Αφηρημένο

Ιστορικό

Poly (ADP-ριβόζη) πολυμεράσης-1 (PARP-1) είναι μια πυρηνική χρωματίνη που συνδέεται ένζυμο που εμπλέκεται σε διάφορες σημαντικές κυτταρικές διαδικασίες, ιδιαίτερα στο σύστημα επιδιόρθωσης DNA.

PARP-1

rs1136410: C & gt? T είναι ένα από τα πιο μελετημένα πολυμορφισμών και πιθανόν εμπλέκονται στην ανθρώπινη καρκινογένεση. Ωστόσο, τα αποτελέσματα από προηγούμενες μελέτες είναι ασαφή. Έτσι, μια μετα-ανάλυση διεξήχθη για να αποκομίσουν μια ακριβέστερη εκτίμηση των επιδράσεων αυτού του ενζύμου.

Μεθοδολογία και ΚΥΡΙΟΤΕΡΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Μια πλήρης αναζήτηση διεξήχθη στις βάσεις δεδομένων PubMed και EMBASE μέχρι το Δεκέμβριο 9, 2013. Ένα σύνολο 39 μελετών με 16.783 περιπτώσεις καρκίνου και 23.063 άτομα ελέγχου συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση με βάση τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

PARP-1 Val762Ala

πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου βρέθηκε όταν όλες οι μελέτες που συγκεντρώθηκαν στην ανάλυση (VA + AA εναντίον VV: OR = 1.03, 95% CI = 0,95 – 1,11 ). Η ανάλυση υποομάδας τύπων καρκίνου αποκάλυψε ότι το αλληλόμορφο -762Ala συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού, του τραχήλου της μήτρας, και καρκίνων του πνεύμονα και μειωμένο κίνδυνο γλοιώματος. Επιπλέον, παρατηρήθηκε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου που συνδέεται με τον πολυμορφισμό στις ασιατικές απογόνους (VA + AA εναντίον VV: OR = 1.17, 95% CI = 01.09 με 01.25? AA εναντίον VV: OR = 1,28, 95% CI = 1,08 – 1,51? VA εναντίον VV: OR = 1.12, 95% CI = 01.04 – 01.20? AA εναντίον VA + VV: OR = 1,09, 95% CI = 1,03 – 1,39). Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι μια κοινή δράση μεταξύ

PARP-1 Val762Ala

και

ΧΚΧΧ1 Arg399Gln

θα μπορούσε να συμμετάσχει στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου (OR = 3,53, 95% CI = 1,30 – 9,59) .

Συμπέρασμα

η παρούσα μετα-ανάλυση παρέχει στοιχεία που αποδεικνύουν ότι το

PARP-1 Val762Ala

μπορεί να εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου, τουλάχιστον σε ορισμένες εθνοτικές ομάδες (ασιατική) ή κάποιο συγκεκριμένους τύπους καρκίνου (καρκίνοι του στομάχου, του τραχήλου της μήτρας και των πνευμόνων, και γλοίωμα)

Παράθεση:. Τσιν Q, Lu J, Zhu Η, Xu L, Cheng Η, Zhan L, et al. (2014)

PARP-1 Val762Ala

Πολυμορφισμός και του κινδύνου καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση Βασισμένο σε 39 μελέτες ασθενών-μαρτύρων. PLoS ONE 9 (5): e98022. doi: 10.1371 /journal.pone.0098022

Επιμέλεια: Zhuoli Zhang, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 16 Δεκέμβρη, 2013? Αποδεκτές: 27 του Απριλίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: May 22, 2014

Copyright: © 2014 Qin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Έρευνας και Πρόγραμμα καινοτομίας για Αποφοίτων Κολλεγίου της επαρχίας Jiangsu (Αρ CXZZ12_0588), το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Νο 81272504), η ομάδα της καινοτομίας (Αρ LJ201123), Jiangsu επαρχιακή Φυσικό Ταμείο Επιστημών (Αρ BK2011854), «333» του έργου της επαρχίας Jiangsu (Αρ BRA2012210), η προτεραιότητα Ακαδημαϊκό Πρόγραμμα Ανάπτυξης των Jiangsu Ιδρυμάτων Ανώτατης Εκπαίδευσης (PAPD) (Αρ JX10231801), το κλειδί ακαδημαϊκός κλάδος της επαρχίας Jiangsu «ιατρικές πτυχές της συγκεκριμένα περιβάλλοντα», και τις έξι μεγάλες Talent Peak Έργου της επαρχίας Jiangsu (Νο 2013-WSN-040). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η αιτιολογία και η ανάπτυξη του καρκίνου είναι αποτέλεσμα πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Φυσικούς και χημικούς παράγοντες, είτε από ενδογενείς διεργασίες, όπως τον κυτταρικό μεταβολισμό, ή εξωγενείς έκθεσης, συμπεριλαμβανομένων ιονίζουσα ακτινοβολία, καπνό, και γονοτοξικές χημικές ουσίες, είναι υπεύθυνα για την οξειδωτική βλάβη του DNA των κυττάρων? όταν άφησε επιδιορθώθηκε ή κακώς επισκευαστεί, βλάβες στο DNA των κυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε μεταλλάξεις και γενωμική αστάθεια [1]. Βάση επιδιόρθωσης εκτομής (BER) βλάβη του συστήματος επισκευές βάση και μόνο-σπασίματα προκαλούνται από τις ακτίνες Χ, ρίζες οξυγόνου, και αλκυλιωτικών αντιδραστηρίων. Ωστόσο, κληρονόμησε ελαττώματα στις οδούς επιδιόρθωσης του DNA έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση της βλάβης του DNA, κυτταρική απόπτωση, ή ανεξέλεγκτη κυτταρική αύξηση και ανάπτυξη κακοήθειας [2] – [4].

Πολυ (ADP-ριβόζη) πολυμεράσης-1 (PARP-1), που ονομάζεται επίσης αδενοσίνη διφωσφορικής ριβοσυλ τρανσφεράσης, είναι ένα από τα πιο σημαντικά στοιχεία του συστήματος ΚΑΚ. PARP1 είναι ένα πυρηνικό ένζυμο αισθητήρα nick που ενεργοποιείται σε απάντηση σε θραύση του DNA [5]. Σε γενικές γραμμές, PARP1 προσδένεται στις θέσεις της βλάβης του DNA μέσω της περιοχής Ν-τερματικό δέσμευσης DNA και καταλύει την προσθήκη πολυ (ADP-ριβόζη) πολυμερή από NAD + σε πυρήνα υποδοχέα πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων των ιστονών, Ρ53, και PARP-1 μόνη της, προκαλώντας έτσι χαλάρωση χρώμιο και την πρόσληψη άλλων πρωτεϊνών επισκευής (π.χ., ΧΚΧΧ1, DNA-PK) στην τοποθεσία που υπέστη ζημία [6], [7]. Ως εκ τούτου, PARP-1 είναι απαραίτητη για την επιτήρηση και τη διατήρηση της ακεραιότητας του γονιδιώματος και την αλληλεπίδραση με διάφορες πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε πολλαπλές οδούς επιδιόρθωσης του DNA, συμπεριλαμβανομένων BER, SSBR (Single-κλώνου επισκευή διάλειμμα), και DSBR (DNA διπλό σκέλος επισκευή διάλειμμα). Επιπλέον, PARP-1 εμπλέκεται σε άλλες μοριακές και κυτταρικές διεργασίες, όπως είναι η διαμόρφωση γονιδιακής μεταγραφής, απόφαση της απόπτωσης, τη συντήρηση του τελομερούς, και χρωματίνης αναδιαμόρφωση [8], [9]. Απόδειξη έχει προτείνει ότι η ανεπάρκεια του ΡΑΚΡ-1 έχει ως αποτέλεσμα ελαττώματα επιδιόρθωση του DNA, αστάθεια του γονιδιώματος, η αποτυχία της επαγωγής του κυτταρικού θανάτου, και ρύθμιση της γονιδιακής μεταγραφής, συμβάλλοντας έτσι στην καρκινογένεση [10] – [12].

το ανθρώπινο

PARP1

γονίδιο, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1q41-42, είναι περίπου 47,3 kb σε μήκος και αποτελείται από 23 εξώνια. Πολυάριθμες πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs), συμπεριλαμβανομένων των 17 μη-συνώνυμη SNPs, έχουν εντοπιστεί σε

PARP-1

? μεταξύ αυτών των SNPs, rs1136410 στο κωδικόνιο 762 στο εξώνιο 17, ένα μη-συνώνυμη Τ → C πολυμορφισμός αλλάζοντας βαλίνη σε αλανίνη, είναι η πιο εκτεταμένα διερευνηθεί. Αυτός ο πολυμορφισμός βρίσκεται στην έκτη έλικα της περιοχής COOH-τερματικό NAD-δέσμευσης με όλες τις καταλυτικές δραστικότητες του ενζύμου πλήρους μήκους. Αυτή η αλλαγή αμινοξέος συμβάλλει στις δραστηριότητες ation χαμηλή πολυ (ADP-ριβοσυλικό) σε μία δόση-εξαρτώμενο τρόπο, αλλοιώνοντας έτσι την επιδιόρθωση του DNA και ενισχύοντας την ευαισθησία των μεταφορέων παραλλαγή αλληλόμορφου για τις ζημίες που προκαλούνται από καρκινογόνες ουσίες στο περιβάλλον και τον κίνδυνο του καρκίνου [5], [13] . Μέχρι στιγμής, η μοριακή επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει τη γενετική σύνδεση της Val762Ala με τον κίνδυνο πολλών τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του μαστού, του στομάχου, του πνεύμονα, του τραχήλου, του εγκεφάλου, και παχέος εντέρου, καθώς και άλλους τύπους κακοηθειών [14] – [ ,,,0],19]. Ωστόσο, αυτές οι μελέτες δεν έχουν ακόμα παραχθεί συνεπή αποτελέσματα. Οι διαφορές των ευρημάτων είναι εν μέρει αποδίδεται στην περιορισμένη δύναμη των επιμέρους μελετών με μικρά μεγέθη δειγμάτων και διαφορές στα αρχικά χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται ασθενείς. Αν και το

PARP-1 Val762Ala

πολυμορφισμό και την ευαισθησία σε καρκίνους έχουν συζητηθεί [20], [21], το σύνολο των επιλέξιμων μελέτες δεν έχουν συμπεριληφθεί, ιδίως μελέτες ασθενών-μαρτύρων που δημοσιεύτηκαν κατά τα τελευταία δύο χρόνια. Ως εκ τούτου, αυτές οι μελέτες μετα-αμφισβητείται λόγω του περιορισμένου αριθμού περιλαμβάνονται μελέτες και σχετικά μικρό μέγεθος δείγματος. Η παρούσα μετα-ανάλυση με στόχο να ενημερώσει τις προηγούμενες μετα-αναλύσεις και αντλούν ένα αξιόπιστο συμπέρασμα σχετικά με την επίδραση του πολυμορφισμού V762A σχετικά με τη λειτουργία του

PARP-1

στον καρκίνο. Αυτή η μετα-ανάλυση με στόχο να ποσοτικοποιήσει τις δυνατότητες της ετερογένειας μεταξύ των μελετών.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία αναζήτηση

Σχετικές δημοσιεύσεις εντοπίστηκαν με έρευνα βιβλιογραφίας στο PubMed και βάσεις δεδομένων EMBASE χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους αναζήτησης: PARP-1 ή ADPR, παραλλαγή ή πολυμορφισμός ή SNP, και τον καρκίνο ή καρκίνωμα ή όγκου. Η τελευταία έρευνα ενημερώθηκε στις 9 Δεκεμβρίου, 2013. Τα στοιχεία των προσδιορισμένων μελετών και τις αξιολογήσεις ελέγχθηκαν επίσης να βρείτε πρόσθετες επιλέξιμες μελέτες. Εάν μελέτες με επικαλυπτόμενες υποκείμενα έχουν αναφερθεί, μόνο το ένα με το πιο πλήρη στοιχεία περιλήφθηκε στην μετα-ανάλυση. Αποτελέσματα αναζήτησης περιορίστηκαν σε μελέτες που δημοσιεύονται στα αγγλικά

Τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση, εάν τα ακόλουθα κριτήρια ήταν ικανοποιημένοι:. (1) μελέτες σχεδιάστηκαν ως ομάδα ή περίπτωση ελέγχου? (2) μελέτες διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ

PARP-1

Val762Ala πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου? και (3), δόθηκαν επαρκή δεδομένα γονότυπου για να εκτιμηθεί η αναλογία πιθανοτήτων (OR) και ένα αντίστοιχο 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI). Μελέτες αποκλείστηκαν αν πληρούνται τα εξής κριτήρια: εκθέσεις περίπτωση (1) περίπτωση μόνο, ή σχόλια? (2) εις διπλούν των προηγούμενων εκδόσεων? (3) οικογενειακές μελέτες? και (4) με βάση την ανεπαρκή δεδομένα για τον υπολογισμό.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο ερευνητές εξαρτώμενο κριτική για τις δημοσιεύσεις και έλαβε πληροφορίες σύμφωνα με το τυποποιημένο έντυπο δεδομένων. Τα παρακάτω στοιχεία προέρχονται από κάθε μελέτη: όνομα του πρώτου συγγραφέα? έτος έκδοσης? χώρα ή περιοχή καταγωγής? εθνικότητα του πληθυσμού της μελέτης? τύπος καρκίνου? αριθμός των περιπτώσεων και ελέγχων? αλληλόμορφο και γονότυπο συχνότητα? αποδείξεις Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) σε ελέγχους? πηγή των ελέγχων? και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου. Οι διαφωνίες μεταξύ των δύο ερευνητές είχαν επιλυθεί με τη συζήτηση των αποτελεσμάτων με ένα τρίτο ερευνητή.

Η στατιστική ανάλυση

Η δύναμη της σύνδεσης μεταξύ της

PARP-1

Val762Ala πολυμορφισμό και το κίνδυνο καρκίνου μετρήθηκε με Ή με 95% CI σε πέντε γενετικές μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων κυρίαρχο μοντέλο (VA + AA εναντίον VV), υπολειπόμενο μοντέλο (ΑΑ έναντι VA + VV), ομόζυγο μοντέλο (ΑΑ έναντι VV), ετερόζυγο μοντέλο (VA εναντίον VV), και το μοντέλο αλληλόμορφο (Α έναντι V). Η σημασία των συγκεντρωμένων Ή προσδιορίστηκε από ένα

Z

-test, και

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Μια στατιστική δοκιμή για τον προσδιορισμό ετερογένεια μεταξύ των μελετών έγινε χρησιμοποιώντας

Q

-test και

2

δοκιμή. Στο

Q

-test,

P

& gt? 0.10 υποδηλώνει την απουσία της ετερογένειας. Η συγκεντρωτική ή εκτιμήσεις της κάθε μελέτης υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος, η μέθοδος Mantel-Haenszel. Διαφορετικά, μια τυχαία επίδραση μοντέλο, η μέθοδος Dersimonain και Laird, εφαρμόστηκε. Η

2

δοκιμή χρησιμοποιήθηκε για να ποσοτικοποιήσει την επίδραση της ετερογένειας (κυμαίνεται από 0% έως 100%)? Η δοκιμή αντιπροσωπεύει το ποσοστό μεταβλητότητας μεταξύ μελέτη που μπορεί να αποδοθεί στην ετερογένεια παρά κατά τύχη. Αναλύσεις υποομάδων πραγματοποιήθηκαν επίσης να αξιολογήσει τις πιθανές επιπτώσεις της εθνικότητας, των τύπων καρκίνου, πηγή των ελέγχων, και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου. ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη παραλείποντας κάθε μελέτη για τον προσδιορισμό του αποτελέσματος της ατομικής μελέτης σχετικά με την συγκεντρωτική OR. προκατάληψη δημοσίευση ήταν ποιοτικά ανιχνεύεται με τη χρήση οικόπεδα χοάνη Begger, καθώς και τεστ γραμμική παλινδρόμηση Egger ήταν για να προσδιοριστεί η ασυμμετρία οικόπεδο χωνί (

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση). Όλα τα

τιμές P ήταν αμφίδρομες. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA έκδοση 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών

Ένα σύνολο από 84 άρθρα που σχετίζονται με λέξεις-κλειδιά αναζήτησης ταυτοποιήθηκαν μετά από βιβλιογραφική έρευνα μας από PubMed και EMBASE ολοκληρώθηκε. Σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης, 45 μελέτες αποκλείστηκαν. Μεταξύ αυτών των μελετών, δύο αποκλείστηκαν λόγω της έλλειψης δεδομένων προσδιορισμού του γονότυπου [22], [23]. Το διάγραμμα ροής των λεπτομερών σταδίων της επιλογής μελέτης παρουσιάζεται στην Εικόνα 1. Ένα σύνολο 39 μελέτες ελέγχου με 16.783 περιπτώσεις καρκίνου και 23.063 άτομα ελέγχου περιλήφθηκαν στην μας μετα-ανάλυση. Τα κύρια χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελέτες που παρατίθενται στον Πίνακα 1. Ένα σύνολο των 21 μελετών που εμπλέκονται πληθυσμούς του Καυκάσου και 18 επικεντρώθηκε σε ασιατικούς πληθυσμούς. Μεταξύ αυτών των μελετών, τρία επικεντρώθηκε σε ορθοκολικό, πνεύμονα, του τραχήλου της μήτρας, και καρκίνο της ουροδόχου κύστης, ατομικά? και τέσσερα περιγράφονται γαστρικό, γλοίωμα, και του καρκίνου του μαστού, μεμονωμένα. Η κατανομή των γονότυπων στα θέματα ελέγχου ήταν σε συμφωνία με HWE εκτός από τρεις μελέτες [15], [24], [25].

Η

Η ποσοτική σύνθεση

Η ευρήματα μετα-ανάλυση της συσχέτισης μεταξύ

PARP-1

V762A και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου συνοψίζονται στον πίνακα 2. Μετά τις 39 μελέτες ομαδοποιήθηκαν σε μετα-ανάλυση, καμία ένδειξη μιας σημαντική συσχέτιση μεταξύ V762A πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου παρατηρήθηκε (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.03, 95% CI = 0,95 – 1,11? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1.10, 95% CI = 0,97 – 1,26? ομόζυγη μοντέλο: OR = 1,13, 95% CI = 0,98 – 1,31? ετερόζυγο μοντέλο : OR = 1,02, 95% CI = 0,95-1,10? αλληλόμορφο μοντέλο: OR = 1,04, 95% CI = 0,97 – 1,11? Πίνακας 2? Σχήμα 2). Αποκλείσαμε τρεις μελέτες με γονοτυπική διανομής σε θέματα ελέγχου που παρέκκλινε από HWE και διαπίστωσε ότι τα αποτελέσματα δεν μετέβαλε σημαντικά από το αντίστοιχο συγκεντρώνονται Ή ​​(Πίνακας 2).

Η

Σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε μεταξύ των τα συνολικά 39 μελέτες του

PARP-1

V762A πολυμορφισμού (π.χ., κυρίαρχο μοντέλο: Q = 98.58 στις 38 df,

P

= 0.000,

2

= 61,5%). Για να εξερευνήσετε την πηγή της ετερογένειας, πραγματοποιήσαμε στρωματοποιημένη αναλύσεις σχετικά με την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, την πηγή των ελέγχων, και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου. Στην ανάλυση υποομάδας της εθνικότητας,

PARP-1

V762A συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε ασιατικούς πληθυσμούς σε όλες τις γενετικές μοντέλα (π.χ., κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.17, 95% CI = 1,09 -1,25? Πίνακας 2? Σχήμα 3). Ωστόσο, καμία σημαντική συσχέτιση σε Καυκάσιους πληθυσμούς σε οποιεσδήποτε μορφές (π.χ., κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0.93, 95% CI = 0,83 – 1,03? Πίνακας 2? Σχήμα 3). Οι μελέτες περαιτέρω στρωματοποιημένη με βάση τον τύπο του καρκίνου και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το

PARP-1

V762A πολυμορφισμός μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα σε όλα τα γενετικά μοντέλα εκτός από το ετερόζυγο μοντέλο (κυρίαρχο μοντέλο: Ή = 1.16, 95% CI = 1,00 – 1,33? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,32, 95% CI = 1,09 – 1,61? ομόζυγη μοντέλο = OR = 1.42, 95% CI: 1,14 – 1,76? ετερόζυγο μοντέλο = OR = 1,10, 95% CI = 0,95 – 1,28? αλληλόμορφο μοντέλο: κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.16, 95% CI = 01.05 – 01.28? Πίνακας 2? Σχήμα 4). Βρήκαμε επίσης σημαντική συσχέτιση μεταξύ του μεταφορέα Ala του

PARP-1

V762A πολυμορφισμό και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του τραχήλου της μήτρας (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,26, 95% CI = 1,06 – 1,50? Μοντέλο αλληλόμορφο: OR = 1,31, 95% CI = 1,16 – 1,48) και του γαστρικού καρκίνου (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.33, 95% CI = 1,14 – 1,55? ετερόζυγο μοντέλο: OR = 1,28, 95% CI = 1,09 – 1,51). Αντίθετα, η

PARP-1

V762A πολυμορφισμός σχετίζεται σημαντικά με μειωμένο κίνδυνο γλοιώματος σε τρεις γενετικά μοντέλα (Πίνακας 2? Σχήμα 4). Ωστόσο, οι μελέτες επί του παχέος εντέρου, της ουροδόχου κύστης, του μαστού και άλλων τύπων καρκίνου έχουν προταθεί null συνδέσμου (OR = 0,92 – 1,18? Πίνακας 2? Σχήμα 4). Επιπλέον, V762A πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε υποομάδα της μεθόδου προσδιορισμού του γονότυπου PCR-RFLP (υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,29, 95% CI = 1,07 – 1,55? Ομόζυγη μοντέλο: OR = 1.34, 95% CI = 1,07 – 1,67 ? Πίνακας 2). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές ενώσεις ανιχνεύτηκαν όταν οι μελέτες κατανεμήθηκαν με βάση την πηγή των ατόμων της ομάδας ελέγχου (Πίνακας 2).

Η

Θεωρώντας ότι η PARP-1 αλληλεπιδρά λειτουργικά με ΧΚΧΧ1 στις διαδικασίες ΚΑΚ, εμείς εκτελείται μια ανάλυση της αλληλεπίδρασης γονιδίων-γονιδίου από τις πέντε μελέτες που αναφέρθηκαν από κοινού αποτελέσματα μεταξύ

PARP1 Val762Ala

και

ΧΚΧΧ1 Arg399Gln

σχετικά με τους κινδύνους του καρκίνου. Στον Πίνακα 3, μια σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ των ζευγών κωδικοποίησης SNPs στο

ΧΚΧΧ1-PARP1

βρέθηκε γιατί άτομα με το

PARP1 Ala /Ala

και

ΧΚΧΧ1 Gln /Gln

γονότυπους παρουσίασαν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου σε σύγκριση με άτομα που μεταφέρουν το

PARP1 Val /Val

και

ΧΚΧΧ1 Arg /Arg

γονότυπους (συγκεντρωτικές OR = 3,53, 95% CI = 1,30 – 9,59).

ανάλυση ευαισθησίας

η ανάλυση ευαισθησίας που πραγματοποιήθηκε για να ελέγξει την επίδραση της κάθε μελέτης για τη συνολική Ή με την επανάληψη της μετα-ανάλυσης, αλλά κάθε μεμονωμένη μελέτη είχε παραλειφθεί κάθε φορά. Στο Σχήμα 5, κανένα μεμονωμένο μελέτη επηρέασε την συγκεντρωτική ή ποιοτικά, υποδεικνύοντας ότι τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα ήταν στατιστικά ισχυρή.

Η ανάλυση έγινε με την παράλειψη κάθε μελέτη με τη σειρά. χρησιμοποιήθηκαν μετα-ανάλυση τυχαίων δράσεων εκτιμήσεις. Τα δύο άκρα των διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% CI.

Η

προκατάληψη Δημοσίευση

οικόπεδο χοάνη Begger και δοκιμή Egger του έγιναν για να αξιολογηθεί η προκατάληψη δημοσίευση των μελετών. Το σχήμα των αγροτεμαχίων χοάνης έδειξε ότι οι κουκίδες ήταν σχεδόν συμμετρικά κατανεμημένα κυρίως στην ψευδο 95% όρια εμπιστοσύνης (κυρίαρχο μοντέλο, Εικόνα 6). Τα αποτελέσματα των δοκιμών Egger επιβεβαίωσε στατιστικά την απουσία προκατάληψης δημοσίευση στο κυρίαρχο μοντέλο (

t

= -0.11,

P

= 0,916).

Κάθε κουκίδα αντιπροσωπεύει ένα ξεχωριστό μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. Χωνί οικόπεδο όλες τις 39 επιλέξιμες μελέτες

P

= 0,753, δοκιμή Egger του

P

= 0,916.

Η

Συζήτηση

PARP-1, η ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά μέλος της οικογένειας PARP, εμπλέκεται σε διάφορες σημαντικές μοριακών και κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής απόκρισης στρες, τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, συντήρηση του τελομερούς, χρωματίνης αναδιαμόρφωση, και μιτωτικές λειτουργίες της συσκευής. Αυτή η πυρηνική πρωτεΐνη πρόσδεσης DNA λειτουργεί επίσης στο DNA με μονή έλικα επισκευή διάλειμμα. Αυτή η πρωτεΐνη ανιχνεύει ειδικά διαλείμματα κλώνου DNA που παράγεται από διαφορετικούς γονοτοξικούς παράγοντες, διευκολύνει τον σχηματισμό συμπλοκών επιδιόρθωσης του DNA, όπως BRCA1 ή BRCA2, και ενεργοποιεί ρυθμιστικά ένζυμα, δηλαδή, ΑΤΜ και ATR, που εμπλέκονται στον κυτταρικό κύκλο [26]. πολυμορφισμών του γονιδίου μπορεί επίσης να επηρεάσει το ρυθμό της μεταγραφής γονιδίου, τη σταθερότητα του mRNA, ή την ποσότητα και τη δραστηριότητα της προκύπτουσας πρωτεΐνης [27]. Έτσι, οι μεταβολές στο

PARP-1

γονίδιο μπορεί να επηρεάσει την επιδιόρθωση του DNA σε φυσιολογικούς πληθυσμούς και να διευκολύνουν την ανάπτυξη καρκίνου σε κανονική ή εκτεθειμένα άτομα.

Μέχρι στιγμής, περίπου 1.066 πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου στο

PARP-1

γονίδιο έχουν αναφερθεί? μεταξύ αυτών των πολυμορφισμών, ένα Τ σε C νουκλεοτίδιο μετάβαση οδηγεί σε Val762Ala υποκατάσταση βρίσκονται στο C-τερματικό καταλυτική θέση και χαρακτηρίζει μια συχνά εμφανιζόμενων

PARP-1

πολυμορφισμός? Αυτή η αλλαγή είναι συχνά διερευνηθεί λόγω της σύνδεσής του με τον κίνδυνο καρκίνου [28]. Αρκετές in vitro πειράματα έχουν χαρακτηρίσει την λειτουργική επίδραση αυτού του πολυμορφισμού σε PARP1. Για παράδειγμα, Wang et al. [29] διαπιστώθηκε ότι

PARP-Ala762

εμφανίζει περίπου το ήμισυ της δραστικότητας του

PARP-Val762

τόσο για την αυτόματη-πολυ (ΑΟΡ-ριβοσυλ) ίωση και trans-πολυ (ΑΟΡ-ριβοσυλ) ation της ιστόνης Η1. Lockett et al. [5] πρότεινε επίσης ότι η

PARP-1 Val762Ala

πολυμορφισμός μειώνει την ενζυματική δραστικότητα της PARP1 σε απόκριση προς οξειδωτική βλάβη. Μελέτες μοριακής επιδημία έχουν επίσης διεξαχθεί για να διερευνηθεί η λειτουργική συνάφεια αυτής της παραλλαγής με ευαισθησία σε καρκίνο. Ωστόσο, τα αποτελέσματα παραμένουν ασυνεπής.

Ένα σύνολο των 39 μελετών με 16.783 περιπτώσεις καρκίνου και 23.063 έλεγχοι που εξετάζονται στην παρούσα μετα-ανάλυση. Τα αποτελέσματα έδειξαν καμία σημαντική συσχέτιση του

PARP-1 Val762Ala

πολυμορφισμού με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, η παραλλαγή -762Ala αλληλόμορφο ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών. Αντιθέτως, καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ των ανιχνεύθηκε Καυκάσιους. Η διαφορά στην εθνότητα θα μπορούσε να αποδοθεί στην εμφανής διαφορά στην ελάσσονα συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) του

Val762Ala

πολυμορφισμού στο Ασιατών και Καυκάσιων μας μετα-ανάλυση (41,6% και 16,2%, αντίστοιχα). Αυτό γενετικού πολυμορφισμού διακύμανση με την εθνικότητα ήταν συνεπείς με αυτές που περιγράφονται σε προηγούμενη μελέτη [30]. Σημαντικοί κίνδυνοι βρέθηκαν επίσης στην ανάλυση υποομάδας με βάση τους τύπους καρκίνου. Υποκείμενα με την παραλλαγή Ala αλλήλιο ήταν πιο επιρρεπή σε καρκίνους του τραχήλου της μήτρας, του πνεύμονα, και το στομάχι, ενώ ο πολυμορφισμός ήταν ένας πιθανός προστατευτικός παράγοντας έναντι γλοιώματος σε κυρίαρχη, ετερόζυγα, και αλληλόμορφο μοντέλα.

PARP-1

παραλλαγή γονότυπους μπορεί ενδεχομένως να είναι ειδικά λόγω των υψηλών ή χαμηλών επιπέδων έκφρασης ΡΑΚΡ-1 σε διαφορετικούς ιστούς όγκων [12] ιστού, [31]. Επιπλέον, το αποτέλεσμα αυτό θα μπορούσε να ερμηνευθεί εν μέρει με βάση τις διαφορετικές λειτουργίες της PARP-1 σε διαφορετικούς τύπους όγκων, ως αποτέλεσμα της διακριτούς μηχανισμούς από την άποψη της ευαισθησίας στον καρκίνο. Επιπλέον, στρωματοποιημένη ανάλυση με τεχνικές του γονότυπου ανέφερε ότι οι μελέτες που αφορούν δοκιμασία PCR-RFLP πιθανό απέκτησε σημαντικά αποτελέσματα στη συνολική σύγκριση. Η τάση αυτή είναι δυνατή επειδή οι μελέτες που αφορούν Ασιάτες χρησιμοποιούνται κυρίως PCR-RFLP. Σε μελέτες που αφορούν Καυκάσιους, Taqman και MassArray ήταν οι κύριες τεχνικές προσδιορισμού του γονότυπου. Λαμβάνοντας υπόψη την ανάλυση της αλληλεπίδρασης γονιδίων-γονιδίου, βρήκαμε μια σημαντική κοινή δράση του

ERCC1

–

399Gln

και PARP-1-

762Ala

για αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε ένα ομόζυγο γενετικό μοντέλο . Ωστόσο, αυτό το αποτέλεσμα θα πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος? Επιπλέον, το αποτέλεσμα αυτό πρέπει να επιβεβαιώνεται με τη διεξαγωγή περαιτέρω ανάλυση των πρόσθετων δημοσιευμένες μελέτες.

Σε σύγκριση με προηγούμενες δύο μετα-αναλύσεις, μας μετα-ανάλυση περιλάμβανε εντυπωσιακά μεγάλο αριθμό μελετών (39 εναντίον 21 και 28) και παρέχεται μια πιο ολοκληρωμένη και αξιόπιστη συμπέρασμα. Συγκέντρωση των δεδομένων από 39 μελέτες, που επαναβεβαίωσε τη λειτουργία του

PARP-1 Val762Ala

σε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών. Επιπλέον, οι τύποι του καρκίνου στη μελέτη ήταν πιο πολυσχιδής (επτά τύποι) και μία σημαντική συσχέτιση σε τραχήλου, πνεύμονα, και γαστρικών καρκίνων, καθώς και γλοίωμα. Επιπλέον, η πιθανή επίδραση της αλληλεπίδρασης των

ΧΚΧΧ1 Arg399Gln

στο

PARP-1 Val762Ala

εκτιμήθηκε επίσης στην παρούσα ανάλυση.

Μερικές πιθανούς περιορισμούς της μελέτης αυτής θα πρέπει επίσης να εξετάζονται. Πρώτον, τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις, επειδή δεν είναι όλοι οι μελέτες που προβλέπονται προσαρμοσμένη ΕΑΠ? όταν αυτές οι μελέτες αποκάλυψαν προσαρμοσμένη ΕΑΠ, αυτές οι ΕΑΠ δεν προσαρμόστηκαν από τους ίδιους συγχυτικούς παράγοντες. Ως εκ τούτου, μια ακριβής ανάλυση θα πρέπει να γίνεται εάν τα επιμέρους στοιχεία, όπως η ηλικία, το φύλο, ΒΜΙ, και το κάπνισμα και το καθεστώς το ποτό, ήταν διαθέσιμα. Δεύτερον, διάφοροι παράγοντες, όπως η γονιδιακή-γονίδιο ή αλληλεπίδραση γονιδίου-περιβάλλοντος, μπορεί να επηρεάσει παράγοντας γονίδιο-ασθένεια. Η κοινή δράση μεταξύ

PARP-1 Val762Ala

και

ΧΚΧΧ1 Arg399Gln

γονότυπους σχετικά με τον κίνδυνο του καρκίνου εξετάστηκε στην παρούσα μελέτη. Ωστόσο, η έλλειψη των ατομικών δεδομένων από τις μελέτες που περιλαμβάνονται περιόρισε την περαιτέρω αξιολόγηση άλλων πιθανών αλληλεπιδράσεων, όπως σε άλλα γονίδια και το περιβάλλον παράγοντες. Για παράδειγμα, μόνο δύο μελέτες έχουν αναφέρει το συνδυασμένο αποτέλεσμα των

ΧΚΧΧ1 Arg194Trp

και

PARP-1 Val762Ala

γονότυπους σχετικά με τον κίνδυνο του καρκίνου [25], [32]. Τρίτον, μόνο άρθρα που έχουν γραφτεί στα αγγλικά συμπεριλήφθηκαν? ως εκ τούτου, η προκατάληψη μπορεί να παρατηρηθεί σε μας μετα-ανάλυση.

Εν κατακλείδι, η παρούσα μετα-ανάλυση που παρέχει ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία για τη σύνδεση των

PARP-1 Val762Ala

με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου μεταξύ Ασίας πληθυσμούς. Τα ίδια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στις υποομάδες του γαστρικού, του τραχήλου της μήτρας, και καρκίνους του πνεύμονα, καθώς και σε μελέτες με τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου PCR-RFLP. Τα ευρήματά μας πρότεινε ότι η

PARP-1 Val762Ala

πολυμορφισμός μπορεί να λειτουργεί στην ανάπτυξη του καρκίνου σε ένα ethnicity- ή καρκίνο ειδικό τρόπο. Καλά σχεδιασμένες επιδημιολογικές μελέτες πρέπει να διεξάγονται με το ταίριασμα προσεκτικά τις περιπτώσεις και θέματα ελέγχου για την επαλήθευση παρατηρήσεις μας. Περαιτέρω μελέτες μπορεί να επικεντρωθεί στην επίδραση των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος, για τη σύνδεση του καρκίνου και

PARP-1 Val762Ala

πολυμορφισμός.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0098022.s001

(DOC)