Αφηρημένο

Στόχος

Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να συσχετίσει συγκεκριμένα προφίλ των λιπαρών οξέων του σπλαχνικού λευκό λιπώδης ιστός (WAT) με φλεγμονώδη υπογραφές που ενδεχομένως συνδέονται με καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC)

Μέθοδοι

Ανθρώπινο λιποκύτταρα απομονώθηκαν από βιοψίες του σπλαχνικού WAT από 24 άτομα υποδιαιρούνται σε τέσσερις ομάδες:. φυσιολογικό βάρος (ΔΜΣ 22,0 έως 24,9 kg /m

2) και πάνω-βάρους /παχύσαρκοι (ΔΜΣ 26,0 έως 40,0 kg /m

2), επηρεάζεται ή όχι από την CRC. Για να καθορίσει εάν η παχυσαρκία ή /και CRC επηρεάζουν την φλεγμονώδη κατάσταση του WAT, την ενεργοποίηση του προ-φλεγμονωδών STAT3 και αντι-φλεγμονώδεις παράγοντες μεταγραφής PPARγ, καθώς και την έκφραση της αδιπονεκτίνης αναλύθηκαν με ανοσοστύπωση στα λιποκύτταρα που απομονώθηκαν από κάθε ομάδα υποκειμένων . Επιπλέον, για να αξιολογηθεί κατά πόσο οι διαφορές στις φλεγμονώδεις περιβάλλον WAT συσχετίζονται με συγκεκριμένα προφίλ των λιπαρών οξέων, ανάλυση αερίου χρωματογραφίας διεξήχθη επί WAT συλλέγονται από όλα θεματικές κατηγορίες. Τέλος, η επίδραση της θεραπείας ω3 δοκοσαεξανοϊκό οξύ στην ισορροπία μεταξύ προ- και αντι-φλεγμονώδεις παράγοντες σε λιποκύτταρα αξιολογήθηκε επίσης.

Αποτελέσματα

Παρέχουμε τα πρώτα στοιχεία για την ύπαρξη α προ-φλεγμονωδών περιβάλλον στο WAT ασθενών CRC, όπως αξιολογήθηκε από την αυξητική ρύθμιση των STAT3, και την ταυτόχρονη μείωση του ΡΡΑΚγ και αδιπονεκτίνης σε σχέση με υγιή άτομα. WAT φλεγμονώδης κατάσταση ήταν ανεξάρτητη του βαθμού παχυσαρκία, αλλά συσχετίστηκε με μειωμένο λόγο ω3- /ω6-πολυακόρεστα λιπαρά οξέα. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι οι ποιοτικές αλλαγές, εκτός από ποσοτική αυτά, στο WAT λιπαρών οξέων μπορεί να επηρεάσει δυσλειτουργίες ιστού ενδεχομένως συνδέονται με φλεγμονώδεις καταστάσεις. Η υπόθεση αυτή υποστηρίζεται περαιτέρω από το εύρημα ότι η θεραπεία των λιποκυττάρων με δοκοσαεξανοϊκό οξύ αποκατασταθεί η ισορροπία μεταξύ STAT3 και PPARγ.

Συμπέρασμα

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι οι δυσλειτουργίες των λιποκυττάρων να συμβεί σε ασθενείς CRC δημιουργώντας ένα προ-φλεγμονώδη περιβάλλον που θα μπορούσε να επηρεάσει την ανάπτυξη του καρκίνου. Επιπλέον, το προστατευτικό δυναμικό της δοκοσαεξανοϊκό οξύ στην αποκατάσταση της ισορροπίας μεταξύ προ- και αντι-φλεγμονώδεις παράγοντες θα μπορούσαν να αποτελέσουν ένα χρήσιμο εργαλείο για προληπτικές και θεραπευτικές στρατηγικές

Παράθεση:. D’Archivio Μ, Scazzocchio Β, Giammarioli S, Fiani ML, Βάρη R, Santangelo C, et al. (2013) ω3 λιπαρά οξέα μακράς αλύσου ασκήσει αντιφλεγμονώδη δραστηριότητα στη σπλαγχνική Λιποκύτταρα από καρκίνο του παχέος εντέρου ασθενείς. PLoS ONE 8 (10): e77432. doi: 10.1371 /journal.pone.0077432

Επιμέλεια: Wolf-Hagen Schunck, Max Delbrueck Κέντρο Μοριακής Ιατρικής, Γερμανία

Ελήφθη: 5 Ιουν 2013? Αποδεκτές: 3 Σεπ 2013? Δημοσιεύθηκε: 7 Οκτωβρίου 2013

Copyright: © 2013 D’Archivio et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο επιπολασμός της παχυσαρκίας έχει αυξηθεί σημαντικά η ανεπτυγμένες χώρες φθάνοντας διαστάσεις επιδημίας [1,2]. Αυτό αποτελεί μια μεγάλη πρόκληση για την παγκόσμια υγεία όπως η παχυσαρκία αποτελεί ένα κύριο παράγοντα κινδύνου για έναν αριθμό χρόνιων εκφυλιστικών ασθενειών. Εκτός από τα καρδιαγγειακά νοσήματα και ο διαβήτης, επιδημιολογικές μελέτες, καθώς και ζωικά μοντέλα έχουν παράσχει ισχυρές ενδείξεις ότι η παχυσαρκία μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης πολλών μορφών καρκίνου συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC), λευχαιμία, και ηπάτωμα [3-5].

Worldwide, CRC είναι το τρίτο πιο κοινό λογιστικό καρκίνο για περίπου 1,2 εκατομμύρια νέα κρούσματα και 608.000 θανάτους ετησίως [6]. Ο ρόλος του σωματικού λίπους ως παράγοντας κινδύνου για CRC έχει τεκμηριωθεί? Ειδικότερα, έχει αποδειχθεί πρόσφατα ότι η παχυσαρκία παρουσιάζει μία ισχυρότερη θετική συσχέτιση με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου και όχι καρκίνος του ορθού [7-9]. Ωστόσο, οι πιθανοί μηχανισμοί πίσω από τη σχέση αυτή είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη. Ένα κρίσιμο εμπόδιο στην πρόοδο στον τομέα αντιπροσωπεύεται από την ακόμα φτωχή γνώση σχετικά με το πώς το λιπώδη ιστό του μεταβολισμού μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του καρκίνου.

λευκό λιπώδη ιστό (WAT) αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως ένα πολύπλοκο όργανο με φυσιολογικό ανοσοποιητικό σύστημα, που αποτελείται από διάφορες κυτταρικές τύποι μεταξύ των οποίων λιποκύτταρα και κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που κατοικούν παρουσιάζουν ουσιώδεις εκκριτική και ρυθμιστικών δραστηριοτήτων [10]. Η παχυσαρκία διαταράσσει τη δυναμική ρόλο αυτών των κυττάρων σε ενέργεια και του ανοσοποιητικού ομοιόστασης μεταβάλλοντας τη σηματοδότηση αδιποκίνης και οδηγεί σε μια χρόνια φλεγμονώδη κατάσταση που χαρακτηρίζεται από αυξημένη πλασματικά επίπεδα των φλεγμονωδών κυτοκινών όπως IL-6 και TNFa [11,12] Αυτοί οι παράγοντες μπορεί να συνεργούν περαιτέρω αυξήσουν τα δικά συγκεντρώσεις τους ενεργοποιώντας πολλαπλά μονοπάτια σηματοδότησης όπως STAT3 [13]. Αυτός ο παράγοντας μεταγραφής, αρχικά αναγνωρίστηκε ως μία πρωτεΐνη δέσμευσης DNA, ενεργοποιείται από πολλούς κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες και αντιπροσωπεύει ένα βασικό συστατικό στην οδό σηματοδότησης τους [14]. Συστατική ενεργοποίηση STAT3 που παρατηρείται σε πολλούς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος εντέρου [15] συμβάλλει στην ογκογένεση, διαφοροποιώντας την εκφράσεις μιας ποικιλίας γονιδίων που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό, την εισβολή, τη μετάσταση, και την αγγειογένεση [16,17]. Σύμφωνα με αυτές τις παρατηρήσεις, ένα μεγάλο σώμα της στοιχεία δείχνουν ότι ο αποκλεισμός της δραστικότητας STAT3 καταστέλλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων και επάγει την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων [18]. Παρά το σημαντικό ρόλο της STAT3 στην ογκογένεση, πολύ λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει την κατάσταση ενεργοποίησης των STAT3 στον ανθρώπινο λιπώδη ιστό, παρέχοντας αμφιλεγόμενα αποτελέσματα [19,20].

Για να διατηρηθεί η ομοιόσταση των ιστών, τη δραστηριότητα STAT3 είναι πιο πιθανό με βάση άλλες μεταγραφικές ρυθμιστικές αρχές με αντίθετη συμπεριφορά. Μεταξύ αυτών, υπεροξυσωμάτων υποδοχέα γ που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή (ΡΡΑΚγ) είναι ένας υποδοχέας πυρηνικής ορμόνης συμπλοκοποιητού-ενεργοποιημένα με αντι-φλεγμονώδη ρόλο που ελέγχει το μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων. Επιπλέον, PPARγ είναι ένας κύριος ρυθμιστής της αδιπονεκτίνης έκφρασης. Αδιπονεκτίνη, μία κυτταροκίνη του λιπώδους ιστού επιλεκτικά εκκρίνονται από WAT, έχει δειχθεί ότι αναστέλλουν την έκκριση IL-6 και την ενεργοποίηση STAT3 σε καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου [21] εξασθένησης έτσι τον πολλαπλασιασμό τους [22]. Αξίζει να σημειωθεί ότι, η αδιπονεκτίνη περιεχόμενο μειώνεται σε παχυσαρκία [21-23]. Υπάρχει

Για να αποδειχθεί ότι διατροφικά συστατικά μπορούν να επηρεάσουν την φλεγμονώδη διαδικασία και τον κίνδυνο ανάπτυξης CRC. Λιπαρά οξέα (FAS) είναι τα βασικά συστατικά του Wat και το προφίλ των ιστών τους, αντανακλά στενά την διαιτητική πρόσληψη ή /και την έμφυτη μεταβολικές διαφορές. Αλλάζει τη φύση του λίπους που καταναλώνεται μπορεί να μεταβάλει τη σύνθεση του WAT και βαθιά επηρεάσει τις ΕΧΟ στη διάθεση του οργανισμού. Είναι ενδιαφέρον, μια πιθανή σχέση μεταξύ της σύνθεσης FA του WAT και η παχυσαρκία έχει επισημανθεί [24]. Λαμβάνοντας υπόψη την κατάσταση πρόδρομος τους για σηματοδότηση μεσολαβητές των λιπιδίων, ΕΧΟ αποτελούν καθοριστικούς παράγοντες της φλεγμονής. Το είδος της απάντησης που ΕΧΟ να προκαλέσει έντονα εξαρτάται από βιοχημικές τους ιδιότητες, όπως ο αριθμός και η θέση των διπλών δεσμών. Σε αυτό το πλαίσιο, υπάρχουν διαφορετικές οικογένειες FA, δηλαδή κορεσμένα ΕΧΟ, μονοακόρεστα ΕΧΟ, και ω3 και ω6 πολυακόρεστων ΕΧΟ (PUFA). PUFAs μπορούν να ασκήσουν προ- ή αντι-φλεγμονώδη αποτελέσματα ανάλογα με τη χημική τους δομή. Οι αντίθετες συμπεριφορές των ω3- (αντιφλεγμονώδη) και ω6- (προ-φλεγμονωδών) πολυακόρεστα λιπαρά οξέα στη ρύθμιση διαφόρων λειτουργιών του λιπώδους και ανοσοποιητικών κυττάρων αποδειχθεί [25]. Ειδικότερα, το δοκοσαεξανοϊκό οξύ (DHA), έχει αποδειχθεί ότι ασκεί μια ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση [26].

Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να εντοπίσει αλλοιώσεις της φλεγμονώδους κατάστασης και ειδικά προφίλ FA του WAT που ενδεχομένως συνδέονται με CRC ανάπτυξη. Η υπόθεση εργασίας ήταν ότι WAT αντιπροσωπεύει την αρχική θέση όπου τα διαιτητικά ΕΧΟ μπορούν να επηρεάσουν τη φλεγμονή. ΕΧΟ μπορούσε να συμβάλει στη διατήρηση της σωστής ισορροπίας των βασικών μεταγραφικών ρυθμιστών, ελέγχοντας έτσι τη φλεγμονώδη απόκριση του ανθρώπινου λιποκύτταρα. Για να καθοριστεί ο ρόλος των ποιοτικών και όχι ποσοτικών μεταβολών στο προφίλ WAT ΦΑ στην φλεγμονή των ιστών, δυνητικά επηρεάζουν την ανάπτυξη του καρκίνου, συγκρίναμε το περιεχόμενο της ω3- και ω6-FAS και η φλεγμονώδης κατάσταση των λιποκυττάρων απομονωθεί από σπλαχνικό wats του φυσιολογικού βάρους και υπέρβαρα /παχύσαρκα άτομα που επηρεάζονται ή όχι από την CRC.

Σας παρέχονται στοιχεία για μια προ-φλεγμονώδη περιβάλλον στο WAT των ασθενών CRC, όπως εκτιμάται από το up-ρύθμιση του STAT3, και την ταυτόχρονη μείωση του PPARγ και αντιπονεκτίνης σε σχέση με σε υγιή άτομα. Αυτή η ανισορροπία ήταν ανεξάρτητα από το βαθμό της παχυσαρκίας και συσχετίζεται με μειωμένη αναλογία ω3- /ω6-PUFA. Είναι ενδιαφέρον ότι, η θεραπεία DHA παρεμπόδισαν την αλλαγμένη ενεργοποίηση της STAT3 καθώς και τόνωσε την έκφραση του PPARγ και αδιπονεκτίνης.

Όλα μαζί τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι δυσλειτουργίες των λιποκυττάρων να συμβεί σε ασθενείς CRC, δημιουργώντας ένα προ-φλεγμονώδη περιβάλλον που θα μπορούσαν να ευνοήσουν την ανάπτυξη του καρκίνου. Επιπλέον, το προστατευτικό δυναμικό του DHA στην αποκατάσταση της ισορροπίας μεταξύ προ- και αντι-φλεγμονώδεις παράγοντες θα μπορούσαν να αποτελέσουν ένα χρήσιμο εργαλείο για προληπτικές και θεραπευτικές στρατηγικές.

Θέματα και Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του Istituto Superiore di Sanità. Όλα τα θέματα που έδωσαν την συγκατάθεση τους, σύμφωνα με την ιταλική νομοθεσία για το θέμα αυτό (νομοθετικό διάταγμα του Υπουργείου Υγείας, 25 Ιανουαρίου 2001 οι ιταλικές, που δημοσιεύθηκε στην Επίσημη Εφημερίδα της 3ης Απριλίου, 2001). Οι συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή συγκατάθεση τους να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη.

Απομόνωση του ανθρώπινου σπλαχνικού λιποκύτταρα

Ανθρώπινο σπλαχνικού λιποκύτταρα συλλέχθηκαν από αναισθησία άτομα που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση στην κοιλιά ή λαπαροσκόπηση για CRC ή ευνοϊκές συνθήκες. Για το σκοπό αυτό 22 άτομα που επηρεάζονται από την CRC ελέγχθηκαν για τον καθορισμό της επιλεξιμότητας για τη μελέτη με βάση τα ακόλουθα κριτήρια: ιστολογικά αποδείχθηκε πρωταρχικό αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου, στάδιο Α Δούκα, Β, C /σταδίου Ι-ΙΙ-ΙΙΙ, κάθε Τ, οποιαδήποτε Ν, M0

Δεκαοκτώ άτομα που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση στην κοιλιά για τη νόσο της χοληδόχου κύστης χωρίς ίκτερο, ομφαλοκήλη, και ινωμάτωση της μήτρας σαρώθηκαν να εγγραφεί ως υποκείμενα ελέγχου

τα κριτήρια αποκλεισμού για όλα τα θέματα ήταν..: ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία, στεροειδείς και μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις θεραπείες, ορμονικές υποκατάστασης ή αντισυλληπτική αγωγή, ορμονική θεραπεία για οποιαδήποτε δυσλειτουργίες του θυρεοειδούς, φάρμακα ή κατάχρηση αλκοόλ, ο σακχαρώδης διαβήτης, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, άλλες νεοπλαστικές παθολογίες, την εγκυμοσύνη, διανοητική αναπηρία. Έτσι, δώδεκα άτομα CRC (8 γυναίκες και 4 άνδρες, ηλικίας 45-67), και 12 άτομα ελέγχου (8 γυναίκες και 4 άνδρες, ηλικίας 48-72) συμμετείχαν και υποδιαιρούνται σε τέσσερις ομάδες: φυσιολογικού βάρους χωρίς CRC (ΒΔ? n = 5)? υπέρβαρα /παχύσαρκα χωρίς CRC (Ob? n = 7)? κανονικό βάρος με CRC (NWCC? η = 5)? υπέρβαροι /παχύσαρκοι με CRC (ObCC? n = 7). Στις ομάδες ΒΔ και NWCC, το εύρος του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) ήταν 22,0 – 24,9 kg /m

2. Στις ομάδες Ob και ObCC το εύρος ΒΜΙ ήταν 26,0 – 40,0 kg /m

2, η περίμετρος της μέσης & gt? 95 εκατοστά για τους άνδρες και & gt? 80 εκατοστά για τις γυναίκες. Οι δειγματοληψίες WAT διεξήχθησαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως [27].

Δέκα έως είκοσι γραμμάρια βιοψίες WAT είχαν μικροτομή, ξεπλύθηκε αρκετές φορές σε 0,9% NaCl, και υπέστη πέψη με 5 ml διαλύματος Krebs-Ringer (0,12 Μ NaCl , 4.7M KCl, 2.5 mM ΟαΟ

2, 1,2 mM MgSO

4, 1,2 mM ΚΗ

2 ΡΟ

4) που περιέχει 20 mM HEPES ρΗ 7,4, 3,5% BSA χωρίς λιπαρά οξέα, 200ηΜ αδενοσίνη, 2mM γλυκόζη και η κολλαγενάση (τύπου 1) για 1 ώρα (1 mg /g λιπώδη ιστό) στους 37 ° C σε ανακινούμενο υδατόλουτρο [28]. Μετά την πέψη κολλαγενάσης τα λιποκύτταρα απομονώθηκαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως [27].

Κατεργασία των λιποκυττάρων με DHA

Τα λιποκύτταρα υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 10 μΜ DHA (Sigma Aldrich, St. Louis, ΜΟ, USA) . DHA διαλύθηκαν υπό συνθήκες αζώτου σε 100% αιθανόλη για να κάνει στοκ διαλύματα 10 mM, τα οποία φυλάχθηκαν στους -20 ° C. Στοκ διαλύματα αραιώθηκαν σε μέσο καλλιέργειας πριν από τη θεραπεία κυττάρων. Η τελική συγκέντρωση αιθανόλης σε κατεργασμένων κυττάρων ήταν μικρότερη από 0,1%. Για να ορίσετε τη χαμηλότερη αποτελεσματική συγκέντρωση DHA, θα πραγματοποιηθεί προκαταρκτικά πειράματα, επώαση των απομονωμένα λιποκύτταρα με διαφορετική συγκέντρωση DHA (1-50μM) για διαφορετικές χρονικές περιόδους (6-24h). Βάσει των δεδομένων που ελήφθησαν (δεν φαίνονται), τα πειράματα διεξήχθησαν επώαση των λιποκυττάρων με 10μΜ DHA για 18 ώρες.

Λιπαρά οξέα ανάλυση

Σύνολο λιπιδίων από τα δείγματα WAT εκχυλίστηκαν με χλωροφόρμιο -μεθανόλη 2: 1 (ν /ν) σύμφωνα με Folch et al. [29]. FA μεθυλεστέρες παρασκευάστηκαν με 2% μεθανολική HCl στους 100 ° C για 2 ώρες, και εκχυλίζεται με εξάνιο μετά την προσθήκη 2% διττανθρακικό νάτριο. Όλα τα αντιδραστήρια προστέθηκαν με βουτυλιωμένο υδροξυ-τολουόλιο (ΒΗΤ) στην τελική συγκέντρωση των 25 mg /L για να αποφευχθεί αυτο-οξείδωση των PUFAs [30].

μεθυλεστέρες λιπαρών οξέων αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας PerkinElmer Clarus χρωματογράφο 500 αερίου, εξοπλισμένο με 60 mx 0,25 mm ΙΟ τριχοειδή στήλη τηγμένου διοξειδίου του πυριτίου (Rtx 2330, Restek, Bellefonte, ΡΑ, USA). Ήλιο χρησιμοποιήθηκε ως αέριο φορέα σε 0,8 ml /min. Η θερμοκρασία του κλιβάνου αρχικά στους 150 ° C. Μετά από 2 λεπτά, αυξήθηκε σε 220 ° C, με ρυθμό 3 ° C /min, και στη συνέχεια στους 240 ° C στους 2 ° C /min. Η θερμοκρασία της στήλης διατηρήθηκε στους 240 ° C για 5 λεπτά. Εγχυτήρα και ανιχνευτή (FID) καθορίστηκαν σε 250 ° C. Οι κορυφές αναγνωρίστηκαν με σύγκριση των χρόνων κατακράτησης τους με τα πρότυπα FA μεθυλεστέρα (Supelco 37 Components FAME Mix, Sigma-Aldrich) και ποσοτικοποιείται με τη χρήση triheptadecanoin (Sigma-Aldrich) ως εσωτερικό πρότυπο (IS).

προσδιορισμός Πρωτεΐνης με κηλίδα ανάλυση

εκχυλίσματα Western πλήρων κυττάρων παρασκευάστηκαν από λιποκύτταρα όπως περιγράφηκε προηγουμένως [31]. εκχυλίσματα πυρηνική πρωτεΐνη παρασκευάστηκαν με τη Nuclear /κυτοσόλιο Kit κλασματοποίησης (Medical & amp? Biological Laboratories, Watertown, LA, USA) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Ανοσοκηλίδωση αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση ειδικών αντισωμάτων για STAT3, τη φωσφορυλιωμένη τυροσίνη μορφή STAT3 (pSTAT3) (Cell Signaling Technology, Danvers, ΜΑ, USA), πυρηνική ΡΡΑΚγ, και αδιπονεκτίνη (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). Οι κηλίδες αντιμετωπίζονται με τα κατάλληλα δευτερεύοντα αντισώματα συζευγμένα με υπεροξειδάση (Santa Cruz Biotechnology) ακολουθούμενη από ανίχνευση ECL (Amersham Bio-Sciences, Buckinghamshire, UK). Ίση φόρτωση των πρωτεϊνών επαληθεύτηκε με ανοσοκηλίδωση με κατσίκα αντι-GAPDH και κατσίκα αντι-Lamin B αντισώματα (Santa Cruz Biotechnology) για ολόκληρων κυττάρων και πυρηνικών εκχυλισμάτων, αντίστοιχα. Η πυκνομετρική ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοριακό απεικονιστή FX (Bio-Rad, Hercules, CA, USA).

Αξιολόγηση της IL-6 έκκρισης

Η απελευθέρωση της IL-6 αξιολογήθηκε στην καλλιέργεια media με κιτ ELISA (R &? D Systems Inc, Minneapolis, ΜΝ, USA) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή

Στατιστική ανάλυση

Τα αποτελέσματα εκφράστηκαν ως μέσο + SEM.. Οι συγκρίσεις μεταξύ των 2 ομάδων πραγματοποιήθηκαν από

t

test του Student. ANOVA που ακολουθείται από Student-Newman-Keuls πολλαπλών συγκριτική δοκιμή χρησιμοποιήθηκαν όταν & gt? Συγκρίθηκαν 2 ομάδες. Οι διαφορές θεωρήθηκαν σημαντικές όταν Ρ & lt? 0.05. ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης διεξήχθη για να προσδιοριστεί απλή συσχέτιση μεταξύ δύο μεταβλητών. P & lt? 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Η κατάσταση ενεργοποίησης των STAT3 και PPARγ στα λιποκύτταρα είναι διαφορετικά συνδέεται με ΔΜΣ και την κατάσταση του καρκίνου

Ο αυξημένος κίνδυνος της CRC. που συνδέονται με την παχυσαρκία θα μπορούσε να στηριχθεί στην τοπική ανώμαλη ενεργοποίηση των φλεγμονωδών οδών θέσπιση χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονώδης κατάσταση, η οποία μπορεί να προδιαθέτουν στην ανάπτυξη καρκίνου. Για να αξιολογηθεί το κατά πόσον η παχυσαρκία ή /και CRC επηρεάσει την έκφραση /ενεργοποίηση των παραγόντων μεταγραφής που εμπλέκονται κρισίμως στη ρύθμιση της φλεγμονής, η έκφραση των pSTAT3 και των πυρηνικών PPARγ αξιολογήθηκαν σε σπλαχνικού λιποκύτταρα που απομονώνονται από τις τέσσερις ομάδες των υποκειμένων. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, συστατικώς ενεργοποιημένου STAT3 ανιχνεύθηκε σε λιποκύτταρα ανεξάρτητα από θεματική κατηγορία. Ωστόσο, υψηλότερα επίπεδα pSTAT3 ανιχνεύθηκαν στα λιποκύτταρα που προέρχονται από υποκείμενα CRC σε σχέση με τους ελέγχους. Ενεργοποιημένος STAT3 ήταν σημαντικά αυξημένη στις δύο NWCC και ObCC σε σύγκριση με άτομα ΒΜΙ ταιριαστό ελέγχου (+ 80% και + 151%, αντίστοιχα? Ρ & lt? 0.001). Σε άτομα ελέγχου (ΒΔ και Ob) επίπεδα pSTAT3 δεν συσχετίζονται με το ΔΜΣ ενώ στην CRC ασθενείς παχυσαρκία σημαντικά επάνω ρυθμισμένη έκφραση pSTAT3 σε σχέση με NWCC (3,47 + 0,40 OD και 2,15 + 0,26 OD, αντίστοιχα? P & lt? 0,01) (Εικόνα 1Α ).

Ανθρώπινο σπλαχνικού λιποκύτταρα, τα οποία συλλέγονται από τις τέσσερις ομάδες των θεμάτων, είχαν τον ορό επί 18 ώρες. Ολικά κυτταρικά εκχυλίσματα και τα εκχυλίσματα πυρηνική πρωτεΐνη διαχωρίστηκαν με SDS-PAGE και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας αντι-pSTAT3 (Α), αντι-ΡΡΑΚγ (Β) και αντι-αδιπονεκτίνης (C) αντισώματα. Τα αποτελέσματα κανονικοποιήθηκαν σε STAT3, Lamin Β και περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη GAPDH, αντίστοιχα

NW: φυσιολογικά άτομα βάρος (n = 5)?. Ob: υπέρβαρα /παχύσαρκα άτομα (n = 5)? NWCC: κανονικό βάρος με καρκίνο του παχέος (n = 7)? ObCC: υπέρβαρα /παχύσαρκα με ορθοκολικό καρκίνο (n = 7). Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέσοι όροι ± SEM. *, P & lt? 0,05 σε σύγκριση με το ΒΔ? ** P & lt? 0,05 σε σύγκριση με την ΒΔ και Ob? *** P & lt? 0,05 σε σύγκριση με το ΒΔ, Ob και NWCC. Αντιπροσωπευτικά κηλίδες εμφανίζονται.

Η

Ανοσοαποτύπωσης ανάλυση των πυρηνικών PPARγ, ο πλοίαρχος ρυθμιστής των ώριμων γονιδίων των λιποκυττάρων, έδειξε ότι η έκφραση του επηρεάστηκε σημαντικά τόσο από το υπερβολικό βάρος και τον καρκίνο. Ειδικότερα, οι λιποκύτταρα που προέρχονται από υπέρβαρα /παχύσαρκα άτομα, χωρίς ή με CRC (1,10 + 0,15 OD και 1.26 + 0.19 OD, αντίστοιχα), όπως επίσης και εκείνων που προέρχονται από υποκείμενα NWCC (1,73 + 0,40 OD), έδειξαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα ΡΡΑΚγ σε σύγκριση με τα άτομα NW (3,11 + 0,23 OD? Ρ & lt? 0,01) (Σχήμα 1Β). Ωστόσο, σε άτομα που NWCC επίπεδα PPARγ ήταν πάνω από 40% υψηλότερες σε σχέση με όλα τα παχύσαρκα άτομα, αν και δεν επετεύχθη η στατιστική σημαντικότητα.

Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, την έκφραση της αδιπονεκτίνης, ένα κύριο στόχο PPARγ γονίδιο με μια γνωστή αντι-φλεγμονώδη λειτουργία, η οποία αντικατοπτρίζεται στενά την έκφραση του ΡΡΑΚγ που μειώθηκε σε Ob, NWCC και ObCC άτομα σε σχέση με την ομάδα ελέγχου NW. Ειδικότερα, η έκφραση αδιπονεκτίνης ήταν σημαντικά μειωμένη σε λιποκύτταρα από παχύσαρκα άτομα με ή χωρίς καρκίνο (0,26 + 0,06 OD και 0.20 + 0.06 OD, αντίστοιχα), σε σύγκριση με NW (1,12 + 0,31? Ρ & lt? 0,01). (Σχήμα 1 C)

Η αναλογία μεταξύ ω3- και ω6 λιπαρά οξέα μακράς αλύσου στο WAT μειώνεται σε θέματα CRC ανεξάρτητα από το ΔΜΣ

Για να εκτιμηθεί κατά πόσον ποιοτικές αλλαγές, εκτός από ποσοτική αυτά, το FA αποθηκεύονται στο σπλαχνικό WAT που ενδεχομένως συνδέονται με CRC περιστατικό το περιεχόμενο των ω3- και ω6- PUFAs αξιολογήθηκε σε σπλαχνικού wats που απομονώθηκαν από φυσιολογικό βάρος και το υπερβολικό βάρος /παχύσαρκα άτομα που επηρεάζονται ή όχι από την CRC.

Όπως φαίνεται στον πίνακα 1, η ανάλυση με αέριο χρωματογραφία δεν έδειξε οποιαδήποτε σημαντική διαφορά στο ποσοστό των ω3 λιπαρά οξέα μακράς αλύσου μεταξύ των τεσσάρων ομάδων των ατόμων. Αντίθετα, το ποσοστό των ω6 λιπαρά οξέα μακράς αλύσου αυξήθηκε σε αμφότερες τις ομάδες παχύσαρκων, και έφτασε τη στατιστική σημαντικότητα σε ObCC, όσον αφορά τόσο τις κανονικές ομάδες βάρους (Ρ & lt? 0,05). Αξίζει να σημειωθεί ότι, βρήκαμε μια σημαντική μείωση στην αναλογία ω3- /ω6-PUFA όχι μόνο στα παχύσαρκα ομάδες, αλλά και σε NWCC σε σχέση με τα θέματα ΒΔ (P & lt? 0,05).

Η ΒΔ

Ob

NWCC

ObCC

κορεσμένα ΕΧΟ (%) 30 + 332 + 431 + 330 + 3Monounsaturated ΕΧΟ (%) 59 + 454 + 558 + 355 + 6ω3 λιπαρά οξέα μακράς αλύσου (%) 0,8 + 0.10.7 + 0,20 0.7 + 0.20.9 + 0.2ω6-πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (%) 10,6 + 1.112.8 + 1.410.6 + 0.214.0 + 1,2 *

# ω3- /ω6-PUFA ratio0.08 + 0.0090.056 + 0,008 * 0,065 + 0,006 * 0,059 + 0,006 * πίνακα 1. Αέριο-χρωματογραφία ανάλυση του περιεχομένου WAT λιπαρών οξέων στις τέσσερις ομάδες υποκειμένων.

τα ποσοστά των κορεσμένων και μονοακόρεστων λιπαρών οξέων (FAS) και ω3- και ω6-πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFAs) αξιολογήθηκαν σε σπλαχνικού λιποκύτταρα που απομονώθηκαν από φυσιολογικό βάρος (NW)? υπέρβαροι /παχύσαρκοι (Ob)? φυσιολογικό βάρος με καρκίνο του παχέος εντέρου (NWCC), και υπέρβαρα /παχύσαρκα με καρκίνο του παχέος εντέρου (ObCC) άτομα. Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέσοι όροι ± SEM. * P & lt? 0,05 σε σύγκριση με το ΒΔ?

# P & lt? 0,05 σε σύγκριση με NWCC. CSV Λήψη CSV

Η ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης με στόχο την αξιολόγηση της σχέσης που υπάρχει μεταξύ βαθμού παχυσαρκία και ω3- /ω6-PUFA δείκτης έδειξε μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ του ΔΜΣ και ω3- /ω6-PUFA αναλογία (R = -0,44) (Εικόνα 2Α) . Ωστόσο, όταν ο έλεγχος και CRC υποκείμενα θεωρήθηκαν χωριστά, μια ισχυρή και σημαντική συσχέτιση βρέθηκε σε άτομα χωρίς CRC (R = -0,74? Ρ & lt? 0,05) (Σχήμα 2Β), αλλά όχι σε εκείνους που επηρεάζονται από την CRC (Σχήμα 2C)

Α: όλα τα θέματα? Β: άτομα χωρίς καρκίνο του παχέος εντέρου? Γ: θέματα που πλήττονται από καρκίνο του παχέος εντέρου

Η

DHA μειώνει την ενεργοποίηση STAT3 και έκκριση IL-6 στο σπλαχνικό λιποκύτταρα

Από PUFA σύνθεση του σπλαχνικού λιποκύτταρα μπορεί να έχουν ένα κύριο ρόλο στην ανισορροπία μεταξύ. προ- και αντι-φλεγμονώδεις παράγοντες που συμβαίνουν σε CRC, ερευνήσαμε εάν η έκθεση των λιποκυττάρων σε ω3 λιπαρά οξέα μακράς αλύσου μπορεί να αποκαταστήσει την ομοιόσταση του κυττάρου. Για το σκοπό αυτό, εκτιμήσαμε την επίδραση του DHA στην έκφραση του pSTAT3, πυρηνική PPARγ, και αδιπονεκτίνη σε λιποκύτταρα που απομονώθηκαν από τις διάφορες ομάδες των ασθενών

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3Α, DHA σημαντικά (Ρ & lt? 0.001). ρυθμισμένα προς τα κάτω pSTAT3 στα λιποκύτταρα που απομονώθηκαν από Ob (-62%), NWCC (-56%), και ObCC (-59%) άτομα σε σχέση με τα μη επεξεργασμένα ζεύγη υποκείμενα. Αντίθετα, το DHA δεν ασκεί καμία επίδραση στα λιποκύτταρα που απομονώνονται από την ομάδα ΒΔ των θεμάτων

Α:. Ανθρωπίνων σπλαχνικό λιποκύτταρα, τα οποία συλλέγονται από τις τέσσερις ομάδες των θεμάτων, είχαν τον ορό επί 18 ώρες. Ολικά κυτταρικά εκχυλίσματα διαχωρίστηκαν με SDS-PAGE και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας αντι-pSTAT3 αντίσωμα. Τα αποτελέσματα κανονικοποιήθηκαν σε περιεκτικότητα πρωτεΐνης STAT3. Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέσοι όροι ± SEM. Αντιπροσωπευτικά κηλίδες εμφανίζονται. Β: IL-6 απελευθέρωσης αξιολογήθηκε στα μέσα καλλιέργειας με ELISA όπως περιγράφεται στο Υλικά και Μέθοδοι

Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέσοι ± SEM.. *, Ρ & lt? 0,05 σε σχέση με τα μη επεξεργασμένα ζεύγη κυττάρων. NW: φυσιολογικά άτομα βάρος (n = 5)? Ob: υπέρβαρα /παχύσαρκα άτομα (n = 5)? NWCC: κανονικό βάρος με καρκίνο του παχέος (n = 7)? ObCC: υπέρβαρα /παχύσαρκα με καρκίνο του παχέος εντέρου (n = 7)

Η

Από STAT3 είναι ένα βασικό συστατικό των οδών σηματοδότησης που οδηγεί στην έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών συμπεριλαμβανομένων των IL-6 [32,33]. , αξιολογήσαμε κατά πόσο η DHA επαγόμενη διαφοροποίηση των pSTAT3 παραλληλίζεται μια ταυτόχρονη ρύθμιση προς τα κάτω της IL-6. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3Β, η έκκριση αυτής της κυτοκίνης μειώθηκε σημαντικά σε DHA επεξεργασμένες καλλιέργειες λιποκυττάρων σε όλες τις ομάδες ατόμων (NW, -30%? NWCC, -41%? Ob, -44%? ObCC, -50%) με σχέση με τα μη επεξεργασμένα ζεύγη κυττάρων.

Συσχέτιση αναλύσεων μεταξύ ω3- /ω6-PUFA αναλογία, BMI, και pSTAT3 κάτω διαμόρφωση

Για να εκτιμηθεί κατά πόσον υπάρχει σχέση μεταξύ ω3- /ω6 αναλογία -PUFA, BMI, και η έκταση της pSTAT3 μείωση μετά τη θεραπεία DHA, οι συντελεστές συσχέτισης και τους καθοριστικούς παράγοντες μεταξύ αυτών των μεταβλητών αξιολογήθηκαν.

Βρήκαμε μια σημαντική αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της αναλογίας ω3- /ω6-PUFA και η ποσοστό pSTAT3 μείωση τόσο ελέγχου (R = -0,86? Ρ = 0,014) και τα θέματα CRC (R = -0,89? Ρ = 0.0005) (Σχήμα 4Α και Β). Το εύρημα ότι η θεραπεία DHA ήταν πιο αποτελεσματική σε λιποκύτταρα από τα άτομα που δείχνουν μια χαμηλή αναλογία ω3- /ω6-PUFA στο WAT, πρότεινε ότι το DHA θα μπορούσε να δράσει με «ομαλοποίηση» η αναλογία ω3- /ω6-PUFA για τον έλεγχο των τιμών.

Συσχέτιση μεταξύ της αναλογίας ω3- /ω6-PUFA και το ποσοστό της μείωσης pSTAT3 μετά τη θεραπεία DHA σε άτομα ελέγχου (n = 10) (Α) και τα θέματα καρκίνου (n = 14) (Β). Συσχέτιση μεταξύ του ΔΜΣ και το ποσοστό των pSTAT3 μείωση μετά τη θεραπεία DHA σε θέματα ελέγχου (C) και τα θέματα καρκίνου (D).

Η

Όπως αφορά τη σχέση μεταξύ του βαθμού παχυσαρκία και το βαθμό της ανταπόκρισης σε DHA θεραπείας, βρήκαμε μια σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ του ΔΜΣ και pSTAT3 μείωση (R = 0,77? P = 0,017). στον έλεγχο (Σχήμα 4C), αλλά όχι σε θέματα καρκίνου (Σχήμα 4D)

DHA ενισχύει την δραστηριότητα του PPARγ και αδιπονεκτίνη έκφραση

Για να διερευνήσουν κατά πόσον η DHA που προκαλείται από κάτω ρύθμιση των pSTAT3 συνοδεύτηκε από αλλαγές στη δραστηριότητα του PPARγ και το περιεχόμενο της αδιπονεκτίνης, πραγματοποιήθηκε ανάλυση ανοσοκηλίδωσης. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 5, κατεργασία DHA σημαντικά επάνω ρυθμισμένη τόσο πυρηνική PPARγ και αδιπονεκτίνη στα λιποκύτταρα που απομονώθηκαν από όλες τις ομάδες των ασθενών σε σχέση με τα ζεύγη ατόμων που δεν λαμβάνουν την αγωγή (Σχήμα 5Α, Β).

Ανθρώπινο σπλαχνικό λιποκύτταρα, τα οποία συλλέγονται από τις τέσσερις ομάδες των υποκειμένων, ήταν άνευ ορού για 18 ώρες και επωάστηκαν με 10 μΜ DHA, όπως περιγράφεται στα Υλικά και Μέθοδοι. εκχυλίσματα πυρηνική πρωτεΐνη και τα εκχυλίσματα ολόκληρων κυττάρων διαχωρίστηκαν με SDS-PAGE και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας αντι-PPARγ (Α) και αντι-αδιπονεκτίνης (Β) αντισωμάτων. Τα αποτελέσματα κανονικοποιήθηκαν για Lamin Β και περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη GAPDH, αντίστοιχα. NW: φυσιολογικά άτομα βάρος (n = 5)? Ob: υπέρβαρα /παχύσαρκα άτομα (n = 5)? NWCC: κανονικό βάρος με καρκίνο του παχέος (n = 7)? ObCC: υπέρβαρα /παχύσαρκα με ορθοκολικό καρκίνο (n = 7). Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέσοι όροι ± SEM. *, P & lt? 0,05? ** P & lt? 0,01? *** P & lt? 0,01 σε σύγκριση με μη ζευγαρωμένα κύτταρα. Αντιπροσωπευτικά κηλίδες εμφανίζονται.

Η

Συζήτηση

WAT, δηλαδή σπλαχνικού WAT, είναι μια κύρια πηγή προ-φλεγμονωδών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων Αδιποκυτοκίνες (π.χ. IL-6 και TNFα) και προ- φλεγμονωδών χημειοκινών (π.χ. CCL2, CXCL8). Σε παχύσαρκα άτομα, Wat είναι μολυσμένο από μακροφάγα που συμμετέχουν στην ενεργοποίηση των τοπικών φλεγμονωδών μονοπατιών. Κατά συνέπεια, η παχυσαρκία δημιουργεί μια χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή που επηρεάζει την ομοιόσταση του μεταβολισμού πάροδο του χρόνου. Η συσχέτιση της παχυσαρκίας με αυξημένο κίνδυνο, την ανάπτυξη, και την πρόοδο της CRC έχει τεκμηριωθεί [34]. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι το υπερβολικό βάρος και η παχυσαρκία αντιπροσωπεύουν το 14% όλων των θανάτων από καρκίνο που σχετίζονται με τους άνδρες και 20% στις γυναίκες [3,35]. Για κάθε 2,4 μονάδα αύξησης της κίνδυνος αυξάνεται ο ΔΜΣ, CRC κατά 7% [36]. Έτσι, τα αυξανόμενα επίπεδα παχυσαρκίας παγκοσμίως είναι πιο πιθανό να επηρεάσουν σημαντικά την παχυσαρκία CRC στις δεκαετίες που έρχονται. Πιθανώς, λόγω της ανατομικής εγγύτητας του σπλαχνικού WAT στο έντερο στην κοιλιακή κοιλότητα, η αποστράγγιση των δυνητικά επιβλαβών προ-φλεγμονωδών προϊόντων της μέσω της πύλης κυκλοφορία αυξάνει την ευπάθεια αυτό το όργανο του.

Σε αυτή τη μελέτη, παρέχουμε ο πρώτα στοιχεία για την «φλεγμονή» σπλαχνικού WAT σε ασθενείς που πάσχουν από CRC.

Όπως ενεργοποίηση αφορά STAT3, η παχυσαρκία ασκείται μια διαφορετική επίδραση ανάλογα με την ύπαρξη ή όχι καρκίνου. Στην ομάδα ελέγχου η αυξημένη παχυσαρκία δεν σχετίζεται με οποιαδήποτε αύξηση στα επίπεδα pSTAT3. Αντίθετα, σε άτομα που επηρεάζονται από την CRC η παρουσία της αυξημένης μάζας λίπους φάνηκε να επιδεινώσει την ακατάλληλη ενεργοποίηση της STAT3 συνδέονται με CRC.

Είναι καθιερωμένο ότι η STAT3 διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην επαγωγή και διατήρηση ενός pro -carcinogenic φλεγμονώδη μικροπεριβάλλον, τόσο κατά την έναρξη της κακοήθους εξαλλαγής και κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του καρκίνου [37]. STAT3 εξασκεί πολλαπλές δραστηριότητα έκφανση με γονίδια διαμόρφωσης σημασία για τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση, καθώς και εκείνων που εμπλέκονται στην αγγειογένεση και ανοσοκαταστολή [38]. STAT3 ρυθμίζει επίσης την έκφραση των μεταλλοπρωτεϊνασών που ενισχύουν τη μετανάστευση και το σχηματισμό μεταστάσεων [39].

Πολύ λίγες μελέτες έχουν αναφέρει την παρουσία pSTAT3 στην ανθρώπινη WAT κατά λιποκυττάρων διέγερση με διαφορετικούς παράγοντες [19,20,40]. Τα αποτελέσματά μας πρόσθετες ενδείξεις για την παρουσία pSTAT3 σε WAT, καταδεικνύοντας σαφώς ότι STAT3 ιδιοσυστατικά ενεργοποιημένα στο ανθρώπινο λιποκύτταρα απουσία οποιασδήποτε εξωτερικής διέγερσης. Αξίζει να σημειωθεί ότι, ενώ η αύξηση του pSTAT3 ήταν στενά συνδεδεμένη με την παρουσία του καρκίνου και όχι την παχυσαρκία, τη μείωση του ενεργοποιημένου PPARγ και αδιπονεκτίνη έντονα προσδιορίστηκε με ΔΜΣ, σύμφωνα με τα χαμηλά επίπεδα αυτών των αντι-φλεγμονωδών παραγόντων, ακόμη και σε παχύσαρκα άτομα που δεν επηρεάζονται από την CRC. Στο πλαίσιο αυτό, η σημαντική αύξηση στα επίπεδα pSTAT3 βρεθεί σε ασθενείς ObCC σε σχέση με θέματα NWCC θα μπορούσε να στηριχθεί στις συνδέεται η παχυσαρκία αλλαγές στο PPARγ και τα επίπεδα αδιπονεκτίνης, για τη θέσπιση προ-φλεγμονώδη περιβάλλον που προάγει την ενεργοποίηση STAT3. ΡΡΑΚγ ρυθμίζει την έκφραση μιας ποικιλίας γονιδίων που εμπλέκονται σε φλεγμονή, ανοσία, και το μεταβολισμό [41], συμβάλλοντας τόσο μεταβολικές και ανοσολογική ομοιόσταση. Αξίζει να σημειωθεί, ΡΡΑΚγ εκφράζεται σε πολλούς καρκίνους [42-44], και έχουν αγωνιστές ΡΡΑΚγ έχουν περιγραφεί για τον περιορισμό της ανάπτυξης και επάγουν αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο σε πολλούς ανθρώπινους όγκους, συμπεριλαμβανομένων CRC [45,46]. Ωστόσο, ο ακριβής ρόλος του PPARγ στον καρκίνο δεν έχει σαφώς καθορισθεί. Μια σημαντική μείωση σε ενεργοποιημένα PPARγ έχει επισημανθεί στο κόλον των ασθενών με ελκώδη κολίτιδα, υποδηλώνοντας ότι ΡΡΑΚγ μπορεί να συνεισφέρει στην αυξημένη ευαισθησία σε CRC που παρατηρείται σε αυτούς τους ασθενείς [47]. Έχει υποτεθεί ότι η αντικαρκινική δράση του ΡΡΑΚγ μπορεί να επικαλεστεί την ικανότητά της να αναστέλλει προ-φλεγμονώδη σήματα είτε απευθείας είτε μέσω της διαφοροποίησης των Αδιποκυτοκίνες όπως η αδιπονεκτίνη [48,49]. Μια αντίστροφη σχέση μεταξύ αδιπονεκτίνης και του καρκίνου, ιδίως CRC έχει προταθεί. Αδιπονεκτίνη ασκεί τη δράση του άμεσα από την αναστολή των καρκινικών κυττάρων της ανάπτυξης [50], ή επάγει απόπτωση τους [51], καθώς και έμμεσα, μέσω οδών που σχετίζονται με μεταβολισμό γλυκόζης, αντίσταση στην ινσουλίνη και τη φλεγμονή [52,53].

μας τα αποτελέσματα παρέχουν ενδείξεις για τη δημιουργία μιας προ-φλεγμονωδών περιβάλλον στο WAT των θεμάτων CRC, και να ενισχύσει την υπόθεση ότι φλεγμονή WAT θα μπορούσε να επηρεάσει την ανάπτυξη CRC. Σύμφωνα με τις παρατηρήσεις μας, έχει αναφερθεί ότι η αδιπονεκτίνη, ασκώντας μια καθιερωμένη αντι-φλεγμονώδη ρόλο [54], αναστέλλει την έκκριση IL-6 και την ενεργοποίηση STAT3 [22], και εξασθενεί πολλαπλασιασμό [21] το CRC κύτταρα

.

η

η σημαντική μείωση του δείκτη ω3- /ω6-PUFA βρίσκεται σε τόσο παχύσαρκα ομάδες σε σχέση με τα θέματα ΒΔ, μαζί με τη διαπίστωση ότι ο ΔΜΣ συσχετίζεται αρνητικά με ω3- /ω6- αναλογία PUFA, επιβεβαίωσε τη σχέση μεταξύ της παχυσαρκίας και μια ιδιότυπη σύνθεση FA του σπλαχνικού λίπους πιθανότατα προδιαθέτουν σε φλεγμονή [24]. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη επίδειξη των ποιοτικών αλλαγών στη σύνθεση του FA του WAT σε θέματα CRC ανεξάρτητα από το ΔΜΣ, δείχνοντας ότι αλλαγμένη σύνθεση WAT συνδέονται με μια ανισορροπία μεταξύ προ- και αντι-φλεγμονώδεις παράγοντες μπορεί να λάβει χώρα σε ασθενείς με καρκίνο . Αξίζει να σημειωθεί ότι, πολύ πρόσφατα έχει αναφερθεί ότι η διανομή FA ορθοκολικού ιστού είναι σημαντικά διαφορετική σε ασθενείς με καρκίνο σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες [55].

Ο κρίσιμος ρόλος της σύνθεσης FA στην οδήγηση φλεγμονώδεις διεργασίες σε WAT υποστηρίχθηκε περαιτέρω