Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα στοιχεία δείχνουν ότι οι πολυμορφισμοί IL-18 γονίδιο μπορεί να είναι παράγοντες κινδύνου για διάφορες μορφές καρκίνου. Αύξηση μελέτες που διερευνούν τη σχέση μεταξύ 18 IL-πολυμορφισμών του γονιδίου υποκινητή (-607 C & gt? Α και -137G & gt? C). Και τον κίνδυνο καρκίνου του έχουν δώσει αντικρουόμενα αποτελέσματα

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση 26 μελετών, συμπεριλαμβανομένων 4096 περιπτώσεις και 5222 ελέγχους. Εκτιμήσαμε την ισχύ της σύνδεσης της IL-18 γονίδιο υποκινητή -607 C & gt? Α και -137G & gt? C πολυμορφισμών με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και εκτελείται υπο-ομάδα αναλύσεις από τύπους καρκίνου, εθνοτήτων, πηγή των ελέγχων και το μέγεθος του δείγματος. Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα έδειξαν σημαντική αύξηση του κινδύνου της ευαισθησίας καρκίνου για -607 C & gt? Α (CA εναντίον CC: OR = 1,19, 95% CI: 1,04, 1,37, P

ετερογένεια = 0,033? CA /AA εναντίον CC: OR = 1.17, 95% CI: 1,01, 1,34, P

ετερογένεια = 0,007), αλλά δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση για -137 G & gt? C παρατηρήθηκε με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. αναλύσεις υπο-ομάδα αποκάλυψε ότι ένας αυξημένος κίνδυνος του καρκινώματος του ρινοφάρυγγα ήταν τόσο βρέθηκαν για -607 C & gt? A (CA /AA εναντίον CC: OR = 1,32, 95% CI: 1,04, 1,69, P

ετερογένεια = 0.823) και -137G & gt? C (GC /CC εναντίον GG: OR = 1,57, 95% CI: 1,26, 1,96, P

ετερογένεια = 0,373). Συνεπής με τα αποτελέσματα της γονοτυπική ανάλυση, η -607A /-137C και -607C /απλοτύπων -137C συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκινώματος του ρινοφάρυγγα σε σύγκριση με τον -607C /-137G απλότυπος (-607A /-137C εναντίον -607C /-137G: OR = 1,26, 95% CI: 1,13, 1,40? P

ετερογένεια = 0,569? -607C /-137C εναντίον -607C /-137G: OR = 1.14, 95% CI: 1,03, 1,27 ? P

ετερογένεια = 0,775). Όσο για τον καρκίνο του γαστρεντερικού, βρήκαμε επίσης ότι -607 C & gt? Ένα πολυμορφισμός συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου (CA /AA εναντίον CC: OR = 1.25, 95% CI: 1,05, 1,50, P

ετερογένεια = 0,458) . Περαιτέρω ανάλυση υπο-ομάδα αποκάλυψε ότι -137G & gt? C πολυμορφισμός συνέβαλε στον κίνδυνο καρκίνου σε Ασιάτες, αλλά όχι σε Καυκάσιους (GC /CC εναντίον GG: OR = 1,31, 95% CI: 1,05, 1,64, P

ετερογένεια & lt? 0.001) .

Συμπεράσματα

Η μετα-ανάλυση αποτελέσματα δείχνουν ότι η IL-18 γονίδιο υποκινητή -607 C & gt? Ένα πολυμορφισμός συνδέεται σημαντικά με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, ιδιαίτερα σε καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα και του καρκίνου του γαστρεντερικού? και η G & gt -137? C πολυμορφισμός σχετίζεται με αυξημένο συνολικό κίνδυνο καρκίνου σε πληθυσμούς της Ασίας και, επίσης, αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο του καρκινώματος του ρινοφάρυγγα

Παράθεση: Yang Χ, Qiu MT, Χου JW, Jiang F, Λι Μ. , Wang J, et al. (2013) Ένωση ιντερλευκίνη-18 υποκινητή γονιδίου -607 C & gt? Α και -137G & gt? C πολυμορφισμοί με τον κίνδυνο καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση 26 μελετών. PLoS ONE 8 (9): e73671. doi: 10.1371 /journal.pone.0073671

Επιμέλεια: Roger Chammas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Βραζιλία

Ελήφθη: 26, Απρ, 2013? Αποδεκτές: 19, Ιουλίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 16 Σεπτέμβρη 2013

Copyright: © 2013 Yang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81201830) και Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Jiangsu (BK2010589, BK2011857), Κίνα. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η ιντερλευκίνη-18 (IL-18) είναι ένα μέλος της οικογένειας των κυτοκινών IL-1, και είναι αρχικά περιγράφεται ως ΙΡΝ-γ παράγοντας επαγωγής [1]. IL-18 παράγεται από διάφορα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των Τ και Β κυττάρων, και μια σειρά από κύτταρα παρουσίασης αντιγόνου περιλαμβανομένων ενεργοποιημένα μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα, τα οποία μπορούν να ρυθμίζουν τόσο την έμφυτη και προσαρμοστική ανοσοαποκρίσεις [2], [3]. Αποδεικτικά στοιχεία έδειξε ότι η IL-18 μπορεί να έχουν αντικαρκινικές λειτουργία. IL-18 μπορεί να διεγείρει τα φυσικά φονικά κύτταρα και Τ κύτταρα προώθηση κυρίως Th1 απόκριση, η οποία είναι σε θέση να αυξήσει την ανοσολογική άμυνα εναντίον των καρκινικών κυττάρων με την ενεργοποίηση και την επαγωγή της παραγωγής της ΙΡΝ-γ [4]. Οι μηχανισμοί του ξενιστή άμυνα κατά του καρκίνου είναι πολύ περίπλοκη, συμπεριλαμβανομένης της καταστολής της ανάπτυξης του όγκου [5], η επαγωγή των καρκινικών κυττάρων απόπτωσης [6], και η αναστολή της αγγειογένεσης [7]. Ωστόσο, η IL-18 έχει επίσης βρεθεί να προωθήσει την εξέλιξη του όγκου. Υψηλότερες έκφραση της IL-18 ανιχνεύεται σε διάφορα καρκινικά κύτταρα σε σύγκριση με το φυσιολογικό έλεγχο, και IL-18 είναι ικανό να επάγει την αγγειογένεση, μετανάστευση, πολλαπλασιασμό και το ανοσοποιητικό διαφυγή [8]. Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνουν τις αποδείξεις ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ της IL-18 γονίδιο και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, αλλά παραμένουν αμφιλεγόμενα.

Το γονίδιο της IL-18 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 11q22.2-q22.3, και περιέχει πολλά πολυμορφισμών, ιδιαίτερα σε η περιοχή προαγωγού. Οι διακυμάνσεις γονίδιο υποκινητή της IL-18 είναι σε θέση να επηρεάσουν την IL-18 παραγωγή και τη δραστηριότητα. Η IL-18 γονίδιο υποκινητή -607 C & gt? Α (rs1946518) και 137 G & gt? C (rs187238) πολυμορφισμοί είναι δύο από τις πιο κοινές πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs). Το -607 C & gt? Α μπορεί να αλλάξει μια θέση πρόσδεσης στοιχείο cAMP-υπεύθυνοι, και να οδηγήσει σε μείωση της IL-18 μεταγραφής [9]. Το -137 G & gt? C μπορεί να αλλάξει τη θέση σύνδεσης της ιστόνης 4 μεταγραφής παράγοντα-1 (H4TF-1) πυρηνικό παράγοντα. Επιπροσθέτως, η κλωνοποίηση και η ανάλυση γονιδιακής έκφρασης έδειξε ότι οι πολυμορφισμοί στην περιοχή προαγωγέα IL-18 προκάλεσε τις διαφορές στη δέσμευσης παράγοντα μεταγραφής και είχε αντίκτυπο στην δραστηριότητα του γονιδίου της IL-18 [9]. Πρόσφατα, οι πολυμορφισμοί IL-18 γονίδιο έχουν διερευνηθεί σε διάφορες καρκίνους όπως καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα [10], [11], του καρκίνου του προστάτη [12], ορθοκολικό καρκίνο [13], οισοφαγικό καρκίνωμα [14], ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας [15], του καρκίνου του μαστού [16] και ούτω καθεξής. Ωστόσο, οι μελέτες αυτές απέδωσαν διαφορετικές ή ακόμα και αμφιλεγόμενο αποτέλεσμα.

Η μετα-ανάλυση είναι ένα μέσο για την αύξηση της αποτελεσματικό μέγεθος δείγματος υπό διερεύνηση μέσω της συγκέντρωσης των δεδομένων από μεμονωμένες μελέτες, ενισχύοντας έτσι τη στατιστική ισχύ της ανάλυσης για την εκτίμηση των γενετικών επιπτώσεων [17]. Για να διευκρινιστεί η σχέση μεταξύ της IL-18 πολυμορφισμών του γονιδίου υποκινητή και τον κίνδυνο του καρκίνου, πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση με τη συγκέντρωση επιλέξιμες μελέτες για τον υπολογισμό της εκτίμησης του συνολικού κινδύνου του καρκίνου και να αξιολογείται η επιρροή των τύπων καρκίνου, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων και το μέγεθος του δείγματος.

Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

Σύμφωνα με τα στοιχεία που Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA), πραγματοποιήσαμε μια συστηματική βιβλιογραφική έρευνα χρησιμοποιώντας τις βάσεις δεδομένων PubMed, EMBASE και CNKI (Υποδομή κινεζική Εθνική Γνώση), χωρίς τη γλώσσα, τη χρονική περίοδο και τους περιορισμούς μέγεθος του δείγματος, που καλύπτει όλες τις εργασίες που δημοσιεύθηκαν μέχρι 10 Απριλίου, 2013, με ένα συνδυασμό από τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: IL-18 γονίδιο (π.χ.: «IL-18», και «ιντερλευκίνη-18»)? καρκίνο (π.χ .: «καρκίνος», «καρκίνωμα», «όγκος» ή «νεοπλάσματα») και τον πολυμορφισμό ή παραλλαγή. Επιπλέον, όλοι αναζήτηση έγγραφα, συμπεριλαμβανομένων σχόλια ανακτήθηκαν και ελέγχθηκαν οι αναφορές τους, καθώς και για άλλες σχετικές δημοσιεύσεις

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Τα ακόλουθα κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν για την επιλογή βιβλιογραφίας:. (Α ) μόνο εξετάστηκαν οι μελέτες ασθενών-μαρτύρων? (Β) η ένωση του κινδύνου καρκίνου με -607 C & gt? Α και 137 G & gt? Πολυμορφισμών C ήταν σαφώς διερευνηθεί? (Γ) πληροφορίες για τη διανομή επαρκούν γονότυπο σε περιπτώσεις και τους ελέγχους. Οι κυριότεροι λόγοι για τον αποκλεισμό των μελετών ήταν (α) σχόλια και επανέλαβε τη λογοτεχνία? (Β) σχεδιασμό της μελέτης, εκτός από τη μέθοδο περίπτωση ελέγχου? (Γ) μελέτες, χωρίς λεπτομερή συχνότητες γονοτύπου

Data Extraction

Οι ακόλουθες πληροφορίες ανεξάρτητα εξάγονται από κάθε μελέτη από δύο συγγραφείς (Yang και Qiu) σύμφωνα με τα κριτήρια επιλογής που αναφέρονται ανωτέρω:. Όνομα πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα όπου διεξήχθη η μελέτη, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων, των τύπων καρκίνου, οι μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου, η συχνότητα του γονότυπου στις περιπτώσεις και τους ελέγχους. Διαφορετικών εθνοτήτων είχαν χαρακτηριστεί ως Ασίας, του Καυκάσου και της Αφρικής. τύπους καρκίνου ταξινομήθηκαν ως γυναικολογικό καρκίνο (GC), συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, καρκίνο των ωοθηκών, χοριοκαρκινώματος? Ουρογεννητικό καρκίνος συστήματος (GUC), συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του προστάτη, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων και καρκίνου της ουροδόχου κύστης? Γαστρεντερικού καρκίνου (GIC), συμπεριλαμβανομένου του καρκινώματος του οισοφάγου, καρκίνο του στομάχου και του παχέος εντέρου? Καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα (NC)? Ο καρκίνος του μαστού (π.Χ.) και λοιποί (καρκίνο του στόματος, της κεφαλής και του καρκινώματος του τραχήλου, τον καρκίνο του πνεύμονα). Όλα επιλέξιμων μελέτες ορίστηκαν ως νοσοκομείο με βάση (ΗΒ) και με βάση τον πληθυσμό (ΡΒ) ανάλογα με την πηγή των ελέγχων. Η ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) υπολογίστηκαν από Chi-square test (ρ & lt? 0,05 θεωρήθηκε ως σημαντική ανισορροπία) με βάση την κατανομή των δύο πολυμορφισμών του γονότυπου των ελέγχων [18]

Στατιστική Ανάλυση

Αποδόσεις (OR) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση του βαθμού συσχέτισης μεταξύ των 18 IL-πολυμορφισμών του γονιδίου υποκινητή (-607 C & gt? Α και -137G & gt? C) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, με βάση το γονότυπο συχνότητες σε περιπτώσεις και τους ελέγχους. Ένα 95% CI χρησιμοποιήθηκε για τη δοκιμή στατιστικής σημαντικότητας και χωρίς 1 για Ή δείχνει μια σημαντική αυξηθεί ή να μειωθεί κίνδυνο καρκίνου. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ υπολογίστηκαν για τέσσερα μοντέλα αντίστοιχα: ομοζυγώτες σύγκρισης (ΑΑ έναντι CC? CC εναντίον GG), η σύγκριση ετεροζυγώτες (CA έναντι CC? GC εναντίον GG), κυρίαρχο μοντέλο (CA /ΑΑ έναντι CC? GC /CC εναντίον GG) και υπολειπόμενη μοντέλο (ΑΑ έναντι CC /CA? CC εναντίον GG /GC). Οι απλότυποι χωρίστηκαν σε τέσσερις κατηγορίες: -607A /-137C, -607A /-137G, -607C /-137C και -607C /-137G. Σταθερό εφέ μοντέλο (μέθοδος Mantel-Haenszel) εκδόθηκε όταν P

ετερογένεια ήταν πάνω από 0,10, ενώ τυχαίων δράσεων μοντέλο (η μέθοδος Der Simonian και Laird) ήταν πιο κατάλληλη όταν P

ετερογένεια ήταν μικρότερη από 0,10 [ ,,,0],19], [20]. ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε αφαιρώντας σύνολο μια σειρά δεδομένων σε μια στιγμή για τον εντοπισμό μεμονωμένων μελέτη »επίδραση στα συγκεντρωτικά αποτελέσματα και να εξετάσει την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων [18]. Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών αυτών ελέγχθηκε με τη χρήση της δοκιμής Q Chi-square βάση και θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική όταν P-value ήταν μικρότερο από 0,10. Υπο-ομάδα αναλύει και υλικοτεχνική αναλύσεις μετα-παλινδρόμησης διεξήχθησαν για να εξερευνήσετε την πηγή της ετερογένειας μεταξύ των μεταβλητών, όπως τα χρόνια, τα είδη καρκίνου, εθνοτήτων, πηγή των ελέγχων και το μέγεθος του δείγματος (μελέτες με περισσότερους από 500 συμμετέχοντες ορίστηκαν ως «μεγάλη», και μελέτες με λιγότερα από 500 συμμετέχοντες ορίστηκαν ως «μικρή»). οικόπεδα Begg του χωνιού [21] και η μέθοδος παλινδρόμησης Egger του [22] διεξήχθησαν για τον εντοπισμό του δυναμικού πόλωσης δημοσίευση (P & lt? 0,05 θεωρήθηκε αντιπροσωπευτικό των στατιστικά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση). Όλες οι τιμές P είναι δύο όψεων. Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση του λογισμικού STATA (έκδοση 12.1? Stata Corp, Κόλετζ Στέισον, Τέξας ΗΠΑ).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

Η λεπτομερής διαδικασία επιλογής της μελέτης φάνηκε στο σχήμα 1. στη μελέτη αναφέρεται από Haghshenas και οι συνεργάτες του, οι τύποι καρκίνου που περιέχονται παχέος εντέρου και του καρκίνου του στομάχου, και οι συχνότητες γονοτύπου παρουσιάστηκαν ξεχωριστά, έτσι το καθένα από αυτά θεωρήθηκε ως μια ξεχωριστή μελέτη σε αυτό το μετα-ανάλυση. Ένα σύνολο των 23 μελετών για -607 C & gt? Α και 21 μελέτες για -137G & gt? C περιλήφθηκαν τελικώς με 4096 περιπτώσεις και 5222 ελέγχους σύμφωνα με τα κριτήρια επιλογής [10] – [16], [23] – [40]. Τα λεπτομερή χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

* Δύο ξεχωριστές μελέτες έχουν αναφερθεί σε ένα άρθρο, έτσι 23 μελέτες σχετικά -607 C & gt? Α και 21 μελετών σχετικά με -137 G & gt? C ήταν επιλέξιμες

Η

Σύλλογος -607 C & gt? α. με καρκίνους του κινδύνου

Όπως φαίνεται στον πίνακα 2, παρατηρήσαμε μια σημαντική αύξηση του κινδύνου της ευαισθησίας καρκίνου σε σύγκριση ετεροζυγώτες (CA εναντίον CC: OR = 1,19, 95% CI: 1,04, 1,37? P

ετερογένεια = 0,033) και κυρίαρχου μοντέλου (CA /AA εναντίον CC: OR = 1.17, 95% CI: 1,01, 1,34 ? P

ετερογένεια = 0,007, σχήμα 2), όταν ενώθηκαν όλοι οι επιλέξιμοι μελέτες. Ωστόσο, βρήκαμε καμία σημαντική συσχέτιση σε σύγκριση ομοζυγώτες (ΑΑ έναντι CC: OR = 1,11, 95% CI: 0,92, 1,33? P

ετερογένεια = 0,013) ή υπολειπόμενο πρότυπο (ΑΑ έναντι CC /CA: OR = 0,99 , 95% CI: 0,85, 1,15? P

ετερογένεια = 0,032)

η

στις στρωματοποιημένη αναλύσεις από τύπους καρκίνου, αυξημένο κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε σε σύγκριση ετεροζυγώτες (CA εναντίον. CC: OR = 1.33, 95% CI: 1,03, 1,72? P

ετερογένεια = 0,704) και κυρίαρχου μοντέλου (CA /AA εναντίον CC: OR = 1,32, 95% CI: 1,04, 1,69? P

ετερογένεια = 0,823, Σχήμα 2) για ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα. Όσο για τον καρκίνο του γαστρεντερικού, βρήκαμε επίσης ότι ο -607 C & gt? Ένα πολυμορφισμός συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε σύγκριση ετεροζυγώτες (CA εναντίον CC: OR = 1,32, 95% CI: 1,08, 1,63? P

ετερογένεια = 0,327) και κυρίαρχου μοντέλου (CA /AA εναντίον CC: OR = 1.25, 95% CI: 1,05, 1,50? P

ετερογένεια = 0,458, σχήμα 2). Ωστόσο, καμία σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε για άλλους τύπους καρκίνου (Πίνακας 2). Αξίζει να σημειωθεί ότι η τάση του μειωμένου κινδύνου θα μπορούσε να αναληφθεί μόνο σε ουροποιογεννητικού καρκίνο του συστήματος. Όταν στρωματοποιημένη ανά πηγή των ελέγχων, βρήκαμε μόνο ένα σημαντικό αυξημένο κίνδυνο ευαισθησίας καρκίνου σε πληθυσμιακές μελέτες (CA εναντίον CC: OR = 1.18, 95% CI: 1,01, 1,37? P

ετερογένεια = 0.189, Εικόνα S1 ). Από την άποψη της υπο-ομάδας αναλύσεις από το μέγεθος του δείγματος, οι συσχετίσεις ήταν σημαντικές σε μελέτες με μικρό μέγεθος του δείγματος μεταξύ των δύο μοντέλων: σύγκριση ετεροζυγώτες (CA εναντίον CC: OR = 1.24, 95% CI: 1,06, 1,45? P

ετερογένεια = 0,086) και κυρίαρχου μοντέλου (CA /AA εναντίον CC: OR = 1.21, 95% CI: 1,03, 1,42? P

ετερογένεια = 0,019, σχήμα S2). Περαιτέρω αναλύσεις δεν έδειξαν καμία συσχέτιση μεταξύ -607 C & gt? Α. Τον κίνδυνο πολυμορφισμό και καρκίνου σε διαφορετικές εθνότητες

Σύλλογος -137 G & gt? C με Καρκίνοι Κίνδυνος

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, που δεν βρήκαν σημαντική συσχέτιση του -137 G & gt?. C πολυμορφισμός στην περιοχή του υποκινητή της IL-18 με συνολικό κίνδυνο καρκίνου σε οποιοδήποτε από τα τέσσερα μοντέλα

η

Όταν στρωματοποίηση από τύπους καρκίνου, διαπιστώθηκε ότι τα άτομα με τα C αλληλόμορφο είχαν υψηλότερο κίνδυνο του καρκινώματος του ρινοφάρυγγα σε τέσσερα μοντέλα: ομοζυγώτες σύγκρισης (CC εναντίον GG: OR = 2.10, 95% CI: 1,34, 3,29? P

ετερογένεια = 0,538), η σύγκριση ετεροζυγώτες (GC εναντίον GG: Ή = 1.48, 95% CI: 1,18, 1,86? P

ετερογένεια = 0.512), κυρίαρχο μοντέλο (GC /CC εναντίον GG: OR = 1,57, 95% CI: 1,26, 1,96? P

ετερογένεια = 0,373, Σχήμα 3), και υπολειπόμενο μοντέλο (CC εναντίον ΦΕΚ /GC: OR = 1.82, 95% CI: 1,17, 2,84? P

ετερογένεια = 0.611). Ωστόσο, καμία σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε για άλλους τύπους καρκίνου (Πίνακας 3). Στις στρωματοποιημένη αναλύσεις από εθνότητες, ο σύλλογος ήταν σημαντικές μόνο σε πληθυσμούς Ασιατικής καταγωγής για δύο μοντέλα: σύγκριση ετεροζυγώτες (GC εναντίον GG: OR = 1.35, 95% CI: 1,12, 1,64? P

ετερογένεια = 0.001), και κυρίαρχη μοντέλο (GC /CC εναντίον GG: OR = 1,31, 95% CI: 1,05, 1,64? P

ετερογένεια & lt? 0.001, Εικόνα S3). Από την άποψη της υπο-ομάδας αναλύσεις από την πηγή των ελέγχων, βρήκαμε μόνο σημαντική αύξηση του κινδύνου για καρκίνο σε μελέτες του νοσοκομείου με βάση δύο μοντέλα: σύγκριση ετεροζυγώτες (GC εναντίον GG: OR = 1,62, 95% CI: 1,34, 1,96? P

ετερογένεια = 0.131), και κυρίαρχο μοντέλο (GC /CC εναντίον GG: OR = 1.59, 95% CI: 1,29, 1,97? P

ετερογένεια = 0,033, σχήμα S4). Περαιτέρω αναλύσεις έδειξαν κανένα σημαντικά αποτελέσματα σε μελέτες και μελέτες διαφορετικού μεγέθους δείγματος

Η

IL-18 υποκινητή γονιδίου απλότυποι και τον κίνδυνο καρκίνου

IL-18 υποκινητή -607 C & gt βάσει πληθυσμού.? Μια και 137 G & gt? πολυμορφισμών C έδειξε ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης [10], [12], [14], [28], η οποία επιβεβαιώθηκε και από το λογισμικό HaploView (έκδοση 4.2). Σε συνολική ανάλυση, δεν απλοτύπου συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο της συνολικής καρκίνων (Πίνακας 4). Ωστόσο, όταν στρωματοποιημένη κατά απλοτύπων, βρήκαμε-607A /-137C και -607C /-137C απλοτύπων συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκινώματος του ρινοφάρυγγα σε σύγκριση με τον -607C /-137Ghaplotype (-607A /-137C εναντίον -607C /-137G: OR = 1,26, 95% CI: 1,13, 1,40? P

ετερογένεια = 0,569? -607C /-137C εναντίον -607C /-137G: OR = 1.14, 95% CI: 1,03, 1,27? P

ετερογένεια = 0,775? Πίνακας 4)

η

Αξιολόγηση των ετερογένεια

ετερογένεια

μεταξύ των μελετών σε κάθε μοντέλο παρουσιάζεται στον πίνακα 2 και στον πίνακα 3. Θα διερευνηθεί η πηγή της ετερογένειας. από covariables, όπως χρόνια τη δημοσίευση, τύπους καρκίνου, εθνοτήτων, πηγή των ελέγχων, το μέγεθος του δείγματος και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου. Όσο για -607 C & gt? Α, αν και η ανάλυση μετα-παλινδρόμησης αποκάλυψε ότι δεν covariables συνέβαλε στην ετερογένεια μεταξύ των μελετών στο συνολικό αποτέλεσμα, υπο-ομάδα αναλύσεις έδειξαν ότι πηγή των ελέγχων και το μέγεθος του δείγματος μπορεί να είναι η κύρια πηγή της ετερογένειας. Όσο για -137 G & gt? C, η ανάλυση μετα-παλινδρόμησης αποκάλυψε ότι οι τύποι του καρκίνου (p = 0,039), αλλά όχι άλλες covariables συνέβαλαν στην ετερογένεια μεταξύ των μελετών στο συνολικό αποτέλεσμα, το οποίο ήταν σε συνάδει με αναλύσεις υποομάδων

αναλύσεις ευαισθησίας και Δημοσίευση Bias

ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη για να εκτιμηθεί η επιρροή ατομική μελέτη σχετικά με τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ διαγράφοντας μία μεμονωμένη μελέτη κάθε φορά από την συγκεντρωτική ανάλυση, καθώς και οι αντίστοιχες συγχωνευμένες ΕΑΠ δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά, γεγονός που υποδηλώνει σταθερότητα των μετα-αναλύσεις (Σχήμα S5 και S6 Σχήμα). προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του. οικόπεδο χωνί Begg ήταν τόσο περίπου συμμετρική για δύο πολυμορφισμούς (Σχήμα 4.Το και Σχήμα 5). δοκιμή Egger του στη συνέχεια διεξήχθη για στατιστική δοκιμασία, δεν υπάρχει μεροληψία δημοσίευση ανιχνεύθηκε για -137 G & gt? C (p = 0,842), αλλά -607 C & gt? Α απέτυχε (p = 0.009). Περαιτέρω ανάλυση αποκάλυψε ότι η μελέτη που αναφέρθηκε από τον Qi και οι συνεργάτες του [15] ήταν υπεύθυνος για την ασυμμετρία του οικοπέδου χωνί (Σχήμα 4.α). Όταν αυτή η μελέτη είχε διαγραφεί, δεν υπήρχε καμία ένδειξη για μεροληψία δημοσίευσης -607 C & gt? Α (p = 0,103, σχήμα 4.Β), ενώ η συγκεντρωτική Ή ήταν οριακά σημαντική (OR = 1,14, 95% CI: 1,00, 1,30) .

Α: χωνί οικόπεδο 23 επιλέξιμες μελέτες σχετικά -607 C & gt? A, δοκιμή p Egger είναι = 0,009. οικόπεδο χοάνη των 22 μελετών σχετικά με -607 C & gt? Α (μελέτη Qi είχε αποκλειστεί), δοκιμή p Egger είναι = 0,103: Β. Οι κύκλοι αντιπροσωπεύουν το βάρος της ατομικής μελέτης.

Η

Συζήτηση

Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ της IL-18 πολυμορφισμών υποκινητή του γονιδίου (-607 C & gt? Α και 137 G & gt? C) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Στην παρούσα μετα-ανάλυση, 26 επιλέξιμες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 4096 περιπτώσεις και 5222 ελέγχους, εντοπίστηκαν και αναλύθηκαν. Δείξαμε ότι η IL-18 γονίδιο υποκινητή -607 C & gt? A πολυμορφισμός συνδέθηκε με στατιστική αυξημένο κίνδυνο ευαισθησίας στον καρκίνο στον ετεροζυγώτη παραλλαγή CA και CA /ΑΑ γονότυπο σε σύγκριση με την CC άγριου τύπου ομοζυγώτη, ειδικά στο ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα και ο καρκίνος του γαστρεντερικού, ωστόσο, μια αντίθετη τάση βρέθηκε στο ουροποιητικό σύστημα του καρκίνου. Αν και δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση για -137 G & gt? C παρατηρήθηκε με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, είναι επίσης αξίζει να σημειωθεί ότι η σχέση ήταν σημαντική σε πληθυσμούς της Ασίας, ιδιαίτερα στο καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα

IL-18 είναι ένα πολυλειτουργικό 18.3kDa. κυτοκίνης και αναφέρονται γενικά ως μέλος της οικογένειας IL-1. IL-18 μπορεί να ενισχύσει την παραγωγή της ΙΡΝ-γ από τα Τ κύτταρα και ΝΚ κύτταρα και αυξάνουν την κυτταρολυτική δραστικότητα των ΝΚ κυττάρων και κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα [41], [42]. Μπορεί επίσης να επηρεάσει την διαφοροποίηση των κυττάρων CD4 + και CD8 + Τ, και δρα συνεργικά με άλλες κυτοκίνες όπως IL-12 να επάγει την παραγωγή της ΙΡΝ-γ και διεγείρουν Th1 ανοσοαπόκριση [3]. Πρόσφατα, πολλές μελέτες έδειξαν ότι η IL-18 μπορεί να σχετίζεται στενά με την παθογένεση των όγκων. Οι ειδικές και μη ειδικές επιδράσεις κατά του όγκου επιβεβαιώθηκε σε IL-18 γονίδιο επιμολυσμένα δενδριτικά κύτταρα και κύτταρα καρκίνου του μαστού [43], [44]. Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι το επίπεδο της IL-18 στον ορό μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης για την παρακολούθηση της κλινικής πορείας των ασθενών με ορισμένους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του οισοφάγου, του μαστού και του γαστρικού καρκίνου [45] – [47]. Έχει αποδειχθεί ότι οι πολυμορφισμοί IL-18 θα μπορούσε να επηρεάσει τη δραστηριότητα των γονιδίων και έκφραση της IL-18 [9]. Μαζί με τον κρίσιμο ρόλο της IL-18 στη ρύθμιση του καρκίνου ασυλία, οι πολυμορφισμοί της IL-18 θα πρέπει να σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του

Μεταξύ 23 επιλέξιμες μελέτες που βασίζονται σε -607 C & gt?. Α, βρήκαμε μια σημαντική αύξηση της κινδύνου κατά τη σύγκριση ετεροζυγώτες (CA έναντι CC) και κυρίαρχο μοντέλο (CA /ΑΑ έναντι CC) για καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα και τον καρκίνο του γαστρεντερικού, συμπεριλαμβανομένων καρκίνου του παχέος εντέρου [13], [29], [37], καρκίνωμα του οισοφάγου [14], [36] και το στομάχι του καρκίνου [29], η οποία ήταν σε συνεπείς με συγκεντρωτική ανάλυση μας συνολικό κίνδυνο καρκίνου. Ωστόσο, μια τάση μείωσης του κινδύνου καρκίνου του βρέθηκε σε ουροποιογεννητικού καρκίνο σύστημα, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του προστάτη [12], [40], καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων [33] και καρκίνου της ουροδόχου κύστης [39]. Αυτά τα αποτελέσματα πρότειναν ότι η παραλλαγή CA και γονότυπους CA /AA της IL-18 γονίδιο υποκινητή -607 C & gt? A πολυμορφισμός ήταν οριστικός συνδέονται με την ευαισθησία στον καρκίνο, ιδιαίτερα στον ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα και ο καρκίνος του γαστρεντερικού. Στην υπο-ομάδα αναλύσεις των εθνοτήτων, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση με εξαίρεση μια τάση του αυξημένου κινδύνου καρκίνου βρέθηκε σε Ασιατών και Καυκάσιων. Ωστόσο, η μελέτη Jaiswal ήταν η μόνη μελέτη που ανέφερε ότι η CA /AA γονότυπος μπορεί να σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου σε Ασιάτες [39]. Το αντίθετο ατομική αποτέλεσμα μπορεί να αποδοθεί στη διαφορά μεταξύ της ουροδόχου κύστης και άλλων καρκίνων. Έτσι, βρήκαμε ότι οι τύποι καρκίνου επηρεάζονται σε μεγάλο βαθμό τη σχέση μεταξύ της IL-18 γονίδιο υποκινητή -607 C & gt? Α. Τον κίνδυνο πολυμορφισμό και τον καρκίνο, αλλά εθνοτήτων απέτυχε

Μεταξύ 21 επιλέξιμες μελέτες που βασίζονται σε -137 G & gt? C, φορείς της το αλληλόμορφο παραλλαγή C έχουν αναφερθεί μόνο με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, σε σύγκριση με εκείνες των G αλληλόμορφο σε ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα [10], [11], [31], [38]. Στο κυρίαρχο μοντέλο, αν και πολλές μεμονωμένες μελέτες πρότειναν -137 G & gt? C πολυμορφισμός συνέβαλε σημαντικά στην ευαισθησία των άλλων τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του τραχήλου της μήτρας [26], του προστάτη [12], της ουροδόχου κύστης [39], του οισοφάγου [14] και του παχέος εντέρου [37 ], τα συγκεντρωμένα ΕΑΠ αποτύχει να επιβεβαιώσουν τη σύνδεση σε κάθε αντίστοιχη ομάδα χαρακτηριστεί από τους τύπους καρκίνου. Επιπλέον, Monroy και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου με GC /CC γονότυπο σε Hodgkin νόσου [34]. Αυτό είναι το μόνο αρνητικό αποτέλεσμα μεταξύ όλων των επιλέξιμων μελετών. Στην ανάλυση υπο-ομάδα των τύπων καρκίνου, καμία σημαντική συσχέτιση εκτός από τέσσερα μοντέλα ρινοφαρυγγικού καρκινώματος. Επιπλέον, η -607A /-137C και απλοτύπων -607C /-137C συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο του καρκινώματος του ρινοφάρυγγα. Αξίζει να σημειωθεί ότι, και οι δύο απλότυποι περιελάμβανε ένα αλληλόμορφο παράλλαγμα -137C. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η IL-18 -137 G & gt? C πολυμορφισμός θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης γενετικής ευαισθησίας του ρινοφαρυγγικού καρκινώματος. Αλλά για τους τέσσερις μελέτες του ουροποιογεννητικού καρκίνο του συστήματος, δύο από αυτούς βρήκαν σημαντική αύξηση του κινδύνου με τους μεταφορείς παραλλαγή C αλληλόμορφο [12], [39], ενώ τα άλλα δύο από αυτούς βρήκαν μια τάση μειωμένο κίνδυνο καρκίνου σε αντίθεση [33], [ ,,,0],40]. Ομοίως, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση εντοπίστηκε στον καρκίνο του γαστρεντερικού, ενώ δύο από αυτούς βρήκαν σημαντική αύξηση του κινδύνου καρκίνου [14], [37], οι άλλες τρεις μελέτες διαπιστώθηκε μια τάση μείωσης του κινδύνου καρκίνου [29], [36] .Αυτή η διαφορά μπορεί να να εξηγηθεί από το λόγο ότι οι λεπτομερείς τύπους παθολογίας ήταν διαφορετικά. Επιπλέον, η εθνότητα θα μπορούσε να είναι επίσης ένας σημαντικός λόγος, γιατί οι μελέτες που ανέφεραν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου ήταν όλα πιο διεξάγεται σε Ασιάτες. Βρήκαμε επίσης τη σύνδεση μεταξύ του -137 G & gt? C και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ήταν σημαντική σε Ασιάτες, αλλά μια τάση μείωσης του κινδύνου καρκίνου βρέθηκε σε Καυκάσιους. Οι διαφορές μπορεί να εξηγηθεί από γενετικές ποικιλομορφίες, όπως διαφορετικούς παράγοντες κινδύνου σε στυλ ζωής, και διάφορα περιβαλλοντικής έκθεσης. Επιπλέον, στην ανάλυση υπο-ομάδα της πηγής των ελέγχων, το θετικό αποτέλεσμα παρατηρήθηκε μόνο σε μελέτες νοσοκομείο με βάση, αλλά όχι σε πληθυσμιακές μελέτες. Ωστόσο, οι έλεγχοι νοσοκομείο με βάση μπορεί να μην αντιπροσωπεύει το γενικό πληθυσμό, έτσι υπήρχε μια μικρή πιθανότητα μεροληψίας επιλογής.

Όσον αφορά την προαναφερθείσα προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύεται με εξέταση Egger »(CA /ΑΑ έναντι CC) για -607 C & gt? Α, μελέτη Qi [15] ήταν υπεύθυνος για την προκατάληψη. Ωστόσο, όταν απέκλεισε, η συγκεντρωτική Ή ήταν οριακά σημαντική (OR = 1,14, 95% CI: 1,00, 1,30). Έτσι σκέφτηκαν ότι η προκατάληψη δημοσίευση που ανιχνεύεται μπορεί να συμβάλει στη δημοσίευση θετικών αποτελεσμάτων. Ως εκ τούτου, αναμένεται ότι οι περισσότερες μελέτες που απαιτούνται για να επιβεβαιωθεί η συγκεντρωτική ή σε αυτήν την μετα-ανάλυση, και το οικόπεδο χοάνη θα είναι πιο συμμετρική και χωρίς προκατάληψη δημοσίευση θα ανιχνευθούν.

Για την ετερογένεια, βρήκαμε ότι το δείγμα μέγεθος ήταν η κύρια πηγή ετερογένειας και για τις δύο πολυμορφισμούς. Οι μελέτες με μικρό μέγεθος του δείγματος ενδέχεται να συμβάλουν στη δράση μικρής μελέτης, στην οποία ενέργειες που έχουν αναφερθεί είναι μεγαλύτερα, και να οδηγήσει σε μεταξύ των μελετών διακύμανσης. Ωστόσο, αυτού του είδους η ετερογένεια είναι δύσκολο να αποκλείσει, λόγω πρόσληψη αρκετές περιπτώσεις με συγκεκριμένο είδος καρκίνου είναι δύσκολη.

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, συμπεριλάβαμε 4096 περιπτώσεις και 5222 ελέγχους, η οποία μπορεί να παρέχει αρκετή στατιστική ισχύ και ενισχύσει την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων μας. Επιπλέον, θα πρέπει να θεωρείται αρκετούς περιορισμούς: Πρώτον, λεπτομερή ατομικά στοιχεία δεν ήταν διαθέσιμα, καθώς και μια πιο ακριβή ανάλυση θα πρέπει να διεξαχθεί σε άλλους συμπαράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο, και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Δεύτερον, το μέγεθος του δείγματος ήταν σχετικά μικρό για αναλύει ορισμένες υπο-ομάδα. Τρίτον, ένα μικρό προκατάληψη δημοσίευση για -607 C & gt?. Ένα ενθουσιασμένος με αυτό το μετα-ανάλυση

Εν κατακλείδι, μπορούμε να αποδείξει ότι η IL-18 γονίδιο υποκινητή -607 C & gt? Ένα πολυμορφισμός συνδέεται σημαντικά με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, ειδικά σε καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα και του καρκίνου του γαστρεντερικού? και το -137 G & gt? C πολυμορφισμός σχετίζεται με αυξημένο συνολικό κίνδυνο καρκίνου σε πληθυσμούς της Ασίας και επίσης να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο του καρκινώματος του ρινοφάρυγγα. Οι μελλοντικές μελέτες μεγάλης κλίμακας που απαιτούνται για την επικύρωση των πρόσφατων ευρημάτων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Δάσος οικόπεδο -607 C & gt? Η σύγκριση ετεροζυγώτες για τη συνολική σύγκριση με την πηγή των ελέγχων (CA έναντι CC)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0073671.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Δάσος οικόπεδο -607 C & gt? Ένα κυρίαρχο μοντέλο για τη συνολική σύγκριση με το μέγεθος του δείγματος (CA /ΑΑ έναντι CC)

doi: 10.1371 /journal.pone.0073671.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Δάσος οικόπεδο -137 G & gt? C κυρίαρχο μοντέλο για τη συνολική σύγκριση με εθνότητες (GC /CC εναντίον GG)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0073671.s003

(ΔΕΘ)

Εικόνα S4.

Δάσος οικόπεδο -137 G & gt? C κυρίαρχο μοντέλο για τη συνολική σύγκριση με την πηγή των ελέγχων (GC /CC εναντίον GG)

doi: 10.1371 /journal.pone.0073671.s004

(TIF)

Εικόνα S5.

Ευαισθησία Αναλύσεις για -607 C & gt? Α. Τα συγκεντρωτικά ποσοστά πιθανοτήτων υπολογίστηκαν με την παράλειψη κάθε σύνολο δεδομένων σε μια στιγμή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0073671.s005

(ΔΕΘ)

Εικόνα S6.

Ευαισθησία Αναλύσεις για -137 G & gt? C. Τα συγκεντρωτικά ποσοστά πιθανοτήτων υπολογίστηκαν με την παράλειψη κάθε σύνολο δεδομένων σε μια στιγμή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0073671.s006

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0073671.s007

(DOC)