Αφηρημένο

Στόχος

κασπάση-8 (CASP8) διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στα μονοπάτια της απόπτωσης και παρεκκλίνουσα ρύθμιση αυτής της οδού μπορούν να προκαλέσουν καρκίνους. Προηγούμενες μελέτες που διερευνούν τη σχέση μεταξύ CASP8 -652 6Ν ins /del καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) Κίνδυνος πολυμορφισμό και έδειξαν αμφίβολα αποτελέσματα. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των διαθέσιμων μελετών για τη διερεύνηση της σχέσης αυτής.

Μέθοδοι

Όλες οι μελέτες που έχουν δημοσιευθεί μέχρι τον Οκτώβριο του 2013 τη σύνδεση μεταξύ CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμό και CRC κινδύνου ταυτοποιήθηκαν με αναζήτηση ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων της βιβλιοθήκης PubMed, EMBASE και Cochrane. Η συσχέτιση μεταξύ CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμός και τον κίνδυνο CRC αξιολογήθηκε με αναλογίες πιθανοτήτων (OR), μαζί με τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ).

Αποτελέσματα

Έξι μελέτες με 6325 περιπτώσεις και 6.842 μάρτυρες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Παρατηρήσαμε ότι η CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμού συσχετίστηκε σημαντικά με CRC κίνδυνο όταν όλες οι μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση (ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0.890, 95% CI 0,821 έως 0,964,

P

= 0,004? del /del + ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0,899, 95% CI 0,833 έως 0,970,

P

= 0,006). Σε στρωματοποιημένη αναλύσεις από την εθνικότητα, την πηγή του ελέγχου, και η βαθμολογία ποιότητας, σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε στους Ασιάτες (ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0,862, 95% CI 0,761 έως 0,977,

P

= 0.020 ? del /del + ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0.845, 95% CI 0,749 έως 0,953,

P

= 0,006), πληθυσμιακές μελέτες (ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0.890, 95% CI 0,813 έως 0,975,

P

= 0,012? del /del + ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0.901, 95% CI 0,827 έως 0,982,

P

= 0.018), και υψηλής ποιότητας μελέτες. Ωστόσο, στην ανάλυση των υποομάδων ανάλογα με την τοποθεσία του καρκίνου, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση εντοπίστηκε.

Συμπεράσματα

Η παρούσα μετα-ανάλυση δείχνει ότι η CASP8 είναι ένα υποψήφιο γονίδιο για την ευαισθησία CRC. Οι CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμός μπορεί να παίζει προστατευτικό ρόλο στην ανάπτυξη CRC ειδικά μεταξύ των Ασιατών. Περαιτέρω μεγάλα και καλά σχεδιασμένες μελέτες για να επιβεβαιώσουν αυτή τη συσχέτιση

Παράθεση:. Peng Q, Λάος Χ, Tang W, Chen Ζ, Λι R, Wang J, et al. (2014) CASP8 -652 6Ν Del Πολυμορφισμός συμβάλλει στην καρκίνο του παχέος εντέρου Ευαισθησία: Στοιχεία από μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (2): e87925. doi: 10.1371 /journal.pone.0087925

Επιμέλεια: Gayle Ε Woloschak, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 6 του Δεκεμβρίου 2013? Αποδεκτές: 31η Δεκεμβρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 3, Φεβρουαρίου του 2014

Copyright: © 2014 Peng et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το έργο που περιγράφονται στο παρόν έγγραφο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών (Νο 81260302). Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η δεύτερη πιο συχνά διαγιγνώσκονται με καρκίνο με πάνω από 1,2 εκατομμύρια νέα κρούσματα και 608.700 θανάτους το 2008 [1], [2]. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης CRC βρίσκεται στην Αυστραλία, την Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική. Επιπλέον, η συχνότητα εμφάνισης CRC αυξάνεται ταχέως σε έναν αριθμό χωρών εντός Ανατολική Ασία, όπως η Κίνα [2]. Η ανάπτυξη και η εξέλιξη της CRC περιλαμβάνει ανεξέλεγκτης πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων οφείλεται σε μια σειρά συσσωρευμένων γενετική μεταβολή [3]. Αποδεικτικά στοιχεία έχει δείξει ότι η παρατεταμένη επιβίωση των εν λόγω γενετικά ασταθής ορθοκολικού επιθηλιακά κύτταρα, οδηγώντας τελικά σε τελική κακοήθη μετασχηματισμό τους, συνδέεται με την προοδευτική αναστολή της απόπτωσης. Γενετικοί πολυμορφισμοί για γονίδια που ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο ή απόπτωση έχει βρεθεί ότι διαμορφώνει τον κίνδυνο για την ανθρώπινη κακοήθειες [4], [5].

Caspase-8 (CASP8) είναι ένας ρυθμιστής κλειδί της απόπτωσης. Είναι ένα κορυφαίο πρωτεάσης της εξωγενούς οδού απόπτωσης που παίζει σημαντικό ρόλο στον μηχανισμό άμυνας έναντι υπερ-πολλαπλασιασμός και ογκογένεση [6]. Το ανθρώπινο γονίδιο CASP8, χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 2q33-34, είναι 30 kb σε μήκος και περιέχει τουλάχιστον 11 εξώνια [7]. Υπήρχαν τουλάχιστον 474 πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων στο γονίδιο CASP8 σύμφωνα με τη βάση δεδομένων dbSNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), συμπεριλαμβανομένων των πιο συχνά εμφανιζόμενων CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμός (rs3834129 ). Έχει αναφερθεί ότι οι CASP8 -652 6Ν ins /del υποκινητή παραλλαγή καταστρέψει το δεσμευτικό στοιχείο για διεγερτική πρωτεΐνη 1 και να μειώσει την έκφραση του CASP8, με αποτέλεσμα τη μείωση της απόπτωσης δραστικότητα των Τ λεμφοκυττάρων μετά από διέγερση με καρκινικά κύτταρα [8]. Ως εκ τούτου, είναι βιολογικά εύλογο να υποθέσει μια πιθανή σχέση μεταξύ των CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμό και καρκίνους.

Κατά τη διάρκεια των δύο τελευταίων δεκαετιών, αρκετές μοριακές επιδημιολογικές μελέτες έχουν εκτιμήσει τη σχέση μεταξύ CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμός και τον κίνδυνο CRC, αλλά τα αποτελέσματα παραμένουν αμφιλεγόμενα και ασαφή. Για τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων γενετική συσχέτιση που ελέγχει υποψήφιος πολυμορφισμούς, το μέγεθος του δείγματος είναι ένας σημαντικός παράγοντας που επηρεάζει την ακρίβεια της μελέτης. Μικρό μέγεθος του δείγματος ενδέχεται να έχει αρκετή ισχύ για να εξερευνήσετε μια αληθινή ενώσεις μέτρια επίδραση [9], ειδικά για σύνθετη πολυπαραγοντική νόσος, όπως η CRC. Συνδυάζοντας στοιχεία από όλες τις επιλέξιμες μελέτες μετα-ανάλυση έχει το πλεονέκτημα της αύξησης της στατιστικής ισχύος και μειώνοντας τυχαίο σφάλμα και την απόκτηση ακριβείς εκτιμήσεις για κάποιες πιθανές γενετικές συσχετίσεις. Ως εκ τούτου, στην παρούσα μελέτη, πραγματοποιήσαμε μια ποσοτική μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων όλων των επιλέξιμων μελετών. Αυτό είναι, με τις γνώσεις μας, την πρώτη ολοκληρωμένη μετα-ανάλυση της γενετικής μελέτες σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμού και του κινδύνου CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης

Μια αναζήτηση της βιβλιογραφίας του Pubmed, Embase και Cochrane βάση δεδομένων της βιβλιοθήκης διεξήχθη χρησιμοποιώντας τις συνδυασμένες λέξεις-κλειδιά: «CASP8», «Caspase8», «πολυμορφισμός», «γενετική», «καρκίνος του παχέος εντέρου», «καρκίνος του ορθού» και « καρκίνο του παχέος εντέρου ». Η τελευταία έρευνα έγινε τον Οκτώβριο του 2013, χωρίς κανένα περιορισμό γλώσσας. Πρόσθετες άρθρα εντοπίστηκαν μέσα από τις παραπομπές που αναφέρονται στην πρώτη σειρά επιλεγμένων άρθρων. Τα άρθρα που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση ήταν σε οποιαδήποτε γλώσσα, με ανθρώπινα υποκείμενα, που δημοσιεύθηκε στην πρωτογενή βιβλιογραφία και δεν είχε καμία εμφανή επικάλυψη υποκειμένων με άλλες μελέτες. Μεταξύ των επικαλυπτόμενων εκθέσεις, μόνο οι μελέτες με περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την προέλευση των περιπτώσεων /έλεγχοι διατηρούνται. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με την πρόταση της Μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης στην ομάδα Επιδημιολογία (MOOSE) [10]

Τα κριτήρια επιλογής

Τα ακόλουθα κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν για να συμπεριλάβει δημοσιευμένες μελέτες:. ( i) μελέτες-ελέγχου που αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμός και τον κίνδυνο CRC? (Ii) επαρκή στοιχεία γονότυπο παρουσιάστηκαν για τον υπολογισμό των λόγων πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% ΠΙ)? (Iii) του πληθυσμού ελέγχου δεν περιείχε ασθενείς κακοήθους όγκου. Βασικούς λόγους για τον αποκλεισμό των μελετών ήταν (i) επανεξέταση, ή μετα-ανάλυση, ή e-mail, ή ένα σχόλιο? (Ii) διπλές μελέτες ή μελέτες χωρίς πρωτογενή δεδομένα που χρειαζόμαστε? και (iii) μελέτες που επικεντρώθηκε σε HNPCC ή FAP. Οικογένεια με βάση μελέτες γενεαλογία με αρκετές επηρεάζονται περιπτώσεις ανά οικογένεια επίσης αποκλείεται, διότι η ανάλυσή τους βασίζεται σε εκτιμήσεις σύνδεση.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο συγγραφείς (Qiliu Peng και Xianjun Λάος) ανεξάρτητα αξιολόγηση και εξάγονται τα δεδομένα από όλες τις επιλέξιμες μελέτες. Για να εξασφαλιστεί η ακρίβεια των πληροφοριών που εξάγονται, οι δύο συγγραφείς ελέγχονται τα αποτελέσματα εξόρυξης δεδομένων και κατέληξε σε συναίνεση σχετικά με όλα τα δεδομένα που εξάγονται. Εάν δημιουργήθηκαν διαφορετικά αποτελέσματα, θα ελέγχει τα δεδομένα και πάλι και να έχουν μια συζήτηση για να καταλήξουμε σε συμφωνία. Εάν αυτές οι δύο συγγραφείς, δεν θα μπορούσε να επιτευχθεί συναίνεση, ζητήθηκε η γνώμη του άλλου συγγραφέα (Weizhong Tang) για την επίλυση της διαφοράς και η τελική απόφαση ελήφθη από την πλειοψηφία των ψήφων. Τα δεδομένα προέρχονται από επιλέξιμες μελέτες περιελάμβαναν την πρώτη συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, τη μέθοδο του γονότυπου, βάσει των κριτηρίων, την πηγή του ελέγχου, τα κριτήρια διάγνωσης CRC, το συνολικό αριθμό των κρουσμάτων και των ελέγχων και των συχνοτήτων γονοτύπου των περιπτώσεων και ελέγχων. Εθνοτική καταγωγή ταξινομήθηκαν ως Καυκάσου και της Ασίας. τοποθεσία του καρκίνου του διαιρέθηκε σε καρκίνο του παχέος εντέρου και του καρκίνου του ορθού και επιπροσθέτως καταγράφεται για το στρωματοποιημένη ανάλυση.

σκορ Ποιότητα

αξιολόγηση

Η ποιότητα των επιλέξιμων μελετών αξιολογήθηκε ανεξάρτητα από δύο συγγραφείς (Qiliu Peng και Xianjun Lao) σύμφωνα με ένα σύνολο προκαθορισμένων κριτηρίων (Πίνακας 1) με βάση την κλίμακα των Thakkinstian et al. [11]. Τα αναθεωρημένα κριτήρια καλύπτουν την αντιπροσωπευτικότητα των υποθέσεων, πηγή των ελέγχων, διαπίστωση της CRC, το συνολικό μέγεθος του δείγματος, τον ποιοτικό έλεγχο των μεθόδων προσδιορισμού του γονότυπου, και Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) στον πληθυσμό ελέγχου. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν με συναίνεση. Οι βαθμοί κυμαίνονται από 0 (χαμηλότερη) έως 10 (υψηλότερη). Άρθρα με βαθμολογία ίση ή μικρότερη από 6 θεωρήθηκαν μελέτες «χαμηλής ποιότητας», ενώ αυτοί με σκορ μεγαλύτερο από 6 θεωρήθηκαν μελέτες «υψηλής ποιότητας».

Η

Η στατιστική ανάλυση

Η δύναμη της σχέσης μεταξύ CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμός και τον κίνδυνο CRC αξιολογήθηκε με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Η σημασία των συγκεντρωμένων Ή προσδιορίστηκε με δοκιμή Z και

σ

τιμή μικρότερη του 0.05 θεωρήθηκε σημαντική. Η ένωση των CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμός και τον κίνδυνο CRC αξιολογήθηκε με τη χρήση προσθέτων μοντέλα (del /del εναντίον ins /ins και ins /del εναντίον ins /ins), υπολειπόμενο μοντέλο (del /del εναντίον ins /del + ins /ins), και κυρίαρχο μοντέλο (del /del + ins /del εναντίον ins /ins). Ετερογένεια μεταξύ των μελετών ελέγχθηκε από ένα Q-chi-square test με βάση [12]. Ένα

P

Q

τιμή μικρότερη από 0,10 για την Q-δοκιμή δείχνει την παρουσία της ετερογένειας μεταξύ των μελετών, και έτσι η τυχαία εφέ μοντέλο (η μέθοδος Dersimonian και Laird) χρησιμοποιήθηκε για την μετα-ανάλυση [13]. Σε αντίθετη περίπτωση, το μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel) χρησιμοποιήθηκε [14]. Να διερευνήσει τις πηγές ετερογένειας μεταξύ των μελετών, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις υποομάδων και Galbraith οικόπεδα ανάλυση. αναλύσεις υποομάδων έγιναν από την εθνικότητα, τη θέση του καρκίνου, την πηγή του ελέγχου, και η βαθμολογία ποιότητας. ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη με διαδοχική παράλειψη των επιμέρους μελετών για την αξιολόγηση της αξιοπιστίας των αποτελεσμάτων. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα οικόπεδο χωνί και δοκιμή ασυμμετρία παλινδρόμησης Egger [15]. Αν υπήρχε προκατάληψη δημοσίευση, το Duval και Tweedie μη-παραμετρική «τελειώματα και να συμπληρώσετε» μέθοδος χρησιμοποιήθηκε για την προσαρμογή για αυτό [16]. Η κατανομή των γονότυπων στον πληθυσμό ελέγχου ελέγχθηκε για HWE χρησιμοποιώντας μια καλοσύνη-of-fit Chi-square τεστ. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata λογισμικό, έκδοση 12.0 (Stata Corp., College Station, TX). Όλα τα

σ

τιμές ήταν δύο όψεων. Για να διασφαλιστεί η αξιοπιστία και η ακρίβεια των αποτελεσμάτων, δύο συγγραφείς εισαγάγει τα δεδομένα στα στατιστικά προγράμματα λογισμικού, ανεξάρτητα με τα ίδια αποτελέσματα.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

Με βάση την τα κριτήρια, οκτώ μελέτες σχετικά με τον ρόλο των CASP8 -652 6Ν ins /εντοπίστηκαν del πολυμορφισμού σε ευαισθησία CRC. Δύο από αυτά τα άρθρα εξαιρέθηκαν: το ένα ήταν μια επιστολή [17], ένας δεν παρουσίασε επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό OR και 95% CI [18]. Χειροκίνητη αναζήτηση παραπομπές που αναφέρονται στις δημοσιευμένες μελέτες δεν αποκάλυψαν κανένα επιπλέον άρθρα. Ως αποτέλεσμα, συνολικά έξι σχετικών μελετών που περιέχει 6.325 περιπτώσεις και 6.842 μάρτυρες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση [8], [19], [20], [21], [22], [23] (Εικόνα S1) . Ο Πίνακας 2 παραθέτει τα κύρια χαρακτηριστικά αυτών των μελετών. Μεταξύ αυτών των δημοσιεύσεων, δύο διεξήχθησαν σε Καυκάσιος κάθοδο [20], [21], και τέσσερα διεξήχθησαν σε ασιατικές κάθοδο [8], [19], [22], [23]. τρεις μελέτες ήταν πληθυσμιακές μελέτες [8], [21], [22] και τρεις στο νοσοκομείο με βάση [19], [20], [23]. Δύο από αυτές τις μελέτες [19], [22] παρουσιάζονται CASP8 -652 6Ν ins /del διανομές πολυμορφισμός γονότυπο σύμφωνα με την τοποθεσία του καρκίνου (καρκίνος του παχέος εντέρου και του καρκίνου του ορθού). Οι υποθέσεις ιστολογικά ή παθολογικά επιβεβαιωθεί ως CRC σε τέσσερις μελέτες [19], [20], [22], [23]. Οι έλεγχοι ήταν κυρίως υγιείς ή το νοσοκομείο με βάση τους πληθυσμούς και να συνδυαστούν με την ηλικία και το φύλο. Οι κατανομές γονότυπου στους ελέγχους όλων των μελετών ήταν σε συμφωνία με HWE.

Η

Η μετα-ανάλυση

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, βρήκαμε ότι η CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμό συσχετίστηκε σημαντικά με μειωμένη CRC κίνδυνο όταν όλες οι μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση (ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0.890, 95% CI 0,821 έως 0,964,

P

= 0,004? del /del + ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0,899, 95% CI 0,833 έως 0,970,

P

= 0,006). Σε ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την εθνικότητα, σημαντικά μειωμένο κίνδυνο CRC βρέθηκε σε ασιατικούς πληθυσμούς (ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0,862, 95% CI 0,761 έως 0,977,

P

= 0,020, σχήμα 1? Del /del + ins /del vs. ins /ins: OR = 0.845, 95% CI 0,749 έως 0,953,

P

= 0.006, Εικόνα 2), αλλά όχι σε Καυκάσιους πληθυσμούς. Σε στρωματοποιημένη ανάλυση σύμφωνα με την πηγή του ελέγχου, σημαντικά μειωμένη CRC κίνδυνο βρέθηκε σε πληθυσμιακές μελέτες (ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0.890, 95% CI 0,813 έως 0,975,

P

= 0,012 ? del /del + ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0.901, 95% CI 0,827 έως 0,982,

P

= 0.018), αλλά όχι σε μελέτες νοσοκομείο. Στην ανάλυση υποομάδων ανά βαθμολογία ποιότητας, σημαντικά μειωμένο κίνδυνο CRC παρατηρήθηκε σε μελέτες υψηλής ποιότητας (ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0.877, 95% CI 0,805 έως 0,956,

P

= 0,003? Del /del + ins /del εναντίον ins /ins: OR = 0,886, 95% CI 0,817 έως 0,961,

P

= 0.004), αλλά όχι σε μελέτες χαμηλής ποιότητας. Ωστόσο, στην ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την τοποθεσία του καρκίνου, στατιστικά σημαντική συσχέτιση δεν ανιχνεύθηκε σε δύο ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου και θέματα καρκίνου του ορθού.

Η

Η

Η ετερογένεια ανάλυση

Στατιστικά σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών, παρατηρήθηκε όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση (del /del εναντίον ins /ins:

P

Q

= 0,026? del /del εναντίον ins /del + ins /ins:

P

Q

= 0,028). Να διερευνήσει τις πηγές της ετερογένειας, πρώτα εκτελούνται αναλύσεις υποομάδων. Αναλύσεις υποομάδων στρωματοποιημένη από την εθνικότητα, την πηγή του ελέγχου, και η βαθμολογία ποιότητας έδειξε ότι η ετερογένεια ήταν ακόμα σημαντική σε πληθυσμούς Ασιατικής καταγωγής, πληθυσμιακές μελέτες και μελέτες υψηλής ποιότητας (Πίνακας 3). Στη συνέχεια, πραγματοποιήσαμε Galbraith οικόπεδα ανάλυση για τον προσδιορισμό περαιτέρω την πηγή της ετερογένειας. Galbraith ανάλυση οικόπεδα ανέφερε ότι η μελέτη Sun et al. [8] ήταν η ακραία συμβάλλουν στην ετερογένεια σε προσθετικό μοντέλο del /del εναντίον ins /INS και υποτελούς μοντέλο del /del εναντίον ins /del + ins /ins στο συνολικό πληθυσμό (Σχήμα 3). Όταν εκτός από τη μελέτη από Sun et al. [8], η ετερογένεια μειωμένη προφανώς και

P

Q

τιμές ήταν μεγαλύτερες από 0,10 στο συνολικό πληθυσμό (del /del εναντίον ins /ins:

P

Q

= 0.414? del /del εναντίον ins /del + ins /ins:

P

Q

= 0,454), οι Ασιάτες (del /del εναντίον ins /ins:

P

Q

= 0,153? del /del εναντίον ins /del + ins /ins:

P

Q

= 0,182), πληθυσμιακές μελέτες (del /del εναντίον ins /ins:

P

Q

= 0,170? del /del εναντίον ins /del + ins /ins:

P

Q

= 0,212), και υψηλής ποιότητας μελέτες (del /del εναντίον ins /ins:

P

Q

= 0,168? del /del εναντίον ins /del + ins /ins:

P

Q

= 0,219). Ωστόσο, η σημασία των συνοπτικών ΕΑΠ για CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμός σε διάφορα μοντέλα σύγκριση με το γενικό πληθυσμό και υποομάδες ανάλυσης δεν επηρεάστηκαν από την παράλειψη αυτής της μελέτης [8].

Ένας Η μελέτη του Ήλιου et al. εθεάθη ως ακραία σε προσθετικό μοντέλο ins /del εναντίον ins /ins. Β Η μελέτη της Sun et al. εθεάθη ως ακραία στο υπολειπόμενο μοντέλο del /del εναντίον ins /del + ins /ins.

Η

Ανάλυση ευαισθησίας

Ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη με διαδοχική παράλειψη των επιμέρους μελετών. Για τις αναλύσεις της συγκέντρωσης περισσότερες από τρεις μεμονωμένες μελέτες, η σημασία της ΕΑΠ δεν επηρεάστηκε υπερβολικά παραλείποντας οποιαδήποτε μεμονωμένη μελέτη (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται), υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματά μας ήταν στατιστικά ισχυρή.

προκατάληψη Δημοσίευση

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση των λογοτεχνιών σε όλα τα μοντέλα σύγκριση. Το σχήμα του οικοπέδου χοάνη δεν αποκάλυψε καμία ένδειξη προφανή ασυμμετρία (Σχήμα 4). Στη συνέχεια, δοκιμή του Egger χρησιμοποιήθηκε για να παρέχει στατιστικά στοιχεία του οικοπέδου χοάνη συμμετρίας. Όλες οι τιμές ρ δοκιμών Egger ήταν περισσότερο από 0,05 (P = 0,561 για del /del εναντίον ins /ins? P = 0,929 για ins /del εναντίον ins /ins? P = 0,476 για το υπολειπόμενο μοντέλο del /del εναντίον ins /del + ins /ins? και P = 0,912 για το κυρίαρχο μοντέλο del /del + ins /del εναντίον ins /ins), παρέχοντας στατιστικά στοιχεία συμμετρίας των οικοπέδων χωνί ». Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η προκατάληψη δημοσίευση δεν ήταν εμφανής σε αυτό το μετα-ανάλυση.

Η

Συζήτηση

προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο ή απόπτωση, είναι μια κανονικά προστατευτική διαδικασία που επιτρέπει στο σώμα να την εξάλειψη των επιβλαβών κύτταρα. Μειωμένη αποπτωτικών μηχανισμών μπορεί να οδηγήσει σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων και να οδηγήσει στην παθογένεση ανθρώπινου καρκίνου [24]. Η κασπάση-8, η οποία κωδικοποιείται από το γονίδιο CASP8, παίζει έναν κεντρικό ρόλο στις αποπτωτικών οδών [25] και οι αλλαγές στη γενετικά καθορισμένη δομή αυτού του ενζύμου μπορεί να επηρεάσει το ρυθμό της απόπτωσης. Πιο συγκεκριμένα, μία διαγραφή πολυμορφισμός έξι-νουκλεοτιδίων (-652 6Ν del) έχει ταυτοποιηθεί στην περιοχή του υποκινητή του γονιδίου CASP8 και σχετίζεται με μειωμένη έκφραση του RNA στα λεμφοκύτταρα, λόγω της αλλοίωσης ενός Sp1 θέσης δέσμευσης [8]. Αυτή η παραλλαγή έχει βρεθεί ότι μειώνουν τη δράση CASP8 και αποπτωτική δραστικότητα των Τ λεμφοκυττάρων μέσω του καρκινικού κυττάρου ex vivo μοντέλο [8], και η μειωμένη δραστηριότητα CASP8 μπορεί να οδηγήσει σε μία μεταβολή της κανονικής προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου και να οδηγήσει σε ευαισθησία όγκου. Αυτή η υπόθεση επιβεβαιώθηκε από μας μετα-ανάλυση.

Αποτελέσματα μετα-ανάλυσή μας έδειξε ότι η CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμού συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο CRC μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών. Ωστόσο, καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ ανιχνεύθηκε Καυκάσιο πληθυσμό. Επιπλέον, τα δεδομένα μας έδειξαν επίσης μειωμένο κίνδυνο CRC σύμφωνα με το μοντέλο της πρόσθετης ουσίας (ins /del εναντίον ins /ins) και κυρίαρχο μοντέλο (del /del + ins /del εναντίον ins /ins) στη συνολική πληθυσμούς. Όταν αποκλείσαμε τη μελέτη της Sun et al. [8], η οποία εμφανίζεται ως μια ακραία τιμή σε Galbraith οικόπεδα ανάλυση, μια στατιστικά σημαντική μείωση CRC κίνδυνο βρέθηκε επίσης στην ασιατική πληθυσμού, αλλά όχι σε Καυκάσιους σύμφωνα με το μοντέλο πρόσθετης ύλης και κυρίαρχο μοντέλο. Στην πραγματικότητα, μπορεί να μην είναι ασυνήθιστο για το ίδιο πολυμορφισμό παίζουν διαφορετικούς ρόλους στην ευαισθησία του καρκίνου μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών. Σε Καυκάσιους, οι διαφορές στο γενετικό υπόβαθρο και το περιβάλλον που ζούσαν σε ενδέχεται να επηρεάσουν τη συσχέτιση μεταξύ της CASP8 -652 6Ν ins /ντελ πολυμορφισμού και του κινδύνου CRC. Επιπλέον, ο περιορισμένος αριθμός των μελετών καθιστά επίσης τα αποτελέσματα από την ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την εθνικότητα λιγότερο αξιόπιστα. Έτσι, τα αποτελέσματά μας θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Στην ανάλυση υποομάδων ανάλογα με την πηγή του ελέγχου, στατιστικά σημαντική μείωση CRC κίνδυνο βρέθηκε στις πληθυσμιακές μελέτες, αλλά όχι σε μελέτες νοσοκομείο. Ο λόγος μπορεί να είναι ότι το νοσοκομείο με βάση μελέτες που έχουν υψηλό κίνδυνο να παράγουν αναξιόπιστα αποτελέσματα, διότι οι έλεγχοι νοσοκομείο με βάση δεν μπορεί πάντα να είναι πραγματικά αντιπροσωπευτικό του γενικού πληθυσμού. Όταν κατανεμημένες ανάλογα με τη βαθμολογία ποιότητα των άρθρων, στατιστικά σημαντική μείωση CRC κίνδυνος παρατηρήθηκε σε μελέτες υψηλής ποιότητας, αλλά όχι σε μελέτες χαμηλής ποιότητας. Ο πιθανός λόγος για τη διαφορά αυτή μπορεί να είναι ότι η ύπαρξη μεροληψίας επιλογής και ανάκληση μεροληψία στις μελέτες χαμηλότερης ποιότητας. Επιπλέον, οι μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου χωρίς ποιοτικό έλεγχο σε μελέτες χαμηλής ποιότητας θα πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη κατά την αποκρυπτογράφηση αυτά αντιφατικά αποτελέσματα. Ως εκ τούτου, μια μεθοδολογικά προτιμότερο σχεδιασμού, όπως η χρήση ενός σωστή και αντιπροσωπευτική μελέτη υψηλής ποιότητας με βάση τον πληθυσμό, έχει μεγάλη αξία σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων.

Η ετερογένεια είναι ένα πιθανό πρόβλημα κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της μετα- ανάλυση και εύρεση των πηγών ετερογένειας είναι ένας από τους σημαντικότερους στόχους της μετα-ανάλυσης [26]. Στην παρούσα μελέτη, σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια στις συγκεντρωτικές αναλύσεις των συνολικών επιλέξιμων μελέτες παρατηρήθηκε σε προσθετικό μοντέλο del /del εναντίον ins /ins (

P

Q

= 0,026) και υπολειπόμενη μοντέλο del /del εναντίον ins /del + ins /ins (

P

Q

= 0,028). Να διερευνήσει τις πηγές της ετερογένειας, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις υποομάδων και Galbraith οικόπεδα ανάλυση. Αναλύσεις υποομάδων στρωματοποιημένη από την εθνικότητα, την πηγή του ελέγχου, και η βαθμολογία ποιότητας έδειξε ότι η ετερογένεια ήταν ακόμα σημαντική σε πληθυσμούς Ασιατικής καταγωγής, πληθυσμιακές μελέτες και μελέτες υψηλής ποιότητας. Galbraith ανάλυση οικόπεδα έδειξε ότι η μελέτη Sun et al. [8] ήταν η ακραία στα δύο γενετικά μοντέλα των συνολικών πληθυσμών. Όταν εκτός από τη μελέτη Sun et al. [8], η ετερογένεια μειωμένη προφανώς και όλα

P

Q

τιμές ήταν μεγαλύτερες από 0,10 στα δύο μοντέλα γενετική σύγκριση των συνολικών πληθυσμών, Ασιάτες, πληθυσμιακές μελέτες και μελέτες υψηλής ποιότητας. Ωστόσο, οι συνοπτικές ΕΑΠ σε προσθετικό μοντέλο del /del εναντίον ins /ins (

P

Q

= 0,026) και υπολειπόμενη μοντέλο del /del εναντίον ins /del + ins /ins (

P

Q

= 0,028) στο συνολικό πληθυσμό, Ασιάτες, πληθυσμιακές μελέτες και μελέτες υψηλής ποιότητας δεν είχαν αλλάξει υλικό παραλείποντας αυτή τη μελέτη, που δείχνει ότι τα αποτελέσματά μας ήταν ισχυρή και αξιόπιστη. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη Sun et al. [8] ήταν η κύρια πηγή της ετερογένειας στην μετα-ανάλυση.

Πρέπει να αντιμετωπιστεί Ορισμένοι από τους περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης. Πρώτον, στην ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την εθνικότητα, οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες θεωρούνται μόνο οι Ασιάτες και Καυκάσιους. Τα δεδομένα που αφορούν άλλες εθνότητες, όπως οι Αφρικανοί δεν βρέθηκαν. Έτσι, οι πρόσθετες μελέτες δικαιολογείται να αξιολογηθεί η επίδραση αυτής της λειτουργικής πολυμορφισμό στο CRC κινδύνου σε διαφορετικές εθνότητες, ιδιαίτερα σε Αφρικανούς. Δεύτερον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις. Εμείς δεν εκτελέσει την ανάλυση συνυπολογίστηκαν και άλλοι συμπαράγοντες όπως το κάπνισμα, το ποτό, η παχυσαρκία, η κατανάλωση κόκκινου κρέατος, και ούτω καθεξής, λόγω των μη διαθέσιμες αρχικά δεδομένα των επιλέξιμων μελετών.

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση που παρέχεται μια πιο ακριβή εκτίμηση με βάση τον μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος σε σχέση με τις μεμονωμένες μελέτες. Η μελέτη μας πρότεινε ότι η CASP8 είναι ένα υποψήφιο γονίδιο για ευαισθησία CRC. Οι CASP8 -652 6Ν ins /del πολυμορφισμός μπορεί να παίζει προστατευτικό ρόλο στην ανάπτυξη CRC ειδικά μεταξύ των Ασιατών. Για να επαληθευθεί περαιτέρω τα ευρήματά μας, οι μεγάλες καλά σχεδιασμένες επιδημιολογικές μελέτες δικαιολογημένη.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1. διάγραμμα

ροής του περιλαμβάνονται μελέτες για αυτό το μετα-ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087925.s001

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0087925.s002

(DOC)