Αφηρημένο

καρκίνου

πνεύμονα και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι δύο σημαντικές ασθένειες των πνευμόνων. αναδιατάξεις του γονιδίου του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα του επιδερμικού παράγοντα (EGFR) μεταλλάξεις, v-Ki-Ras2 Kirsten σάρκωμα αρουραίου (KRAS) μεταλλάξεις και αναπλαστικού κινάσης λεμφώματος (ALK) αντιπροσωπεύουν μεταλλάξεις οδηγού που συχνά αξιολογούνται κατά την αρχική αξιολόγηση του καρκίνου του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου (NSCLC ). Η παρούσα μελέτη επικεντρώθηκε στην έκφραση των μεταλλάξεων του οδηγού σε ασθενείς με NSCLC που παρουσιάζουν με ΧΑΠ και αξιολογείται περαιτέρω τη σχέση μεταξύ NSCLC και ΧΑΠ. Δεδομένα από 501 διαδοχικούς ασθενείς με ιστολογικά αποδεδειγμένη υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό ΜΜΚΠ αναλύθηκαν αναδρομικά. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε σπιρομέτρηση και γονοτυπική του EGFR, ALK, και KRAS σε δείγματα ιστών. χαρακτηριστικά των ασθενών και την έκφραση των μεταλλάξεων οδηγού συγκρίθηκαν μεταξύ των ομάδων ΧΑΠ και χωρίς ΧΑΠ.

Μεταξύ των 350 ασθενών με σπιρομέτρησης αποτελέσματα, 106 (30,3%) είχαν διαγνωστεί με ΧΑΠ, 108 (30,9%) είχαν μεταλλάξεις του EGFR, 31 (8,9%) είχαν μεταλλάξεις KRAS, και 34 (9,7%) παρουσίασαν ALK αναδιατάξεις. ΧΑΠ ήταν ανεξάρτητα συνδέεται με χαμηλότερο επιπολασμό των μεταλλάξεων του EGFR (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,254 έως 0,931,

σ

= 0.029) και ανακατατάξεις ALK (95% CI, 0,065 έως 0,600,

p

= 0,004). Οι αναλογίες των μεταλλάξεων EGFR και αναδιατάξεις ALK μειώθηκε καθώς η σοβαρότητα της απόφραξης των αεραγωγών αυξήθηκε (

σ

= 0,001). Σε μη καπνιστές, ο επιπολασμός των μεταλλάξεων του EGFR ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα ΧΑΠ συγκριτικά με την ομάδα μη-ΧΑΠ (12,7% έναντι 49,0%,

σ

= 0,002). ΧΑΠ που σχετίζονται με τους ασθενείς με NSCLC παρουσίασαν χαμηλό επιπολασμό των μεταλλάξεων του EGFR και αναδιατάξεις ALK σε σύγκριση με την ομάδα μη-ΧΑΠ. απαιτούνται περαιτέρω μελέτες σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς που διέπουν τον καρκίνο του πνεύμονα που σχετίζεται με ΧΑΠ

Παράθεση:. Lim ΚΕ, Yeo CD, Rhee CK, Kim ΥΗ, Πάρκο CK, Kim JS, et al. (2015) Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια που σχετίζονται με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα παρουσιάζει χαμηλή επικράτηση του EGFR και ALK Μεταλλάξεις οδηγού. PLoS ONE 10 (11): e0142306. doi: 10.1371 /journal.pone.0142306

Επιμέλεια: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, Ιταλία

Ελήφθη: 17 Αυγ, 2015? Αποδεκτές: 20, Οκτωβρίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 10 Νοεμβρίου του 2015

Copyright: © 2015 Lim et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος του πνεύμονα και η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι δύο σημαντικές ασθένειες του πνεύμονα που σχετίζεται με το κάπνισμα [1]. Ο καρκίνος του πνεύμονα εμφανίζεται περίπου πενταπλάσια πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΑΠ συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς ΧΑΠ, και η παρουσία της ΧΑΠ σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα σε ασθενείς με καρκίνο των πνευμόνων [2]. Επιπλέον, το 50-70% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα παρουσιάζουν σπιρομετρικές απόδειξη της ΧΑΠ [3-5]. Το κάπνισμα είναι ευρέως αποδεκτή ως ένα κοινό παθογόνο αίτιο της ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα [6]. Ωστόσο, ακόμη και λαμβάνοντας υπόψη τις επιδράσεις του καπνίσματος, η παρουσία της ΧΑΠ είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα [7]. Επιπλέον, ο καρκίνος των πνευμόνων σε ασθενείς με ΧΑΠ έχει συσχετιστεί με επιδεινώθηκε περιφερειακή σοβαρότητα του εμφυσήματος [8,9]. Ακόμη και με ισχυρές επιδημιολογικές ενώσεις που αναφέρονται στη βιβλιογραφία, οι μηχανισμοί της σχέσης μεταξύ ΧΑΠ και του καρκίνου του πνεύμονα που δεν εξηγείται με σαφήνεια. [10]

Η σχέση μεταξύ ΧΑΠ και του καρκίνου του πνεύμονα μπορεί επίσης να αξιολογηθεί από ένα μοριακό προοπτική. Driver μεταλλάξεις-συμπεριλαμβανομένων του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) μεταλλάξεις και αναπλαστικού λεμφώματος κινάσης (ALK) αναδιατάξεις-έχουν κλινική σημασία στην αγωγή του καρκίνου του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου (NSCLC). Ευαισθησία σε αναστολείς τυροσίνης κινάσης του EGFR (ΤΚΙ) εξαρτάται από την έκφραση των μεταλλάξεων του EGFR [11-14]. Μετάλλαξη του μονοπατιού σηματοδότησης EGFR έχει εμπλακεί στην ανάπτυξη της NSCLC [15,16]? Πράγματι, αρκετές μελέτες έχουν ταξινομηθεί NSCLC σε δύο διακριτές κατηγορίες: EGFR-μεταλλαχθεί και EGFR-άγριου τύπου NSCLC [12,14]. Για τη θεραπεία του EGFR-μεταλλαγμένο καρκίνο του πνεύμονα, EGFR TKIs συνιστώνται ως πρώτης γραμμής θεραπευτικές αγωγές λόγω της ανώτερης την αποτελεσματικότητά τους σε σχήματα διπλή πλατίνα από την άποψη της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη [13]. Οι ρόλοι των μεταλλάξεων του EGFR είναι σημαντική λόγω της πρόβλεψης ικανότητές τους στην στοχευμένη θεραπεία? Ωστόσο, άλλες μεταλλάξεις οδηγός είναι επίσης σημαντικά σε NSCLC [17]. Οι ALK αναδιατάξεις έχουν πρόσφατα ανακαλυφθεί σε NSCLC [18], και crizotinib, ένα πολυ-στοχευμένη ΤΚΙ, δείχθηκε να είναι αποτελεσματική σε NSCLC αναδιατάξεις που φιλοξενούν ALK [19]. Για αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα σε προχωρημένο στάδιο, δοκιμές για μεταλλάξεις του EGFR και ανακατατάξεις ALK είναι συνήθως συνιστάται να επιλέξετε ασθενών για στοχευμένη θεραπεία [20]. Επιπλέον, v-Ki-Ras2 Kirsten σαρκώματος αρουραίου (KRAS) μεταλλάξεις συμβαίνουν σε περίπου 25% των NSCLCs και προκλινικές και κλινικές μελέτες νέων θεραπειών που στοχεύουν KRAS κατάντη οδούς είναι υπό εξέλιξη [21]. EGFR και KRAS μεταλλάξεις και ανακατατάξεις ALK είναι σημαντικές μεταλλάξεις του οδηγού πρέπει να θεωρούνται κατά την αρχική αξιολόγηση του NSCLC.

Προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι η παθογένεια της ΧΑΠ είναι στενά συνδεδεμένη με πνευμονική καρκινογένεση, αλλά λίγοι έχουν αναφέρει την έκφραση του οδηγού μεταλλάξεις και τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών με NSCLC με ΧΑΠ.

Suzuki

et al. ανέφερε ότι η συχνότητα των μεταλλάξεων του EGFR ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς με NSCLC με ΧΑΠ σε σχέση με εκείνους χωρίς Χ.Α.Π. [1].

Schiavon et al συνέκριναν τα μοριακά χαρακτηριστικά των ασθενών αδενοκαρκίνωμα ΧΑΠ που σχετίζονται με ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του καπνού που σχετίζονται με χωρίς ΧΑΠ. Δεν βρέθηκαν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων όσον αφορά μετάλλαξη του EGFR, ενώ KRAS μετάλλαξη ήταν υψηλότερη σε καπνιστές σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΧΑΠ. [10] Μέχρι σήμερα, μεγάλου μεγέθους μελέτες που διερευνούν τις διαφορές στην έκφραση των μεταλλάξεων οδηγού μεταξύ ΧΑΠ και χωρίς ΧΑΠ οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα λείπει.

Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η έκφραση του μείζονος μεταλλάξεις οδηγού EGFR και KRAS μεταλλάξεις και ανακατατάξεις ALK σε ασθενείς με NSCLC με ΧΑΠ να προσδιοριστεί η συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας της ΧΑΠ και του οδηγού μεταλλάξεις.

ασθενείς και Μέθοδοι

πληθυσμός Μελέτη

δεδομένα από 501 διαδοχικούς ασθενείς με ιστολογικά αποδεδειγμένη υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, οι οποίοι εισήχθησαν στο νοσοκομείο της Σεούλ Αγίας Μαρίας, Νοσοκομείο Yeouido Αγίας Μαρίας, Νοσοκομείο Incheon της Αγίας Μαρίας και το Νοσοκομείο Bucheon της Αγίας Μαρίας στο Καθολικό Πανεπιστήμιο της Κορέας μεταξύ Ιανουαρίου 2011 και Απρίλιο 2013, αναλύθηκαν αναδρομικά. Όλοι οι ασθενείς που υπογράφηκε κλινικές μορφές συναίνεσης. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε μη διαδοχική, ταυτόχρονη πίνακα του γονότυπου του EGFR, ALK, και KRAS. κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά των ασθενών που περιγράφονται στα ιατρικά αρχεία εξετάστηκαν, όπως η ηλικία, το φύλο, το ιστορικό καπνίσματος, του όγκου ιστολογικό τύπο, το αρχικό στάδιο του όγκου, EGFR και KRAS μεταλλάξεις, αναδιατάξεις ALK, και η παρουσία της ΧΑΠ. NSCLC παθολογία των όγκων που ταξινομούνται σύμφωνα με την ταξινόμηση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Κλινική σταδιοποίηση του καρκίνου του πνεύμονα προσδιορίστηκε σύμφωνα με όγκο, κόμβος, μετάσταση (TNM) στάσης χρησιμοποιώντας τα πρότυπα της Ένωσης για θέματα Διεθνούς Ελέγχου του Καρκίνου (UICC), έβδομη έκδοση [22]. το κάπνισμα είχε χαρακτηριστεί ως «ποτέ», αν & lt? 100 τσιγάρα καταναλώθηκαν κατά τη διάρκεια μιας ολόκληρης ζωής και το «ποτέ», αν διαφορετικά. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο του Ιδρύματος κάθε συμμετέχοντα νοσοκομείο.

Ορισμός της ΧΑΠ

αξιολόγηση διαλογής Σπιρομέτρηση διεξήχθη κατά την εισαγωγή των ασθενών. ΧΑΠ ορίστηκε ως μία προβλεπόμενη εκπνεόμενο όγκο σε ένα δευτερόλεπτο (FEV1) /τιμής βίαιη ζωτική χωρητικότητα (FVC) ≤ 70%, σύμφωνα με τη σημερινή Παγκόσμια Πρωτοβουλία Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (GOLD) κατευθυντήριες γραμμές [23]. Ασθενείς των οποίων η FEV1 αξίας /FVC ήταν χαμηλότερη από το 70% είχαν ανατεθεί στην ομάδα ΧΑΠ. Σπιρομετρικές τιμές παρουσιάστηκαν τα αποτελέσματα μετα-βρογχοδιαστολή [23]. Η σοβαρότητα της απόφραξη των αεραγωγών στη ΧΑΠ προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας το σύστημα βαθμολόγησης GOLD: Βαθμός 1 (% FEV1 & gt? 80%), βαθμού 2 (% FEV1 50-80%), βαθμού 3 (% FEV1 30-50%), και ο βαθμός 4 (% FEV1 & lt? 30%). Εκατόν πενήντα μία ασθενείς χωρίς αποτελέσματα πνευμονικών λειτουργικών δοκιμασιών οφείλεται σε κακή γενική κατάσταση και την αδυναμία να υποστούν τις μελέτες αποκλείστηκαν.

EGFR και KRAS δοκιμές μετάλλαξης

μεταλλάξεις του EGFR ορίστηκαν ως εξόνιο 19 διαγραφή ή εξόνιο 21 σημειακές μεταλλάξεις. Αποκλείσαμε ασθενείς με άλλες πιο ασυνήθιστο προφίλ μετάλλαξης του EGFR. Γονότυπων του EGFR και KRAS έγινε με πεπτίδιο νουκλεϊκών οξέων (ΡΝΑ) μεσολάβηση μεθόδους σύσφιξης PCR, όπως η PNAClamp

TM EGFR MutationDetection Kit και PNAClamp

TM KRAS Mutation Detection Kit (PANAGENE, Inc., Daejeon, Κορέα ), με τη χρήση πραγματικού χρόνου PCR [24]. Η PCR πραγματοποιήθηκε σε ένα συνολικό όγκο αντίδρασης 20 μΙ συμπεριλαμβανομένου του DNA εκμαγείου, αστάρι και σύνολα ΡΝΑ ανιχνευτή, και SYBR Green PCR κύριο μείγμα. Ο έλεγχος PCR έλειπε η ΡΝΑ ανιχνευτή και περιείχε το πρότυπο άγριου τύπου. Το σύστημα ανίχνευσης CFX96 PCR χρησιμοποιήθηκε για να εκτελέσει PCR.

ALK φθορισμού in situ υβριδισμού (FISH)

Δείγματα για FISH ελήφθησαν από τέσσερα νοσοκομεία παρασκευάσθηκαν ταυτοχρόνως με τη χρήση μιας πλατφόρμας μοριακή ανάλυση και αναλύθηκαν πάνω ένα χρονικό διάστημα 3 ημερών στο Νοσοκομείο της Κεντρικής Εργαστήριο Μοριακής Yeouido Αγίας Μαρίας [25]. FISH εκτελέστηκε σε ιστούς (FFPE) όγκου εμπεδωμένα σε παραφίνη σταθεροποιημένα με φορμαλίνη χρησιμοποιώντας ένα διάλειμμα μεταξύ τους ανιχνευτή ειδικό στον τόπο ALK, η Vysis LSI ALK Διπλή χρώμα διαλύεται Probe (Abbott Molecular, Abbott Park, IL, USA). ALK αναδιάταξη θετικότητα ορίστηκε ως η διάσπαση του σήματος ή απομονωμένες κόκκινο σήμα. Μια ελάχιστη απόσταση διαμέτρου δύο-ανιχνευτή που απαιτούνται για τον προσδιορισμό της πραγματικής θετικό διαχωρισμό του σήματος. Θετικές περιπτώσεις ορίστηκαν ως αυτά με & gt? 15% των καταμετρηθέντων πυρήνων μέσα σε καρκινικά κύτταρα που εμφανίζουν ένα σήμα διάσπαση ή απομονωμένες κόκκινο σήμα (Σχήμα 1). Για να ελαχιστοποιηθεί η τεχνική προκατάληψη, χρησιμοποιήσαμε μια προσέγγιση εκτίμηση του δείγματος-ειδικών. Σε χειρουργική εκτομή δειγμάτων, 100 καρκινικά κύτταρα βαθμολογήθηκαν. Ένα ποσοστό ALK FISH σήμα Split & lt? 15% ερμηνεύεται ως αρνητική και ότι ≥15% θετικά

(Α) του όγκου με την H & amp?. Ε λεκέ. (Β) του όγκου με θετική TTF-1 λεκέ. (C) Ανάλυση FISH ερμηνεύεται ως θετική? 15 ALK αναδιατάσσεται κύτταρα σε 57 κύτταρα όγκου (ALK FISH διάσπαση & gt? 15%).

Συντομογραφίες

H & amp? Ε: αιματοξυλίνη και ηωσίνη? TTF-1? μεταγραφικού παράγοντα του θυρεοειδούς 1.

Η

Η στατιστική ανάλυση

Τα δεδομένα εκφράζονται ως συχνότητες με ποσοστά ή ως μέσο με τυπικές αποκλίσεις. Τα βασικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας το αταίριαστο του Student

t-test

για τις συνεχείς μεταβλητές και τη δοκιμή Chi-τετράγωνο για τις κατηγορικές μεταβλητές. Χρησιμοποιήσαμε ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης για να εξετάσει τη σχέση μεταξύ μεταλλάξεων του οδηγού και άλλες κλινικές μεταβλητές. Αποδόσεις αναλογίες και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης τους (CI), υπολογίστηκαν. Καλής προσαρμογής υπολογίστηκε για να αξιολογηθεί η καταλληλότητα του μοντέλου λογιστικής παλινδρόμησης. Μια δοκιμή ένωση γραμμική-από-γραμμική χρησιμοποιήθηκε για να διερευνήσει τις συσχετίσεις μεταξύ σε μείωση της FEV1 και την έκφραση των μεταλλάξεων του οδηγού. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού SPSS (έκδοση 15.0.0 για τα Windows?. SPSS Inc., Chicago, IL, USA), και

σ

& lt? 0.05 λήφθηκε ώστε να αντικατοπτρίζει τη σημασία.

Αποτελέσματα

Γενικά χαρακτηριστικά των ασθενών

Μετά τον αποκλεισμό των 151 ασθενών χωρίς τα αποτελέσματα των δοκιμών της πνευμονικής λειτουργίας, 350 ασθενείς με ΜΜΚΠ εντάχθηκαν. Από αυτούς, 106 ασθενείς επιλέχθηκαν για την ομάδα ΧΑΠ και 244 για την ομάδα χωρίς ΧΑΠ. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 65,1 χρόνια? 192 (54,9%) ήταν άνδρες, 199 (54,9%) δεν ήταν ποτέ καπνιστές και 17 (4,9%) είχαν καρκινώματα πλακωδών κυττάρων. Τα κλινικά στάδια 226 ασθενείς (64,6%) ήταν III ή IV κατά τη στιγμή της διάγνωσης. μεταλλάξεις του EGFR ήταν παρόντες σε 108 ασθενείς (30,9%), KRAS μεταλλάξεις σε 31 (8,9%) και ανακατατάξεις ALK σε 34 (9,7%). Η μέση% FEV1 προβλεπόμενη τιμή ήταν 90,9%, και η μέση FEV1 απόλυτη τιμή σε λίτρα ήταν 2,32 (Πίνακας 1)

Η

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών και τις διαφορές μεταξύ των ομάδων ΧΑΠ και χωρίς ΧΑΠ:. Μονοπαραγοντική ανάλυση

στην ομάδα ΧΑΠ, η μέση ηλικία ήταν υψηλότερη (69,8 έναντι 63,0 χρόνια,

σ

= 0.001), και οι άνδρες ασθενείς ήταν πιο συχνές (78,3% έναντι 44,7%,

p

= 0.001). Οι καπνιστές ήταν πιο διαδεδομένη στην ομάδα ΧΑΠ (59,4% έναντι 36,1%,

σ

= 0.001), ενώ τα αδενοκαρκινώματα ήταν πιο διαδεδομένη στην ομάδα μη-ΧΑΠ (93% έναντι 85,8%,

p

= 0,029). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην κλινική στάδιο βρέθηκαν μεταξύ των δύο ομάδων (Πίνακας 1). Η αναλογία των συνολικών ασθενών που εκφράζουν μεταλλάξεις του EGFR ήταν 30,9%, και αυτές οι μεταλλάξεις ήταν πιο διαδεδομένη στον μη COPD (37,3%) σε σύγκριση με την ομάδα ΧΑΠ (16%) (

σ

= 0,001). ALK ανακατατάξεις ήταν σημαντικά λιγότερο διαδεδομένη στην ομάδα ΧΑΠ (3,8% έναντι 12,3%) (

σ

= 0,013). Όσο για μετάλλαξη KRAS, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων (Σχήμα 2).

(Α) EGFR μεταλλάξεις (Β) μεταλλάξεις KRAS και (Γ) αναδιατάξεις ALK.

Η

πολυπαραγοντική ανάλυση των παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με μεταλλάξεις του EGFR και ανακατατάξεις ALK

Πραγματοποιήσαμε πολυπαραγοντικές αναλύσεις για τον προσδιορισμό των παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με μεταλλάξεις του EGFR και ανακατατάξεις ALK. Οι μεταβλητές που βρέθηκε να είναι σημαντική στην μονοπαραγοντική ανάλυση εισήχθησαν σε ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης. Οι επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου, το κάπνισμα, και ιστολογία αξιολογήθηκαν με πολυμεταβλητή ανάλυση. μεταλλάξεις του EGFR ήταν πιο συχνές σε γυναίκες, ποτέ καπνιστές, και οι ασθενείς με αδενοκαρκινώματα (Πίνακας 2). ΧΑΠ ήταν ανεξάρτητα συνδέεται με χαμηλότερο επιπολασμό των μεταλλάξεων του EGFR (95% CI, 0,254 έως 0,931,

σ

= 0.029) και ανακατατάξεις ALK (95% CI, 0,065 έως 0,600,

p = 0,004

). Η αναλογία πιθανοτήτων ήταν 0.487 για μεταλλάξεις του EGFR (95% CI, 0,254 έως 0,931,

σ

= 0.029) και 0.197 για ανακατατάξεις ALK (95% CI, 0,065 έως 0,600,

p = 0,004

).

η

στάδια χρυσό

Μεταξύ των ασθενών με ΧΑΠ 106, 47, 48, 11, και 0 ταξινομήθηκαν ως ΧΡΥΣΟ στάδια 1, 2, 3, και 4, αντίστοιχα. Να διερευνήσει κατά πόσον ή όχι η σοβαρότητα της απόφραξης των αεραγωγών είναι συσχετίστηκε σημαντικά με την επικράτηση των γονιδιακών μεταλλάξεων, χωρίσαμε τους ασθενείς της ομάδας μη-ΧΑΠ σε στάδια ΧΡΥΣΟ 1, 2 και 3. Το ποσοστό των ατόμων με μεταλλάξεις του EGFR ήταν αντιστρόφως ανάλογη με τη σοβαρότητα της απόφραξης των αεραγωγών (

σ

= 0,001). Περαιτέρω, η παρουσία του ALK αναδιατάξεις μειώθηκε επίσης ως απόφραξη των αεραγωγών αυξημένη (Σχήμα 3).

(Α) μεταλλάξεις του EGFR και (Β) αναδιατάξεις ALK.

ένα

σ

-τιμές υπολογίστηκαν με τεστ γραμμική-από-γραμμική συσχέτιση.

Η

Διαφορές στο μεταλλάξεις οδηγού μεταξύ των ομάδων ΧΑΠ και χωρίς ΧΑΠ μεταξύ μη καπνιστές

Αν εξαιρέσουμε την επίδραση του καπνίσματος, έχουμε καθορίσει τη σχέση μεταξύ ΧΑΠ και EGFR μεταλλάξεις σε 199 ποτέ καπνιστής ασθενείς με NSCLC. Το ποσοστό των ασθενών με μεταλλάξεις του EGFR ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα ΧΑΠ από την ομάδα μη-ΧΑΠ (12,7% έναντι 49,0%,

σ

= 0,002). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επικράτηση της ALK αναδιατάξεων βρέθηκε μεταξύ των δύο ομάδων (Σχήμα 4).

Η

Συζήτηση

Ο σκοπός της μελέτης μας ήταν η εκτίμηση του επιπολασμού των μεταλλάξεων του οδηγού σε ασθενείς με NSCLC και ΧΑΠ ανάλογα με τη σοβαρότητα της απόφραξης των αεροφόρων οδών. Οι ασθενείς με ΧΑΠ που σχετίζονται με NSCLC είχε χαμηλό επιπολασμό των μεταλλάξεων του EGFR και ανακατατάξεις ALK, η οποία ήταν ανάλογη με την πτώση της FEV1. Επιπλέον, ΧΑΠ επίσης συσχετίστηκε σημαντικά με χαμηλό επιπολασμό των μεταλλάξεων του EGFR και ανακατατάξεις ALK σε μη-καπνιστή ασθενείς με NSCLC. Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ της ομάδας ΧΑΠ και χωρίς ΧΑΠ στην έκφραση της μετάλλαξης του KRAS βρέθηκε.

τα αποτελέσματα της μελέτης μας είναι σύμφωνες με προηγούμενα ευρήματα ότι οι μεταλλάξεις του EGFR ήταν λιγότερο διαδεδομένη στους άνδρες και τους καπνιστές και περισσότερο διαδεδομένη σε αδενοκαρκινώματα [ ,,,0],26-29]. Ωστόσο, υπάρχουν λίγα στοιχεία αποσαφήνιση της συσχέτισης μεταξύ της ΧΑΠ και μεγάλες μεταλλάξεις οδηγού σε ασθενείς με NSCLC. Μια πρόσφατη μελέτη από

Hashimoto

et al. έδειξαν ότι οι μεταλλάξεις του EGFR ήταν περισσότερο διαδεδομένη σε μια ομάδα μη-ΧΑΠ σε σύγκριση με μία ομάδα ΧΑΠ [30]. Μια προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι η έκφραση των μεταλλάξεων του EGFR ήταν αναλογικά συσχετίστηκε με μείωση του FEV1? Ωστόσο, η ένωση δεν ήταν έγκυρη στην πολυπαραγοντική ανάλυση [1]. Η μελέτη μας έδειξε ότι η ΧΑΠ ήταν ανεξάρτητα συνδέεται με χαμηλότερο επιπολασμό του EGFR μεταλλάξεις σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, αφού η ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, και ιστολογία υπόψη και ο αριθμός των ατόμων που συμμετείχαν ήταν μεγαλύτερη. Επιπλέον, η μελέτη μας έδειξε ότι ο επιπολασμός της ALK ανακατατάξεις στο NSCLC ήταν χαμηλότερη στην ΧΑΠ από την ομάδα μη-ΧΑΠ.

Η απόφραξη σοβαρότητα ορίζεται από% FEV1 ήταν ανάλογη με τις επιπολασμού των μεταλλάξεων του EGFR και ανακατατάξεις ALK στη μελέτη μας. Το κάπνισμα είναι μια πιθανή αιτία για τη συσχέτιση. Το κάπνισμα προκαλεί επίσης βρογχικά επιθηλιακά αλλαγές σε ασθενείς με ΧΑΠ [31]. την ανάπτυξη του αδενοκαρκινώματος μπορεί να περιλαμβάνει διαφορετικές διαδρομές μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστές. Σε καπνιστές, καρκινογόνες ουσίες συνδέονται με το κάπνισμα ευνοεί μεταλλάξεις KRAS? Από την άλλη πλευρά, EGFR μεταλλάξεις είναι περισσότερο διαδεδομένη σε μη καπνιστές [32]. Το κάπνισμα είναι κύρια αιτία της ΧΑΠ, καθώς και η επίδρασή της μπορεί να αποδοθεί σε χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης μεταλλάξεων του EGFR? Ωστόσο, πρέπει επίσης να θεωρείται η εγγενής επιρροή της ΧΑΠ.

Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η παρουσία της ΧΑΠ ήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για χαμηλό επιπολασμό των μεταλλάξεων του οδηγού. Επιπλέον, η ανάλυση των ασθενών ποτέ καπνιστής στη μελέτη μας έδειξε ότι ο επιπολασμός των μεταλλάξεων του EGFR ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς με NSCLC με ΧΑΠ, αφού εκτός από την επίδραση του καπνίσματος. Constant φλεγμονή στο μικροπεριβάλλον και η διαδικασία επιδιόρθωσης που εμπλέκονται στην COPD μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας συστατικά για την ανάπτυξη του καρκίνου που σχετίζονται με ΧΑΠ [33]. Προηγούμενες μελέτες προτείνουν ότι η φλεγμονή που προκαλείται από ουδετερόφιλα ελαστάσης ή μήτρα μεταλλοπρωτεϊνασών περαιτέρω συμβάλλει στην καρκινογένεση [34]. Επιπλέον η ενεργοποίηση EGFR μεσολαβεί υπερέκκριση βλέννας προηγείται ελαστάση των ουδετερόφιλων και οξειδωτικό στρες, συνδέοντας έτσι τη φλεγμονή των αεραγωγών σε καρκινογένεση [3]. Έχει προταθεί ότι φλεγμονώδεις διαμεσολαβητές που εμπλέκονται στην αεραγωγών χρόνιας φλεγμονής προάγουν κακοήθη μετασχηματισμό του βρογχοκυψελιδικού βλαστοκυττάρων [35,36]. Άλλες πιθανές κοινές παθογόνων μηχανισμών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα σε ασθενείς με ΧΑΠ περιλαμβάνουν δωρεάν ριζική βλάβες του DNA και γενετικές μεταλλάξεις και πολυμορφισμοί [37]. Οξειδωτικά που δεν αντισταθμίζονται από τα αντιοξειδωτικά να οδηγήσει σε βλάβη του DNA [38]. Γενετική μετάλλαξη μ1 γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης (GSTM1), ένα προστατευτικό ένζυμο έναντι βλάβη των ιστών επάγουν ουσίες που βρίσκονται στον καπνό, ήταν πιο διαδεδομένη σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα με ΧΑΠ σε σύγκριση με υγιή άτομα [39]. Προτείνουμε ότι οι ρόλοι των μεταλλάξεων του οδηγού, όπως μεταλλάξεις του EGFR ή ανακατατάξεις ALK περιορίζεται στην καρκινογένεση σε ασθενείς με ΧΑΠ.

Υπήρχαν αρκετοί περιορισμοί για την μελέτη μας. Πρώτον, το ποσοστό των μη καπνιστές ήταν δυσανάλογα υψηλό στην ομάδα ΧΑΠ, και το κυρίαρχο συνολική ιστολογικό τύπο μεταξύ των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη μας ήταν αδενοκαρκίνωμα. Εμείς συνήθως δοκιμάσει μεταλλάξεις οδηγού που σχετίζονται με τον τύπο μη-πλακώδες NSCLC, και τα δεδομένα των ασθενών συλλέχθηκαν διαδοχικά από τα πολλαπλά κέντρα. Ως εκ τούτου, μπορούμε να υποθέσουμε ότι οι εγγεγραμμένων ασθενών αντιπροσωπεύουν τη συνολική καρκίνο του πνεύμονα πληθυσμό ασθενών. Δεύτερον, ορίσαμε ΧΑΠ μόνο από σπιρομέτρησης αποτελέσματα, έτσι ώστε να μπορεί να υπάρχει μια διαφορά μεταξύ της ομάδας ΧΑΠ σε ασθενείς μελέτης και ΧΑΠ μας κατά μέσο όρο. Ωστόσο, προηγούμενες μελέτες σχετικά με τον καρκίνο του πνεύμονα παρουσιάζουν ΧΑΠ ορίζεται επίσης ΧΑΠ από μόνη της σπιρομέτρησης αποτελέσματα [30,40,41]. Η πνευμονική λειτουργία μπορεί να επηρεαστεί από την ανατομική θέση του καρκίνου του πνεύμονα? Ωστόσο, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική διαφορά στο κλινικό στάδιο μεταξύ της ομάδας ΧΑΠ και ομάδα μη-ΧΑΠ.

Στην παρούσα μελέτη, κατώτερο αναλογίες μεταλλάξεων EGFR και αναδιατάξεις ALK βρέθηκαν στην ομάδα ΧΑΠ σε σύγκριση με το μη ομάδα ΧΑΠ. Επιπλέον, ο επιπολασμός των μεταλλάξεων του οδηγού μειώνεται καθώς η σοβαρότητα της απόφραξης των αεροφόρων οδών αυξηθεί. Η χαμηλή επικράτηση του EGFR μεταλλάξεις μεταξύ των ασθενών με ΧΑΠ χωρίς ιστορικό καπνίσματος υποδηλώνει ότι NSCLC παρουσιάζουν ΧΑΠ μπορεί να είναι ένα ξεχωριστό φαινότυπο του καρκίνου του πνεύμονα. απαιτούνται περαιτέρω μελέτες σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς του καρκίνου του πνεύμονα που σχετίζεται με ΧΑΠ.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 συνόλου δεδομένων. . Dataset_COPD_drivermutation.xlsx

Αυτό είναι το ελάχιστο σύνολο δεδομένων

doi:. 10.1371 /journal.pone.0142306.s001

(XLSX)