Αφηρημένο

Σκοπός

Για τους ασθενείς με μεταστατικό ευνουχισμό ανθεκτικό καρκίνο του προστάτη (mCRPC), docetaxel συν πρεδνιζόνη οδηγεί σε ανώτερη επιβίωση και ένα υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης σε σύγκριση με μιτοξαντρόνη συν πρεδνιζόνη. Αναλύσαμε την αποτελεσματικότητα της μακροχρόνιας θεραπείας με ≥10 κύκλοι docetaxel, και επικύρωσε την κατάταξη ομάδα κινδύνου στην πρόβλεψη συνολική επιβίωση (OS) σε Ιάπωνες ασθενείς με mCRPC.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Πενήντα-δύο ασθενείς με mCRPC χορηγήθηκαν 55 mg /m

2 docetaxel και 8 mg δεξαμεθαζόνη, κάθε 3 ή 4 εβδομάδες, ταυτόχρονα με ορμονική θεραπεία και την καθημερινή στοματική δεξαμεθαζόνη. Χωρίστηκαν σε δύο ομάδες, τα βραχυπρόθεσμα (9 ή λιγότερους κύκλους) και μακράς διάρκειας (10 ή περισσότερους κύκλους). Τέσσερις παράγοντες κινδύνου συμπεριλαμβανομένης της παρουσίας της αναιμίας, οστικές μεταστάσεις, σημαντικό πόνο και σπλαχνικό μεταστάσεις χρησιμοποιήθηκαν για την ταξινόμηση ομάδα κινδύνου.

Αποτελέσματα

Δεκατέσσερις ασθενείς (27%) είχαν μια ανύψωση του PSA σε παρά τη θεραπεία με docetaxel, ενώ 23 ασθενείς (44%) είχαν μείωση στο επίπεδο PSA, συμπεριλαμβανομένων των 9 ασθενείς (17%) των οποίων το επίπεδο του PSA μειώθηκε κατά ≥50%. Η μέση διάρκεια του OS μετά την έναρξη της θεραπείας ήταν 11,2 μήνες στην βραχυπρόθεσμη ομάδα και 28,5 μήνες στην μακροπρόθεσμη ομάδα. Η καλή ομάδα κινδύνου έδειξε μία σημαντική διαφορά στο λειτουργικό σύστημα σε σχέση με τις ενδιάμεσες και φτωχές ομάδες κινδύνου (P & lt? 0.001). Ο διάμεσος αριθμός των κύκλων της θεραπείας ήταν 14, 4 και 3 για κάθε ομάδα κινδύνου, αντίστοιχα (p & lt? 0,01).

Συμπεράσματα

Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι ≥10 κύκλους αυτής της θεραπείας με docetaxel μπορεί να παρατείνει σημαντικά την επιβίωση σε Ιάπωνες άνδρες με CRPC. Η ταξινόμηση αυτή ομάδα κινδύνου για τους άνδρες με mCRPC κατά την έναρξη της χημειοθεραπείας είναι χρήσιμη

Παράθεση:. Kawahara Τ, Miyoshi Υ, Ζ Sekiguchi, Sano F, Hayashi Ν, Teranishi J-i, et al. Παράγοντες (2012) Κίνδυνος για τη μεταστατική Ευνουχισμός-Resistant του καρκίνου του προστάτη (CRPC) Προβλέψτε μακροχρόνια θεραπεία με docetaxel. PLoS ONE 7 (10): e48186. doi: 10.1371 /journal.pone.0048186

Επιμέλεια: Hari Κοαΐ, Πανεπιστήμιο του Κολοράντο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 20η Ιανουαρίου του 2012? Αποδεκτές: 21 Σεπτέμβρη, 2012? Δημοσιεύθηκε: 30 Οκτώβρη 2012

Copyright: © 2012 Kawahara et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου στους άνδρες, με περίπου 220.000 περιπτώσεις και 29.000 θανάτους ετησίως στις Ηνωμένες Πολιτείες [1], [2]. Στην Ιαπωνία, παρά την μικρότερη συχνότητα από ό, τι στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο καρκίνος του προστάτη έχει σταθερά αυξάνεται τα τελευταία χρόνια [2]. Huggins

et al.

, Το 1941, αναφέρθηκε για πρώτη φορά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων σε προχωρημένο καρκίνο του προστάτη [3]. Παρά το γεγονός ότι το 80-90% των καρκίνων του προστάτη με μεταστατικές αλλοιώσεις ανταποκρίνονται στην αρχική θεραπεία ανδρογόνων, οι περισσότεροι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη τελικά αναπτύσσουν προοδευτική ασθένεια του ορμονοάντοχο καρκίνο. Προηγούμενες μελέτες χημειοθεραπείας σε CRPC έχουν οδηγήσει σε χαμηλά ποσοστά ανταπόκρισης και ελάχιστες επιπτώσεις επιβίωσης [4], και είναι σαφές ότι τα καλύτερα μέσα για να βελτιωθεί το αποτέλεσμα της χημειοθεραπείας σε ασθενείς mCRPC. Μια αγωγή με docetaxel 75 mg /m

2 μία φορά κάθε 3 εβδομάδες με την καθημερινή στοματική πρεδνιζόνη (PSL) με βάση την δίκη TAX327 έχει δείξει ένα σημαντικό πλεονέκτημα επιβίωσης σε ασθενείς με mCRPC σε σύγκριση με mitoxantolone συν PSL [1]. Επί του παρόντος, η θεραπεία docetaxel έχει καθιερωθεί ως πρότυπο χημειοθεραπεία για mCRPC, επίσης στην Ιαπωνία. Ωστόσο, στη μελέτη TAX327, δεν υπήρχε καμία έκθεση της μακροχρόνιας χρήσης της αγωγής με docetaxel για mCRPC. Επιπλέον, εξακολουθεί να υπάρχει μεγάλη αβεβαιότητα όσον αφορά το χρονοδιάγραμμα για την έναρξη και τη διακοπή αυτής της θεραπείας.

Με βάση το γεγονός ότι περισσότερο από το ήμισυ των ασθενών που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του προστάτη είναι ηλικίας πάνω από 70 χρόνια, επιθετική θεραπεία όπως χορήγηση της docetaxel θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς με mCRPC. Στην πραγματικότητα, είναι πιθανό ότι πολλοί ογκολόγοι είναι απρόθυμοι να χρησιμοποιήσουν το πρότυπο docetaxel σχήμα 3 εβδομάδων των 75 mg /m

2, λόγω των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως ουδετεροπενία, η οποία έδειξε σημαντικά υψηλότερη συχνότητα σε σύγκριση με εκείνη με την εβδομαδιαίο πρόγραμμα [1], [5], [6], [7], [8]. Ως εκ τούτου, είναι πολύτιμη για τη δημιουργία μια ανεκτή θεραπευτική αγωγή με μια μέτρια δόση της docetaxel για CRPC ακόμη και για ηλικιωμένους ασθενείς, με αποτέλεσμα τη βελτίωση της επιβίωσης.

Πολλοί γιατροί έχουν αναρωτηθεί ως πότε θα ξεκινήσει docetaxel χημειοθεραπεία, επειδή οριστική προγνωστικούς παράγοντες σε την έναρξη της χημειοθεραπείας docetaxel συνδέεται με την εξέλιξη της νόσου και την επιβίωση, δεν έχουν εντοπιστεί. Πρόσφατα, ο Armstrong

et al.

Διερευνώνται οι παράγοντες προεπεξεργασίας που προέβλεπαν μείωση του PSA και τη συνολική επιβίωση σε άντρες που έλαβαν docetaxel σε χημειοθεραπεία με ανάλυση υποομάδας TAX327 [9]. Κατά συνέπεια, ανέφεραν ότι τέσσερις ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου (πόνος, το σπλαχνικό μεταστάσεις, αναιμία και την εξέλιξη σπινθηρογράφημα οστών) προβλεπόμενη μείωση του PSA και τη συνολική επιβίωση (OS). Επιπλέον, γνωστή προγνωστικούς παράγοντες, π.χ. κατάσταση απόδοσης, τον αριθμό των μεταστατικών σημείων, την αρχική τιμή PSA και ο χρόνος διπλασιασμού του PSA, είχε ανεξάρτητη προγνωστική σημασία στο λειτουργικό σύστημα σε άντρες που έλαβαν docetaxel σε χημειοθεραπεία.

Έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της docetaxel 55 mg /m

2 θεραπεία σε ασθενείς ιαπωνική mCRPC [10]. Εμείς στη συνέχεια κατεργάζεται περισσότερους ασθενείς με CRPC με περαιτέρω κύκλους αυτής της θεραπείας. Στην παρούσα μελέτη, συγκρίναμε την αλλαγή αποτέλεσμα και PSA μεταξύ της μακροπρόθεσμης (10 ή περισσότερους κύκλους) και οι βραχυπρόθεσμες ομάδες (9 ή λιγότερους κύκλους). Επιπλέον, επικυρωμένη κατά πόσον οι παραπάνω τέσσερις προγνωστικούς παράγοντες θα μπορούσαν να εφαρμοστούν για να προβλέψει το αποτέλεσμα σε ασθενείς ιαπωνική mCRPC υπό αγωγή με docetaxel σε χημειοθεραπεία.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Ασθενής Επιλογή

Πενήντα δύο CRPC ασθενείς (μέση ηλικία: 65 έτη, εύρος: 45 έως 77 ετών) που έλαβαν θεραπεία στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Yokohama City, Yokohama City University Medical Center και το Γιαμάτο City Hospital εντάχθηκαν από το 2003 έως το 2010. Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για περισσότερο από έξι μήνες . Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review της Yokohama City University Hospital, University Medical Center Yokohama City και το Γιαμάτο City Hospital. Γραπτή συγκατάθεση για τη μελέτη αυτή λήφθηκε από όλους τους ασθενείς. Τα υποκείμενα που περιλαμβάνονται στην παρούσα μελέτη, εφόσον πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια επιλεξιμότητας: (1) επιβεβαιώθηκε ιστολογικά καρκίνο του προστάτη? (2) πριν από την έκθεση και την αποτυχία της μέγιστης ανδρογόνων θεραπείας αποκλεισμό (MAB), (3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση (PS) 2 ή καλύτερα? (4) ενημερωμένη συγκατάθεση σε αυτή τη θεραπεία.

Στη μελέτη αυτή, η διάρκεια του ανεκτού κύκλους με docetaxel παρουσίασαν δικόρυφη κατανομή. Βραχυπρόθεσμη αγωγή αποτελείτο από 7 ή λιγότερους κύκλους και μακροχρόνια θεραπεία αποτελούνταν από 11 ή περισσότερους κύκλους. Ως εκ τούτου, χωρίζονται τα θέματα σε δύο ομάδες εκ των υστέρων? μια βραχυπρόθεσμη ομάδα που έλαβε έως 9 κύκλους αυτής της θεραπείας (31 ασθενείς) και μια μακροπρόθεσμη ομάδα που έλαβαν 10 ή περισσότερους κύκλους (21 ασθενείς).

Drug Administration

Η docetaxel 55 mg /m

2 και δεξαμεθαζόνη 8 mg /σώμα δόθηκαν με ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3-4 εβδομάδες. Τα υποκείμενα ταυτοχρόνως σε επεξεργασία με ορμονική θεραπεία με ένα ανάλογο LHRH και ημερήσια στοματική δεξαμεθαζόνη (0.5-1.0 mg /ημέρα). Πριν από αυτή τη θεραπεία, 43 (83%) ασθενείς είχαν λάβει εστραμουστίνη και όλοι ανέπτυξαν αντοχή σε αυτό το φάρμακο. αγωγής με docetaxel στα 55 mg /m

2 συνεχίστηκε έως ότου ο ασθενής αποφάσισε να σταματήσει, επιδείνωση της γενικής υγείας λόγω της εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτά επίπεδα τοξικότητας.

Αξιολόγηση

Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε κλινική εξέταση , γενική αίματος, εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας (ασπαρτική τρανσαμινάση [AST], η τρανσαμινάση της αλανίνης [ALT], αλκαλική φωσφατάση [ALP], χολερυθρίνη), και εξετάσεις νεφρικής λειτουργίας (άζωτο ουρίας αίματος [BUN], της κρεατινίνης), καθώς και τον προσδιορισμό του PSA επίπεδο πριν από κάθε έναρξη της χορήγησης της docetaxel. Η συνολική επιβίωση ήταν επίσης υπολογίζεται, ως ο χρόνος από την πρώτη χορήγηση της docetaxel με το χρόνο του θανάτου.

Οι παράγοντες κινδύνου εφαρμόστηκαν όπως προσδιορίζεται από την ανάλυση υποομάδας της μελέτης TAX327 [9]. Εν συντομία, τέσσερις παράγοντες κινδύνου προεπεξεργασίας που προβλεπόμενη μείωση του PSA και OS σε άνδρες με μεταστατικό mCRPC προϋποθέτει την παρουσία της αναιμίας, της ανάπτυξης των μεταστάσεων στα οστά, σημαντικό πόνο και την παρουσία του σπλαχνικού μεταστάσεων. Μεταξύ αυτών, τα κριτήρια για την αναιμία και την ανάπτυξη των μεταστάσεων στα οστά τροποποιήθηκαν με την αιμοσφαιρίνη (Hb) μικρότερη από 10 g /dL και αλκαλική φωσφατάση πάνω από το ανώτερο όριο του φυσιολογικού σε κάθε νοσοκομείο. Ερευνήσαμε την αξία αυτών των τεσσάρων παραγόντων κινδύνου λίγο πριν την αρχική θεραπεία με docetaxel.

Στατιστική Ανάλυση

Το όριο προϊόν εκτιμητής Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του χρόνου OS. διάρκεια επιβίωση ορίζεται ως ο χρόνος μεταξύ της πρώτης χορήγησης docetaxel και τη στιγμή του θανάτου. Όλες οι στατιστικές υπολογισμοί έγιναν με τη χρήση του SPSS έκδοση 10.1 πακέτο λογισμικού (SPSS Ιαπωνία, Ιαπωνία).

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο των 52 ασθενών που υποβλήθηκαν σε αυτή τη θεραπεία. Τα χαρακτηριστικά προεπεξεργασίας των ασθενών παρατίθενται στον Πίνακα 1. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν όλα 65 ετών (εύρος: 49-77 έτη). Πριν από τη θεραπεία με docetaxel, όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει θεραπεία με MAB, 43 ασθενείς (83%) είχαν ήδη λάβει από το στόμα 280 mg εστραμουστίνη και 0,5-1,0 mg δεξαμεθαζόνη, και 18 ασθενείς (35%) είχαν λάβει θεραπεία με ακτινοβολία. Κανένας από τους ασθενείς είχαν λάβει καμία κυτταροτοξικό φάρμακο ή ακτινοθεραπεία εντός τουλάχιστον ένα μήνα πριν από αυτή τη θεραπεία. Διάμεσο επίπεδο του PSA στον ορό ήταν 161 ng /mL (εύρος: 0,5 έως 2.305 ng /mL). Όλοι οι ασθενείς είχαν μεταστατικές αλλοιώσεις, οι οποίες ήταν σε οστό (n = 52), του πνεύμονα (n = 1), της κύστης (n = 2), και οπισθοπεριτοναϊκή λεμφαδένες (n = 9). Τα χαρακτηριστικά βασικής γραμμής των δύο ομάδων θεραπείας, τα βραχυπρόθεσμα και μακροχρόνια θεραπεία ομάδες, δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές από άποψη ηλικίας, επίπεδο PSA ορού, κλινικό στάδιο, παθολογικές βαθμό και κατάσταση απόδοσης (PS), όπως φαίνεται στον Πίνακα 1.

Η

μια μείωση της PSA παρατηρήθηκε σε 23 από 52 ασθενείς (44%), μεταξύ των οποίων εννέα ασθενείς (17%) είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στο επίπεδο PSA από την έναρξη και 14 ασθενείς (27 %) είχαν μείωση λιγότερο από 50%. Στους ασθενείς που έλαβαν μακροχρόνια θεραπεία, επτά ασθενείς (33%) είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στο επίπεδο PSA από την έναρξη, και 16 ασθενείς (76%) είχαν μείωση από την αρχική τιμή, συμπεριλαμβανομένων εκείνων των ασθενών με 50% ή μεγαλύτερη μείωση. Από την άλλη πλευρά, σε βραχυπρόθεσμη ομάδα, μόνο δύο ασθενείς (6%) είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στο επίπεδο PSA από την έναρξη, και 5 ασθενείς (16%) είχαν μια 25% ή μεγαλύτερη μείωση, περιλαμβανομένων των ασθενών με 50% ή μεγαλύτερη μείωση.

Αν και διάμεση συνολική επιβίωση μετά από αυτό η θεραπεία ήταν 20,1 μήνες σε όλους τους ασθενείς, υπήρξε μια σημαντική διαφορά μεταξύ των βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων ομάδες, 11,2 και 28,5 μήνες αντίστοιχα (ρ & lt? 0.001) (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Καμία σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε στο χρόνο από την αρχική θεραπεία για να CRPC μεταξύ των βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων ομάδες, 15,5 και 19 μήνες, αντιστοίχως (Πίνακας 1). Όλοι οι ασθενείς σε βραχυπρόθεσμα ομάδα είχε διακοπεί αυτή η θεραπεία με 7 κύκλους.

στρωματοποιημένη τους ασθενείς σε τρεις ομάδες με χαμηλό κίνδυνο (συντελεστής παρούσας 0 ή 1 κινδύνου), ενδιάμεσο κίνδυνο (2 παράγοντες κινδύνου παρόν) και υψηλού κινδύνου (3-4 παράγοντες κινδύνου παρόν). Οι παράγοντες κινδύνου για κάθε ομάδα κινδύνου φαίνονται στον Πίνακα 2. Βρήκαμε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στον αριθμό των κύκλων θεραπείας μεταξύ των ομάδων κινδύνου (Εικ. 1). Διάμεσος αριθμός κύκλο θεραπείας σε κάθε ομάδα κινδύνου ήταν 14, 4 και 3 στις ομάδες χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου, αντίστοιχα (p & lt? 0,01). Οι εκτιμήσεις των Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση, σύμφωνα με την κατάταξη της ομάδας κινδύνου φαίνεται στο Σχ. 2. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 560, 265 και 209 ημέρες σε ομάδες χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου, αντίστοιχα (p & lt? 0.005).

Η ομάδα χαμηλού κινδύνου έδειξαν σημαντικές διαφορές σε σχέση με τις ενδιάμεσες και ομάδες υψηλού κινδύνου (P & lt? 0,01)

Η

Η ομάδα χαμηλού κινδύνου έδειξαν σημαντικές διαφορές σε σχέση με τις ενδιάμεσες και ομάδες υψηλού κινδύνου (P & lt? 0.005 και P & lt? 0.001, αντίστοιχα)..

Η

Η πιο κοινή τοξικότητα ήταν βαθμού 1 ουδετεροπενία, αλλά δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα βαθμού 4. Αιματολογικές βαθμού 3 τοξικότητα του ουδετεροπενία εμφανίστηκε σε τρεις ασθενείς (6%)? δύο στο βραχυπρόθεσμο ομάδα και μία στο μακροπρόθεσμο ομάδα. Η αγωγή διακόπηκε σε έναν ασθενή, λόγω των φαρμάκων που προκαλείται από διάμεση πνευμονία μετά την 4

ου θεραπεία των βραχυπρόθεσμων ομάδα. Η διακοπή της χημειοθεραπείας στους περισσότερους ασθενείς ήταν λόγω της επιδείνωσης της γενικής υγείας λόγω προόδους της νόσου, εκτός από μία περίπτωση με διάμεση πνευμονία. Κανένας από τους ασθενείς υποβλήθηκαν σε μείωση της δόσης της docetaxel, λόγω της τοξικότητας του φαρμάκου. Πέντε ασθενείς με αναιμία έλαβαν θεραπεία με μετάγγιση αίματος (10%). Στοματίτιδα παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή (2%), αλωπεκία σε επτά (13%), αισθητηριακή νευροπάθεια σε πέντε (10%), και δύσπνοια σε ένα (2%). Υπήρχε μια τάση για τη μακροπρόθεσμη ομάδα για να έχουν πιο σοβαρή τοξικότητα από το βραχυπρόθεσμο ομάδα.

Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη, η θεραπεία docetaxel στα 55 mg /m

2 με δεξαμεθαζόνη για mCRPC διεξήχθη από το 2003. Έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν εννέα ασθενείς mCRPC αντιμετωπίζονται με θεραπεία με docetaxel, με αποτέλεσμα την καλή αποτελεσματικότητα [10]. Χρησιμοποιήσαμε δεξαμεθαζόνη αντί πρεδνιζόνη. Θέτουμε τη θεραπεία με docetaxel για CRPC το 2002 με τη χρήση της docetaxel και δεξαμεθαζόνη και επιβεβαίωσε την ανοχή, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. [10] Με βάση αυτό το προηγούμενο αποδείξεις για την αποτελεσματικότητα για CRPC ασθενείς Ιάπωνες, που εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται για τη δεξαμεθαζόνη αντί πρεδνιζόνη. Έχουμε συσσωρεύσει και άλλες 52 περιπτώσεις CRPC ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία με docetaxel με το ίδιο σχήμα. Αξίζει να σημειωθεί ότι 21 ασθενείς (41%) ήταν σε θέση να λαμβάνουν 10 ή περισσότερους κύκλους με αυτό το πρωτόκολλο. Στο παρόν, αναλύσαμε την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα των μακροχρόνια θεραπεία με docetaxel σε Ιάπωνες ασθενείς mCRPC. Αν και η συνολική επιβίωση σε αυτή τη μελέτη (20,1 μήνες) ήταν παρόμοια με εκείνη στην προηγούμενη έκθεση του ενημερωμένη ανάλυση επιβίωσης της μελέτης TAX327 (docetaxel τρι-εβδομαδιαία, διάμεση επιβίωση 19,2 μήνες) [1], η μελέτη αυτή έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη συνολική επιβίωση ( 28,5 μήνες) σε μακροπρόθεσμο ομάδα σε σχέση με την βραχυπρόθεσμη ομάδα (11.2 μήνες). Pond et al ανέφεραν ότι δεν όφελος επιβίωσης φάνηκε με περισσότερα από 10 κύκλους της αγωγής με docetaxel τρι-εβδομαδιαία [11]. Στην παρούσα μελέτη, το περιορισμένο μέγεθος του δείγματος καθώς και η σημαντικά καλύτερη έκβαση των ασθενών που έλαβαν μακροχρόνια θεραπεία με docetaxel θα μπορούσε να περιορίσει περαιτέρω την ορθή ταυτοποίηση των δεικτών για την εκτέλεση αυτής της θεραπείας σε μακροπρόθεσμη βάση.

Από την αποτελέσματα της μελέτης αυτής, η μακροχρόνια χημειοθεραπεία βελτίωσε την έκβαση των ασθενών Ιαπωνικά mCRPC. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να καθοριστεί εάν υπάρχουν οι ασθενείς μπορούσαν να ανεχθούν μακροχρόνια docetaxel χημειοθεραπεία. Αξιοποιώντας παράγοντες κινδύνου για την επιβίωση που έχουν χρησιμοποιηθεί για τη διαστρωμάτωση των ανδρών με mCRPC σε κλινικές δοκιμές, θα αξιολογηθεί κατά πόσον οι παράγοντες κινδύνου θα μπορούσε να είναι χρήσιμη για την πρόβλεψη της έκβασης τους. Όπως Armstrong

et al

έχουν αναφερθεί στο παρελθόν, εντοπίστηκαν τέσσερις ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου:. Πόνο, σπλαχνικό μεταστάσεις, αναιμία και την εξέλιξη σπινθηρογράφημα οστών. Μεταξύ αυτών, επειδή το επίπεδο της αιμοσφαιρίνης που προτείνονται (& lt? 13 g /dL) φαίνεται να είναι υψηλό για τα ιαπωνικά ασθενείς με μακροχρόνια ορμονοθεραπεία, τροποποιήσαμε να & lt? 10 ng /dL. Όπως αιμοσφαιρίνη, αλκαλική φωσφατάση (ALP) είναι ένα από τα κλασικά προγνωστικούς παράγοντες επιβίωσης σε ασθενείς άνευ αγωγής με CRPC [12]. Μια αύξηση στο επίπεδο ALP πιστεύεται ότι είναι ένα υποκατάστατο για την πρόοδο σπινθηρογράφημα οστών ως προγνωστικός παράγοντας, και ως εκ τούτου θα το χρησιμοποιείται. Ένας άλλος δείκτης των οστών, συμπεριλαμβανομένων BAP και 1-CTP είναι κλινικά χρησιμοποιείται. Όμως, ALP εξακολουθεί να είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη δείκτης στην Ιαπωνία, αλλά και σε πολλές χώρες. Σε ορισμένες αναφορές, η χρησιμότητα του ALP για την αξιολόγηση μετάσταση στα οστά έχει αναφερθεί πρόσφατα. [13] Ως εκ τούτου, είμαστε αποφασισμένοι να χρησιμοποιήσουν ALP ως υποκατάστατος δείκτης της σπινθηρογράφημα των οστών. Ένα υψηλότερο επίπεδο ALP πράγματι συσχετίστηκε με μια σημαντική διαφορά στην OS στην παρούσα μελέτη (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). ανησυχεί και για σημείο αποκοπής της ALP, τόσο πάνω από το θεσμικό ανώτερο φυσιολογικό όριο και την αύξηση της αξίας είναι κατάλληλη για κλινική χρήση. Όπως ήταν αναμενόμενο, η ταξινόμηση των κινδύνων με τη χρήση αυτών των τεσσάρων παραγόντων έδειξε μία σημαντική διαφορά στο λειτουργικό σύστημα, πράγμα που σημαίνει ότι αυτοί οι παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να είναι τα κριτήρια για τη λήψη μιας απόφασης σχετικά με το πότε θα ξεκινήσει docetaxel χημειοθεραπεία σε ασθενείς mCRPC. Θεωρούμε ότι οι παράγοντες κινδύνου μας θα μπορούσε να αντικατοπτρίζει την εξέλιξη του όγκου βιολογικά

Tannok

et al

ανέφεραν ότι ο ρυθμός ανταπόκρισης για ένα & gt?.. 50% μείωση του επιπέδου του PSA στον ορό ήταν 45% και η διάρκεια της επιβίωσης ήταν 18,9 μήνες στην ομάδα με docetaxel 75 mg /m

2 κάθε 3 εβδομάδες, και 16,4 μήνες στην ομάδα μιτοξαντρόνη στη μελέτη TAX327 [1]. ποσοστό ανταπόκρισης μας για μείωση κατά 50% του επιπέδου του PSA στον ορό (17%) ήταν κατώτερη από αυτή στη μελέτη TAX327 επειδή δευτερόλεπτα ορμονική θεραπεία με από του στόματος δεξαμεθαζόνη είχε ήδη πραγματοποιηθεί σε όλους τους ασθενείς, και εστραμουστίνη είχαν χορηγηθεί στους περισσότερους από τους ασθενείς ( 83%). OS δεν έδειξε σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών με προηγούμενη χρήση και χωρίς προηγούμενη χρήση εστραμουστίνη, με διάμεση OS 18,7 μήνες και 22,5 μήνες, αντίστοιχα (P = 0.50).

Στη μελέτη TAX327, τρι-εβδομαδιαία θεραπεία docetaxel έδειξαν υψηλότερη OS (18,9 μήνες) από ό, τι εβδομαδιαία θεραπεία με docetaxel (17,4 μήνες) [1]. Σε Ιάπωνες ασθενείς, τρι-εβδομαδιαία θεραπεία με docetaxel παρουσίασαν επίσης σημαντικά καλύτερη επιβίωση από εβδομαδιαία θεραπεία με docetaxel με διάμεση OS 12,5 και 8,0 μήνες αντίστοιχα [14]. Naito et al. ανέφεραν την αποτελεσματικότητα της docetaxel 70 mg /m

2 κάθε 3 εβδομάδες συν PSL 5 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς CRPC ιαπωνικά. Στην εν λόγω έκθεση, η θεραπεία docetaxel στα 70 mg /m

2 ήταν αποτελεσματική, όχι μόνο για τη μείωση του επιπέδου του PSA, αλλά και για τη μείωση της μάζας του όγκου χρησιμοποιώντας Κριτήρια Αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) ανάλυση στον καρκίνο του προστάτη. Ανεξάρτητα από την αποτελεσματικότητα, σε 23 από 44 ασθενείς (52,2%) της δόσης της docetaxel έπρεπε να μειωθεί λόγω των παρενεργειών. Καθώς θεωρήθηκε πιθανό ότι το 70 mg /m

2 σχήμα της docetaxel θα ήταν πάρα πολύ για CRPC ασθενείς Ιάπωνες, αποφασίσαμε σε μια χαμηλότερη δόση της docetaxel 55 mg /m

2 [15]. Όπως ήταν αναμενόμενο, το ποσοστό ανταπόκρισης του PSA σε αυτή τη μελέτη ήταν πράγματι χαμηλότερες από εκείνες που σε προηγούμενες εκθέσεις χρησιμοποιώντας 70 ή 75 mg /m

2 docetaxel? Ωστόσο, το σχήμα χαμηλής δόσης μας με 55 mg /m

2 docetaxel ήταν καλά ανεκτό σε μακροπρόθεσμη βάση [10].

ποσοστό OS σε αυτή τη μελέτη ήταν παρόμοια με εκείνη στη μελέτη TAX327, ή ακόμα και πλέον, ειδικά σε μακροπρόθεσμη ομάδα (28,5 μήνες). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το ποσοστό ανταπόκρισης της μείωσης του PSA δεν είναι αναγκαστικά ένας αξιόπιστος παράγοντας για να προβλέψει την έκβαση σε CRPC ασθενείς. Στη μελέτη μας, μετά τον πρώτο κύκλο, οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν αυτή τη θεραπεία σε μια κλινική εξωτερικών ασθενών. Βαθμού 2 ή 3 τοξικότητα, παρατηρήθηκε πιο συχνά σε μακροπρόθεσμη ομάδα σε σχέση με την βραχυπρόθεσμη ομάδα, αλλά όχι τοξικότητα Βαθμού 4 παρατηρήθηκε με το πρωτόκολλο μας. Ως εκ τούτου, δεν μειώνουν απαραίτητα τη δόση της docetaxel λόγω της τοξικότητας, εκτός από έναν ασθενή ο οποίος ανέπτυξε διάμεση πνευμονία. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μακροχρόνια θεραπεία με το πρωτόκολλο μας είναι καλά ανεκτή.

Στην παρούσα μελέτη, η docetaxel χημειοθεραπεία συνεχίστηκε για όσο το δυνατόν περισσότερο, διότι οι εγγεγραμμένοι ασθενείς είχαν αντοχή σε όλες τις θεραπείες συμπεριλαμβανομένης της αρχικής και δευτεροβάθμιας ορμονοθεραπεία (εστραμουστίνη και δεξαμεθαζόνη) και ακτινοβολία. Πρόσφατα, έχει υποστηριχθεί ότι η docetaxel χημειοθεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιούνται το συντομότερο αναπτύσσεται HRPC, με βάση τα δεδομένα των άλλων στερεών όγκων όπως του μαστού και του καρκίνου του πνεύμονα [16]. Για παράδειγμα, σε καρκίνο του προστάτη, η έννοια είναι ότι κατά την αρχική ορμονοθεραπεία, χημειοθεραπεία πιστεύεται να έχει μια πιο βαθιά σωρευτικό αποτέλεσμα επειδή το βάρος της ανδρογόνο-ανεξάρτητων κυττάρων είναι χαμηλή. Ωστόσο, όπως δεν έχουμε χρήσιμες επιλογές μετά την ανάπτυξη της αντίστασης στην ταξάνη χημειοθεραπεία με βάση, αυτές οι χημειοθεραπείες σε πρώιμο χρονικό σημείο μπορεί να αποτύχει να παράσχει σημαντικό όφελος, αλλά να οδηγήσει μόνο σε σημαντική τοξικότητα. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι η μακροπρόθεσμη χρησιμότητα της docetaxel, όπως φαίνεται στη μελέτη μας, θα συμβάλει στη βελτίωση της επιβίωσης των προηγμένων CRPC ασθενών.

Με βάση τα σημερινά δεδομένα της κατάταξης ομάδα υψηλού κινδύνου, η εισαγωγή της χημειοθεραπείας, συνιστάται να είναι σε πρώιμο στάδιο CRPC ασθενείς. Εν συντομία, οι ασθενείς με ασυμπτωματική κατάσταση και μικρότερο βάρος της νόσου ήταν ανεκτή για μακροπρόθεσμη χημειοθεραπεία. Σχετικά με τη διακοπή της χημειοθεραπείας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες και την ανταπόκριση στη θεραπεία είναι πολύ σημαντική, ενώ τουλάχιστον 3-4 κύκλοι docetaxel χημειοθεραπεία θα πρέπει να εκτελεστεί επειδή η έξαρση του φαινομένου του PSA από την αρχική χημειοθεραπεία παρατηρείται σε ορισμένες περιπτώσεις. Η επιδείνωση της γενικής κατάστασης, σειριακό απότομη αύξηση του PSA και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που θα υποχρεώσει την διακοπή της χημειοθεραπείας και την αλλαγή εναλλακτικές θεραπείες. Επί του παρόντος στην Ιαπωνία, δεν έχουμε άλλη επιλογή από το να συνεχιστεί αυτή η χημειοθεραπεία γιατί νέα ορμονική ή χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, δεν ήταν διαθέσιμα. Ωστόσο, όταν αρκετοί νέοι παράγοντες, όπως η οξική αμπιρατερόνη, TAK700, MDV3100, καμπαζιταξέλη ή alpharadin θα είναι διαθέσιμα, η docetaxel χημειοθεραπεία δεν θα συνεχιστεί αναγκαστικά για μια μακροπρόθεσμη εκτός από τις περιπτώσεις με σταθερή πολύ χαμηλά επίπεδα PSA από τη χημειοθεραπεία.

με λίγα λόγια, αν και αυτό δεν ήταν μια τυχαιοποιημένη αναδρομική μελέτη, η χορήγηση 55 mg /m

2 docetaxel κάθε 3 εβδομάδες και δεξαμεθαζόνη 8 mg /σώμα ήταν καλά ανεκτή για μακροχρόνια θεραπεία, με αποτέλεσμα τη βελτίωση στο OS στα ιαπωνικά CRPC ασθενείς. Οι παράγοντες κινδύνου που προβλέπεται OS σε άνδρες με mCRPC με μακροχρόνια docetaxel χημειοθεραπεία έχουν επικυρωθεί ως προκαταρκτική έκθεση.