματικότητα ένα μικρότερο μέγεθος της επίδρασης σε σύγκριση με = log (0,76). Στην πραγματικότητα, έχουμε βρεθεί σε προσομοίωση ότι η παραβίαση αυτής της υπόθεσης μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική απώλεια ισχύος (Σχήμα S1). Ένας προσεκτικός τρόπος για να αποφευχθεί παρουσιάζουν μια τόσο ισχυρή υπόθεση είναι να χρησιμοποιήσετε ένα μοντέλο χωρίς περιορισμούς, η οποία είναι επίσης μια ευρέως υιοθετημένη μέθοδος [17], [43]. Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο χωρίς περιορισμούς μπορεί να αποφύγει την παραβίαση των υποθέσεων, αλλά μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική απώλεια ισχύος λόγω της αυξημένης βαθμούς ελευθερίας (1-4). Η μέθοδός μας ΑϋΚΙ χρησιμοποιεί την ίδια γενετική κωδικοποίηση, όπως το μοντέλο log-προσθέτου για να επιτρέψει αλληλομόρφων συνέπειες για τις κύριες επιδράσεις, γεγονός που καθιστά επίσης τη δοκιμή αλληλεπίδρασης ανεξάρτητα από το οριακό έλεγχο. Για την αλληλεπίδραση, η μέθοδός μας υπολογίζει το μέσο αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης των,, και. Επειδή είναι ένα μέσο αποτέλεσμα, είναι λιγότερο επιρρεπείς σε ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Ως αποτέλεσμα, η μέθοδος μας είναι πιο σταθερό και αναπαραγώγιμο σε σύγκριση με την απεριόριστη και log-προσθετικό μοντέλο. Αξίζει να σημειωθεί ότι, όταν η υποκείμενη γενετικό μοντέλο είναι πράγματι log-πρόσθετο, Αρντί είναι λιγότερο ισχυρή σε σύγκριση με το κανονικό μοντέλο αλληλεπίδρασης με τη γενετική κωδικοποίηση log-πρόσθετο. Για τις μελλοντικές εφαρμογές, μια τεχνική επιλογή μοντέλο πρέπει να αναπτυχθεί για να καθορίσει το πιο κατάλληλο μοντέλο με την ελάχιστη απώλεια ισχύος. Ένα άλλο που αξίζει να το σημείο να σημειωθεί είναι ότι η υπόθεση μόνο μοντέλο, το οποίο αναλαμβάνει την ανεξαρτησία μεταξύ των SNPs σε ελέγχους, είναι γνωστό ότι είναι πιο ισχυρή από ό, τι τον έλεγχο περίπτωση συνδυασμένο μοντέλο κατά τη δοκιμή γονιδιακής γονίδιο αλληλεπίδρασης [44], [45]. Στην περίπτωσή μας, Αρντί είναι ένας έλεγχος περίπτωση συνδυασμένη προσέγγιση, ώστε η εξουσία μπορεί επίσης να ενισχυθεί με τη χρήση πεζών-μόνο ομόλογό του. Εμείς δεν εφάρμοσε τη νομολογία του Δικαστηρίου, μόνο Αρντί για δύο λόγους: είναι σχετικά δύσκολο να αποφύγετε εντελώς την παραβίαση της υπόθεσης της ανεξαρτησίας (έτσι διατηρούν τον τύπο Ι ποσοστό σφάλματος) σε περίπτωση που μόνο μοντέλο λόγω της πολυπλοκότητας της δομής LD του ανθρώπινου γονιδιώματος, δηλαδή, μεγάλης εμβέλειας LD [46]? Επιπλέον, η τρέχουσα διαθέσιμο πακέτο [47] για την τοποθέτηση μια υπόθεση μόνο μοντέλο με συμπαράγοντες ισχύουν μόνο για γονότυπος SNPs, ενώ τα δεδομένα μας περιλαμβάνουν το τεκμαρτό δόσεις. Ως εν εξελίξει έργο, αναπτύσσουμε ένα πακέτο που μπορεί να χωρέσει την περίπτωση μόνο μοντέλο για δύο τεκμαρτά SNPs, ενώ την προσαρμογή ως προς συμπαράγοντες.

Η

GxG συνήθως ορίζεται ως η αποχώρηση από την κύρια αποτελέσματα [13] . Επομένως, εάν δεν έχουν καθοριστεί σωστά οι υποκείμενες κύριες επιπτώσεις, οι υπολειμματικές κύριες επιπτώσεις θα μπορούσε να ενσωματωθεί ως μέρος της επίδρασης της αλληλεπίδρασης στο στατιστικό μοντέλο [48]. Ως αποτέλεσμα, η αλληλεπίδραση δοκιμή αξιολογεί εμμέσως την υπολειμματική κύρια επίδραση επίδραση και αλληλεπίδραση κοινού. Κρατάμε τα κύρια αποτελέσματα ως log-πρόσθετο στο Αρντί, κυρίως γιατί θέλουμε να είμαστε συνεπείς με τις συνήθεις log-προσθετικό μοντέλο που χρησιμοποιείται στην ανάλυση οριακού ένωση έτσι ώστε τεστ Αρντί είναι ανεξάρτητη από το οριακό έλεγχο. Μελέτη Υγείας Νοσηλευτριών (NHS)? https://cleo.whi.org/researchers/Documents%20%20Write%20a%20Paper/WHI%20Investigator%20Short%20List.pdf.