You must be logged into post a comment.
Αφηρημένο
Ιστορικό
Η έλευση της στοχευμένης θεραπείας για τη θεραπεία του καρκίνου έχει επιφέρει μια παραδειγματική στροφή στην κλινική διαχείριση των ανθρώπινων κακοηθειών. Παράγοντες όπως erlotinib χρησιμοποιούνται για EGFR-μεταλλαγμένο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ή imatinib για χρόνια μυελογενή λευχαιμία, για παράδειγμα, να οδηγήσει σε ταχεία ανταπόκριση του όγκου. Δυστυχώς, όμως, η αντίσταση συχνά αναδύεται και καθιστά αυτούς τους παράγοντες αναποτελεσματικά μετά από ένα μεταβλητό χρονικό διάστημα. Οι FDA-εγκριθεί δοσολογικά σχήματα για αυτά τα φάρμακα δεν είχαν σχεδιαστεί για να αποτρέψει τον καλύτερο τρόπο την εμφάνιση της αντίστασης. Για το σκοπό αυτό, έχουμε χρησιμοποιηθεί προηγουμένως εξελικτική μαθηματική μοντελοποίηση των αποκρίσεων θεραπεία για τη διαλεύκανση των δοσολογικά σχήματα καλύτερα σε θέση να αποτρέψει ή να καθυστερήσει την έναρξη της αντίστασης. Εδώ έχουμε επεκτείνει σχετικά με τις προσεγγίσεις μας, λαμβάνοντας υπόψη τα ποσοστά μετάλλαξης εξαρτάται από τη δόση στην οποία ανθεκτικά κύτταρα αναδύονται. Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του φαρμάκου στον ορό και το ρυθμό με τον οποίο προκύπτουν μεταλλάξεις αντοχής μπορεί να οδηγήσει σε μη-διαισθητικό αποτελέσματα για τις καλύτερες στρατηγικές για τη χορήγηση της δόσης για να αποτρέψει ή να καθυστερήσει την εμφάνιση της αντίστασης.
Μέθοδοι
χρησιμοποιήσαμε μαθηματικών μοντέλων, τα διαθέσιμα δεδομένα κλινικών δοκιμών, καθώς και διάφορες εκτιμήσεις της σχέσης μεταξύ ρυθμός μετάλλαξης και η συγκέντρωση του φαρμάκου να προβλέψει την αποτελεσματικότητα των διαφορετικών στρατηγικών δοσολογίας.
Αποτελέσματα
Σχεδιάσαμε πολλά διαφορετικά μέτρα για την ανακρίνει τα αποτελέσματα διαφορετικών στρατηγικών δοσολογία θεραπείας και διαπιστώθηκε ότι μία συνεχής στρατηγική χαμηλή δόση σε συνδυασμό με παλμούς υψηλής δόσης οδηγεί στην μέγιστη καθυστέρηση μέχρι κλινικώς παρατηρήσιμα αντίσταση. Επιπλέον, η ανταπόκριση στη θεραπεία είναι αποτελεσματική ενάντια διαφορετικές παραδοχές του ρυθμού μετάλλαξης ως συνάρτηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου.
Συμπεράσματα
για νέες και υφιστάμενες στοχευμένα φάρμακα, η μεθοδολογία μας μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να συγκρίνουν το αποτελεσματικότητα των διαφόρων προγραμμάτων χορήγησης δόσης και τη διερεύνηση της επίδρασης της αλλαγής ποσοστά μετάλλαξης στα αποτελέσματα
Παράθεση:. Liu LL, Li F, Pao W, Michor F (2015) δοσοεξαρτώμενη μετάλλαξη τιμές Καθορίστε Optimum η erlotinib δοσολογία στρατηγικές EGFR Μεταλλαγμένα μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ασθενείς. PLoS ONE 10 (11): e0141665. doi: 10.1371 /journal.pone.0141665
Επιμέλεια: Marzio Alfio Pennisi, Πανεπιστήμιο της Κατάνια, Ιταλία
Ελήφθη: 12 Ιανουαρίου του 2015? Αποδεκτές: 12 Οκτωβρίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 4 Νοέμβρη 2015
Copyright: © 2015 Liu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται
Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και
Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν την υποστήριξη από τους Dana-Farber Cancer Institute Φυσικές Επιστήμες-Ογκολογικό Κέντρο (NCI U54CA143798) και από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των ΗΠΑ χορηγεί R01CA121210 και P01CA129243
Αντικρουόμενα συμφέροντα: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα
Εισαγωγή
Οι πρόσφατες εξελίξεις έχουν βελτιώσει την κατανόηση των μοριακών αλλαγών που οδηγούν συγκεκριμένους τύπους καρκίνου και έχουν ως εκ τούτου είναι ενεργοποιημένη. η ανάπτυξη των στοχευμένων παραγόντων που αναστέλλουν ειδικώς των βλαβών αυτών [1]. Παραδείγματα στοχευμένων θεραπειών περιλαμβάνουν μικρομοριακοί αναστολείς του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) οδού στον καρκίνο του πνεύμονα (π.χ. erlotinib (Tarceva)) και αναστολείς της κινάσης τυροσίνης BCR-ABL σε χρόνια μυελογενή λευχαιμία (π.χ. imatinib (Gleevec), dasatinib ( Sprycel), και nilotinib (Tasigna)). Αυτά τα μικρά μόρια αναστολείς παραλαμβάνεται σε καρκινικά κύτταρα όπου παρεμβαίνει με ανώμαλη σηματοδότηση. Στοχευμένη θεραπεία διαφέρει από την παραδοσιακή κυτταροτοξική χημειοθεραπεία σε ότι οδηγεί όχι μόνο σε πιο συγκεκριμένα αποτελέσματα με μειωμένη τοξικότητα, αλλά υπόσχεται επίσης ένα μέλλον προσωπικά προσαρμοσμένες θεραπεία κατά του καρκίνου [2].
Η ανάπτυξη στοχευμένων αντικαρκινικών θεραπείες απαιτεί το σχεδιασμό των βέλτιστων στρατηγικών θεραπείας, έτσι ώστε μεγιστοποιούνται αποκρίσεις ενώ η τοξικότητα παραμένει ανεκτό [3]. Λόγω της συνδυαστικής πολυπλοκότητας του προβλήματος αυτού, έχουν συστηματική και μαθηματικές προσεγγίσεις έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν για να προσδιορίσει τις καλύτερες μορφές θεραπείας. Σε ένα σπερματικό χαρτί το 1977, Norton και Simon πρότεινε ένα μοντέλο κινητικής (δηλαδή, μη-γενετική) αντοχή στην ειδική θεραπεία του κυτταρικού κύκλου στην οποία τα κύτταρα του όγκου ακολούθησε μία Gompertzian νόμο ανάπτυξης [4]. Το έργο αυτό οδήγησε τους συγγραφείς να προτείνει μια στρατηγική για τη δόση εντατικοποίηση, υποστηρίζεται με ιστορικά στοιχεία [5] και στη συνέχεια εφαρμόζεται ως προοπτική κλινική μελέτη [6]. το μοντέλο τους και οι προβλέψεις του έχουν γίνει γνωστά ως υπόθεση Norton-Simon και ενέπνευσε πολλές μεταγενέστερες μελέτες κινητικής αντίστασης [7-14]. Παράλληλα, αρκετές έρευνες απευθύνεται την εμφάνιση της γενετικής αντίστασης, δηλαδή αντίσταση οδηγείται από γενετικές αλλαγές στα καρκινικά κύτταρα. Coldman και συν-συγγραφείς ήταν ο πρώτος που εισήγαγε στοχαστικών μοντέλων της αντίστασης κατά τη χημειοθεραπεία για να καθοδηγήσει τα προγράμματα θεραπείας [15], η οποία οδήγησε σε πολλές μεταγενέστερες μελέτες από αυτούς τους συγγραφείς [15-17] και άλλοι [18-28]. Αρκετές άλλες χαρτιά εξετάστηκε το ερώτημα σχετικά με τη βέλτιστη δοσολογία στοχευμένη θεραπεία συμπεριλαμβάνοντας την επίδραση της αδράνειας στην κινητική της ανταπόκρισης στη θεραπεία [29, 30]. Έχουμε αναπτύξει πρόσφατα ένα στοχαστικό πλαίσιο για τη βελτιστοποίηση της δόσης στρατηγικές των στοχευμένων φαρμάκων [31, 32]? όταν εφαρμόζεται σε καρκίνο του πνεύμονα μη μικρών κυττάρων EGFR-μεταλλαγμένο, το μοντέλο αυτό μας επέτρεψε να εντοπίσει ένα πρόγραμμα θεραπείας αναμένεται να καθυστερήσει στο μέγιστο την έναρξη της Τ790Μ γνώμονα αντίσταση [33], η οποία είναι η πιο κοινή μηχανισμός της εξέλιξης της νόσου. Αυτό το πρόγραμμα αυτή τη στιγμή επικυρωθεί σε μια κλινική δοκιμή στο Memorial Sloan-Kettering, (NCT01967095), στην οποία οι ασθενείς λαμβάνουν υψηλές erlotinib δόση την ημέρα 1 και την ημέρα 2 με καθημερινές erlotinib χαμηλή δόση στις ημέρες 3 έως 7. Τα επίπεδα δόσης για την υψηλή παλμό δόσης κλιμακώθηκε ξεκινώντας από 600mg ημερησίως από το στόμα την ημέρα 1 και την ημέρα 2 έως ότου επιτευχθεί η μέγιστη ανεκτή δόση. Τα πρώτα αποτελέσματα αναμένονται το 2016.
Σε αυτό το έγγραφο, έχουμε ως στόχο να επεκτείνει τις έρευνες αυτές, λαμβάνοντας υπόψη τη δυνατότητα μιας στοχευμένης φάρμακο για να αλλάξει την κινητική της απόκτησης μετάλλαξης στα καρκινικά κύτταρα: το ποσοστό στο οποίο ανθεκτικά κύτταρα αναδύονται μπορεί να εξαρτάται τώρα από τη δόση του φαρμάκου που χορηγείται στον ασθενή. Ένας πιθανός μηχανισμός οδήγησης αυτού του φαινομένου μπορεί να είναι το γεγονός ότι η βλάβη του DNA μπορεί να προκύψει από τα ενδιάμεσα της μείωσης του οξυγόνου σε ένα κύτταρο. Αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) είναι βραχύβια ενδιάμεσα οξυγόνου και δημιουργούνται κυρίως από το μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας σε φλεγμονώδη κύτταρα. Με την αλληλεπίδραση με ελεύθερα νουκλεοτίδια, ROS προωθεί βλάβη του DNA [34], το οποίο μπορεί στη συνέχεια να οδηγήσει σε υψηλότερη συχνότητα μεταλλάξεων στο κύτταρο. Koptyra et al. [35], για παράδειγμα, έδειξαν ότι με την αναστολή της ROS σε κύτταρα λευχαιμίας, ο ρυθμός μεταλλαξογένεση μειώθηκε, πράγμα που με τη σειρά του οδήγησε σε μειωμένη συχνότητα της αντίστασης κατά imatinib. Πρόσφατες μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις των παραδοσιακών κυτταροτοξικών φαρμάκων αποκάλυψαν επίσης μια σύνδεση μεταξύ των ROS και επαγόμενη απόπτωση σε καρκινικά κύτταρα [36]. Επιπλέον, τα παραδοσιακά κυτταροτοξικά φάρμακα βρέθηκαν να συνδέονται με την παραγωγή των ROS [37-39]. Η χορήγηση φαρμάκων κατά του καρκίνου, τόσο παραδοσιακά χημειοθεραπευτικούς παράγοντες και στοχευμένα φάρμακα, μπορεί έτσι να ρυθμίζουν το ρυθμό με τον οποίο προκύπτουν μεταλλάξεις σε καρκινικά κύτταρα, επηρεάζοντας έτσι τη δυναμική της αντίστασης. Εδώ έχουμε εξάγει μια ποσοτική πλαίσιο δυναμικούς ρυθμούς μετάλλαξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου και να χρησιμοποιούν αυτό το πλαίσιο για να προσδιοριστούν οι βέλτιστες μέθοδοι θεραπείας για την κλινική διαχείριση των ανθρώπινων κακοηθειών.
Μέθοδοι
Σκεφτείτε έναν πληθυσμό όγκου κύτταρα πολλαπλασιαζόμενα εντός ενός ιστού. Έχουμε διαμορφώσει τις εξελικτική δυναμική του πληθυσμού του όγκου ως ένα πολυ-τύπου μη-ομογενή συνεχούς χρόνου διαδικασία της γέννησης-θανάτου στοχαστική. Ο πληθυσμός αποτελείται από δύο τύπους κυττάρων: ευαίσθητων και ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων. Αυτά τα κύτταρα θα μπορούσαν να περιγράψουν το μικρό υποσύνολο κυττάρων ικανών πολλαπλασιαστικού το σύνολο του πληθυσμού των κυττάρων του όγκου (δηλαδή, «καρκίνος βλαστικά κύτταρα») ή, εναλλακτικά, το σύνολο της μάζας του όγκου (δηλαδή «χύμα όγκου»). Σε κάθε δεδομένη χρονική στιγμή
t
, ο αριθμός των ευαίσθητων καρκινικών κυττάρων συμβολίζεται ως
X
s
(
t
), ενώ ο αριθμός των ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων αντιπροσωπεύεται από
X
r
(
t
). Ευαίσθητα καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται σε ποσοστό
λ
s
(
t
) και πεθαίνουν σε ποσοστό
μ
s
(
t
). Κατά τη διάρκεια κάθε ευαίσθητη κυτταρική διαίρεση, μια μετάλλαξη που προσδίδει αντίσταση συμβαίνει στην πιθανότητα
u
(
t
)? η ποσότητα αυτή μπορεί να εξαρτάται από το χρόνο, καθώς και. Ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται και πεθαίνουν σε ποσοστά
λ
r
(
t
) και
μ
r
(
t
). Σημειώστε ότι χρησιμοποιούμε
λ
s
(
t
),
λ
r
(
t
),
μ
s
(
t
),
μ
r
(
t
), και
u
(
t
) ως
κατά κεφαλήν
τιμές ή πιθανότητες ανά μονάδα χρόνου. Η δυνατότητα back-μετάλλαξη από ανθεκτικό σε ευαίσθητα κύτταρα αποκλείεται. Θεραπεία αλλάζει ρυθμούς ανάπτυξης ή /και το θάνατο των ευαίσθητων και πιθανώς επίσης ανθεκτικά κύτταρα, διαμορφώνοντας με αυτόν τον τρόπο αυτά τα ποσοστά πάροδο του χρόνου, ανάλογα με το πρόγραμμα θεραπείας που χρησιμοποιείται (Σχήμα 1).
Έχουμε αναπτύξει ένα μαθηματικό μοντέλο για τη διερεύνηση των επιπτώσεων της αλλαγής ποσοστά μετάλλαξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την εξέλιξη της αντίστασης. Όταν υποβλήθηκε σε επεξεργασία με στοχευμένες ή παραδοσιακά κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, ένα ευαίσθητο καρκινικό κύτταρο (αριστερά) θα μπορούσε να δημιουργήσει ένα ανθεκτικό κύτταρο με ρυθμό που αυξάνεται με τη δόση του φαρμάκου που χορηγείται (περίπτωση 1), είναι ανεξάρτητη από τη δόση (περίπτωση 2), ή μειώνει με τη δόση (περίπτωση 3). Για λόγους απλότητας, δείχνουμε γραμμικές σχέσεις μεταξύ της δόσης του φαρμάκου και ο ρυθμός μετάλλαξης? Ωστόσο, πιο πολύπλοκες σχέσεις μπορούν εύκολα να θεωρηθούν χρησιμοποιώντας γενικού πλαισίου μας.
Η
Ορίζουμε τη διαδικασία της γέννησης-θανάτου, όπως
X
(
t
) ≡ (
X
s
(
t
),
X
r
(
t
)). Ας εξετάσουμε πρώτα τις καταστάσεις στις οποίες ο αρχικός πληθυσμός του καρκίνου απλώς αποτελείται από
Μ
ευαίσθητα κύτταρα, δηλαδή
X
(
t
) = (
Μ
, 0). Αυτή η υπόθεση θα χαλαρώσει σε επόμενα κεφάλαια για να περιγράψει καλύτερα βιολογικά καταστάσεις [40, 41]. Αυτή η στοχαστική διαδικασία αυτή ορίζεται από τις ακόλουθες απειροελάχιστες πιθανότητες μετάβασης: (1)
Ας προκύπτουν κάποιες ποσότητες ενδιαφέροντος, συμπεριλαμβανομένου του αναμενόμενου αριθμού των ανθεκτικών κυττάρων, η διακύμανση του αριθμού των ανθεκτικών κυττάρων, και την πιθανότητα αντίσταση. Σε όλες τις περιπτώσεις, γενικεύουμε τους υπολογισμούς μας σε περιπτώσεις με προϋπάρχουσα ανθεκτικός κλώνος πριν από τη θεραπεία. Οι περιπτώσεις χωρίς προϋπάρχουσα ανθεκτικοί κλώνοι μπορεί να προέλθουν από τη ρύθμιση
X
r
(0) = 0 για όλες τις ακόλουθες εξισώσεις.
Για να εκτελέσετε ακριβές προσομοιώσεις σε υπολογιστή της διαδικασίας αυτής, χρησιμοποιήσαμε προσαρμοστική αραίωση να ξεπεράσει τις δυσκολίες που προκύπτουν από τη γέννηση, το θάνατο και την μετάλλαξη ποσοστά εξαρτώμενη από τον χρόνο [42]. Σε αυτόν τον αλγόριθμο, είναι εκθετική χρόνοι αναμονής μεταξύ των γεγονότων που προκύπτουν από το πρώτο υπολογισμό ένα σταθερό επιτόκιο που majorizes την πραγματική στιγμιαίος ρυθμός ανά πάσα στιγμή
t
. Στη συνέχεια, για κάθε περίπτωση, μια εκθετική χρόνος αναμονής δημιουργείται με αυτόν τον ρυθμό majorizing. Αυτό το γεγονός γίνεται δεκτή εάν μία ομοιόμορφη τυχαία μεταβλητή παράγεται στο [0,1] πέφτει κάτω από το λόγο του πραγματικός ρυθμός με τον ρυθμό majorizing? Αλλιώς, η εκδήλωση απορρίπτεται. Οι προσομοιώσεις που χρησιμοποιούνται για την επικύρωση οι προσεγγίσεις αναπτύσσονται κάτω από
Ο αναμενόμενος αριθμός των ανθεκτικών κυττάρων
Δεδομένου ότι ο ρυθμός μετάλλαξης είναι πάντα πολύ λιγότερο από το 1,
u
& lt.? & Lt? 1, μπορούμε να προσεγγίσουμε το ποσοστό γεννήσεων των ευαίσθητων κυττάρων,
λ
s
(1-
u
), με το
λ
s
στα παράγωγα από τα σημαντικά χαρακτηριστικά του μοντέλου μας. Εμείς θα ελέγξει αργότερα την εγκυρότητα αυτής της προσέγγισης μέσω της συνέπειας των θεωρητικών παράγωγα μας με τις ακριβείς προσομοιώσεις στοχαστική υπολογιστή? ανατρέξτε στην ενότητα Αποτελέσματα. Ας πρώτα τον υπολογισμό του ποσοστού της μετάβασης από ευαίσθητα σε ανθεκτικά κύτταρα, δίνεται από (2)
Στη συνέχεια, ο αναμενόμενος αριθμός των ανθεκτικών κυττάρων που προέρχονται από τον πληθυσμό ευαίσθητο κυτταρικό δίνεται από (3)
Ως εκ τούτου, ο αναμενόμενος αριθμός των ανθεκτικών κυττάρων σε χρόνο
t
δίνεται από (4) όπου
X
rr
(
t
) είναι ο αριθμός των ανθεκτικών κυττάρων που παράγονται από κύτταρα ανθεκτικά στο χρόνο
t
, και
X
sr
(
t
) είναι ο αριθμός των ανθεκτικά κύτταρα που παράγονται από τα ευαίσθητα κύτταρα σε χρόνο
t
αντίστοιχα.
η πιθανότητα αντίστασης
μια άλλη ποσότητα του ενδιαφέροντος είναι η πιθανότητα ότι υπάρχει τουλάχιστον μία ανθεκτική κυτταρική παρούσα σε χρόνο
t
. Για ένα απειροελάχιστο χρονικό διάστημα [
t
i
,
t
i
+ Δ
t
], το ποσοστό του εμφάνιση ανθεκτικών κυττάρων δίνεται από
r
(
t
i
) Δ
t
. Όπως φαίνεται στο παρελθόν [32], με την παραδοχή της μη επιστροφής μετάλλαξη, η πιθανότητα της αντίστασης που προκύπτουν από τον πληθυσμό ευαίσθητο κυτταρικό δίνεται από (5) όπου
P
0 (
Τ
) είναι η πιθανότητα να έχουν κανένα ανθεκτικών κυττάρων σε χρόνο
T
, η πιθανότητα να έχει κανένα ανθεκτικών κυττάρων σε χρόνο
T
που δημιουργείται από τον ευαίσθητο κλώνο, η πιθανότητα ότι ο κλώνος που προκύπτει από την αρχική ανθεκτικών κυττάρων έχει εξαφανιστεί από το χρόνο
T
, και (6)
Η διακύμανση του αριθμού των κυττάρων ανθεκτικών
Η διακύμανση του
X
r
(
T
) είναι επίσης ενδιαφέρον, διότι παρέχει μια αίσθηση της αβεβαιότητας της εκτίμησης μας για τον αριθμό των κυττάρων ανθεκτικών σε χρόνο
Τ
. Ας πρώτα να υπολογίσει τη διακύμανση των ανθεκτικών κυττάρων σε χρόνο
T
που προήλθαν από τα ευαίσθητα κύτταρα: (7)
Η διακύμανση των ανθεκτικών κυττάρων που προέρχονται από προϋπάρχουσες ανθεκτικοί κλώνοι σε χρόνο
Τ
συνέχεια δίνεται από (8)
Έτσι, η συνολική διακύμανση δίνεται από
Var
(
X
r
(
T
)) =
Var
s
(
X
r
(
T
)) +
Var
r
(
X
r
(
T
) ).
Η εκτίμηση φαρμακοκινητικών παραμέτρων και την κινητική ανάπτυξη
Ας εκτιμήσουμε τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της erlotinib. Έχουμε λάβει στοιχεία από φαρμακοκινητικές μελέτες από το OSI /Astellas. Συνολικά, 28 άτομα έλαβαν 100, 200, 400, 800, 1000, 1200, 1400, και 1600 mg της erlotinib, και τη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό αυτών των ασθενών μετρήθηκε πριν από τη χορήγηση και στις 2 ώρες, 8 ώρες και 24 ώρες μετά τη χορήγηση? δείτε S1 πίνακα για τα δεδομένα. Στη συνέχεια χρησιμοποιείται μια εκθετική συνάρτηση διάσπαση για να διαμορφώσει τη συγκέντρωση την πάροδο του χρόνου? Η λειτουργία αυτή δίνεται από το
C
(
t
) =
C
max
e
–
Κt
, όπου
C
max
είναι η μέγιστη συγκέντρωση και
κ
είναι ο ρυθμός αποβολής του φαρμάκου. Αν και οι δύο παράμετροι ποικίλλουν μεταξύ των θεμάτων, χρησιμοποιήσαμε μόνο ένα σύνολο παραμέτρων για κάθε δόση για πρωτογενή αποτελέσματα μας, λόγω του σχετικά μεγάλου μεγέθους του δείγματος έναντι του μικρού αριθμού μετρημένων χρονικών σημείων. Η σχέση μεταξύ του ποσού της δόσης και
C
max
εκτιμήθηκε, χρησιμοποιώντας ελαχίστων τετραγώνων μεθόδους, όπως
C
max
(
δ
) = 1.393 + 0,0198
δ
. Το ποσοστό
κ
= 0,05 ανά ώρα υπολογίστηκε ως η μέση φθορά ποσοστό για τις διάφορες ομάδες δοσολογίας. Ποσοτικές εκτιμήσεις της γέννησης και θανάτου ποσοστά των ευαίσθητων και ανθεκτικών κύτταρα προσδιορίζονται πειραματικά όπως στο [33], χρησιμοποιώντας ένα ζεύγος ισογονικών-9 PC ανθρώπινο EGFR-μεταλλαγμένες κυτταρικές γραμμές με και χωρίς την μετάλλαξη σημείο Τ790Μ που υποβλήθηκαν σε αγωγή με διάφορες συγκεντρώσεις της erlotinib . Χρησιμοποιώντας τις μετρήσεις κυττάρων βιώσιμων και των νεκρών κυττάρων, θα προσδιορίζεται στη συνέχεια την εκθετική ρυθμούς ανάπτυξης και το θάνατο των δύο τύπων κυττάρων κατά τη διάρκεια διαφορετικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου για χρήση στο στοχαστικό μοντέλο που περιγράφεται παραπάνω και στο [33], όπου το
μ
X
s
(
t
) ≈ 0,005
ώρα
-1,
μ
X
r
(
t
) ≈ 0,002
ώρα
-1,
λ
X
s
(
t
) ≈
exp
(-4.4⋅
C
(
t
) -3,17)
ώρα
-1, και
λ
X
r
(
t
) ≈ -0.001⋅
C
(
t
) + 0,03
ώρα
-1.
Όλοι οι αριθμητικοί υπολογισμοί και προσομοιώσεις γραμμένος σε C ++ και όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση ανοικτού κώδικα R [43] λογισμικού.
Αποτελέσματα
στη συνέχεια προσπάθησε να επικυρώσει αναλυτικές προσεγγίσεις μας χρησιμοποιώντας την ακριβή στοχαστικές προσομοιώσεις σε υπολογιστή. Ως παράδειγμα, ας εξετάσουμε τη διαδικασία που ορίζεται στην εξίσωση (1) και να καθορίσει τα ποσοστά γέννησης και θανάτου για ευαίσθητα και ανθεκτικά κύτταρα ως εξής:
Οι εξισώσεις αυτές παρέχουν ένα παράδειγμα μιας στρατηγικής για τη χορήγηση της δόσης οδηγεί σε ένα φάρμακο συγκέντρωση που ποικίλλει σαν sine συνάρτηση με το χρόνο. Χρησιμοποιώντας αυτό το υποθετικό στρατηγική θεραπείας, μπορούμε τότε διερευνηθούν τρεις διαφορετικές εξαρτήσεις του ρυθμού μετάλλαξης με τη δόση: (1) ένα ποσοστό μετάλλαξης χρονικά αναλλοίωτο (ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση φαρμάκου)? (2) ένα ποσοστό μετάλλαξης που αυξάνει με τη συγκέντρωση του φαρμάκου (ή ισοδύναμα, μειώνοντας με τον ρυθμό γεννήσεων)? και (3) ένα ποσοστό μετάλλαξη που μειώνεται με τη συγκέντρωση του φαρμάκου (ή ισοδύναμα, αυξάνοντας με τον ρυθμό γέννησης). Μπορούμε επίσης να ερμηνεύσει το σενάριο (2) ως μια κατάσταση στην οποία τα ευαίσθητα κύτταρα δεν έχουν καμία καθυστέρηση στην αντιμετώπιση των επιπτώσεων της θεραπείας της αύξησης του ρυθμού μετάλλαξης, ενώ το σενάριο (3) αντιπροσωπεύει μια κατάσταση στην οποία υπάρχει μια καθυστέρηση μιας περιόδου στην απόκριση. Έτσι έχουμε
Για την επικύρωση των προβλέψεων των αναλυτικών προσεγγίσεων μας, τους σχέση πρώτα με την έξοδο της ακριβούς προσομοιώσεις στοχαστικών υπολογιστή και παρατηρήθηκε καλή συμφωνία (Σχήμα 2). Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι οι επιδράσεις της δόσης φαρμάκου από το ρυθμό μετάλλαξης (ανεξάρτητη, αυξάνοντας ή μειώνοντας ρυθμός μετάλλαξης με συγκέντρωση φαρμάκου) επηρεάζει τον αναμενόμενο αριθμό των ανθεκτικών κυττάρων (Σχήμα 2Α), η πιθανότητα της αντίστασης (Σχήμα 2Β), και τη διακύμανση ανθεκτικών κυττάρων (Σχήμα 2C). Ειδικότερα, σε αυτό το παράδειγμα, όταν οι αλλαγές ρυθμό μετάλλαξης στην αντίθετη κατεύθυνση ως το ποσοστό των γεννήσεων, όπως στην δεξιά πλευρά του Σχ 2Α, ο ρυθμός μετάλλαξης αυξάνει με τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Όταν ο ρυθμός μετάλλαξης αυξάνει με τη δόση, ο πληθυσμός αρχικά ομοιογενές των κυττάρων του όγκου είναι πιο επιρρεπείς να γίνουν ετερογενείς σε σύγκριση με τα άλλα σενάρια. Παρ ‘όλα αυτά, η μείωση του ποσοστού των γεννήσεων των ανθεκτικών κυττάρων μειώνει την ανάπτυξή τους. Το γεγονός αυτό αντικατοπτρίζεται στην κάτω αναμενόμενο αριθμό των ανθεκτικών κυττάρων και την πιθανότητα αντοχή στο χρόνο.
(Α) Αναμενόμενη αριθμός των ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων ως συνάρτηση του χρόνου κατά την διάρκεια συνεχούς θεραπείας. Μπλε γραμμή: ρυθμός μετάλλαξης είναι σταθερή κατά τη διάρκεια της θεραπείας? μαύρη γραμμή: μετάλλαξη αυξάνει το ρυθμό με τη δόση του φαρμάκου? πράσινη γραμμή: ρυθμός μετάλλαξης μειώνεται με την δόση του φαρμάκου. Κόκκινους κύκλους: τα αποτελέσματα της προσομοίωσης. Γκρι σκιασμένη περιοχή δείχνει μία αναλυτική τυπική απόκλιση από την αναλυτική μέση. (Β) Πιθανότητα αντίσταση ως συνάρτηση του χρόνου κατά την διάρκεια συνεχούς θεραπείας. (Γ) Διακύμανση ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων ως συνάρτηση του χρόνου κατά την διάρκεια συνεχούς θεραπείας. Οι ακόλουθες parametrizations χρησιμοποιήθηκαν τόσο για την προσομοίωση και αναλυτική προσέγγιση:
Μια
s
= 0.05,
Β
s =
0,1,
C
s
= 0.005,
Μια
r
= 0.05,
Β
r
= 0,12,
C
r
= 0.002 και
θ
= 0.10. Οι τιμές για το
Μια
u
και
Β
u
σημειώνονται στους πίνακες για κάθε αντίστοιχο σενάριο.
Στη συνέχεια, θεωρείται ένα πληθυσμό κυττάρων του όγκου που περιέχει ένα ποσοστό
s
της προϋπάρχουσας ανθεκτικά κύτταρα. Ερευνήσαμε παλμική πρόγραμμα θεραπείας, όπου το φάρμακο χορηγείται για 14 ημέρες που ακολουθείται από μια κατεργασία διακοπές 14 ημερών (λειτουργία βήμα), καθώς και το ημίτονο λειτουργική μορφή της στρατηγικής δοσολογίας. Οι λειτουργίες βήμα δίνεται από: όπου
I
(⋅) είναι η λειτουργία δείκτη. Στην περίπτωση αυτή, το ποσοστό θανάτου διατηρείται ως σταθερά όπως στην Εικόνα 2, ενώ ο ρυθμός μετάλλαξης θεωρείται ότι είναι είτε σταθερή, αλλάζοντας προς την ίδια κατεύθυνση, ή προς την αντίθετη κατεύθυνση καθώς το ποσοστό των γεννήσεων. Εμείς και πάλι σε σύγκριση με θεωρητικές προσεγγίσεις μας με τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων ακριβή στοχαστικά και βρήκε καλή συμφωνία (Σχήμα 3). Η ίδια παρατήρηση όπως στο σχήμα 2 μπορεί να ληφθεί όταν (1) υπάρχει μια προϋπάρχουσα ανθεκτικός κλώνος και (2) μια λειτουργία βήμα της γέννησης, θανάτου και μετάλλαξης ποσοστά επιλέγεται: όταν οι αλλαγές ρυθμό μετάλλαξης προς την αντίθετη κατεύθυνση καθώς το καθεστώς χορήγησης, τότε τα κύτταρα του όγκου είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν μια μετάλλαξη αντίστασης σε σύγκριση με τα άλλα δύο σενάρια, δηλαδή το ποσοστό μετάλλαξης χρονικά αναλλοίωτο και ο ρυθμός μετάλλαξης αυξάνεται με τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Είναι ενδιαφέρον, έχουμε παρατηρήσει ότι όταν υπάρχουν προϋπάρχουσα ανθεκτικών κλώνων, η επίδραση του ρυθμού μετάλλαξης εξαρτάται από τη δόση δεν είναι τόσο αξιοσημείωτη όπως όταν ο αρχικός πληθυσμός των κυττάρων είναι ομοιογενής.
(Α), (Β) και (C) είναι παραδείγματα για ημιτονοειδές κύμα λειτουργικές μορφές της γέννησης, θανάτου και μετάλλαξης τιμές. (Α) Αναμενόμενη αριθμός των ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων ως συνάρτηση του χρόνου κατά την διάρκεια συνεχούς θεραπείας. Μπλε γραμμή: ρυθμός μετάλλαξης είναι σταθερή κατά τη διάρκεια της θεραπείας? μαύρη γραμμή: μετάλλαξη αυξάνει το ρυθμό με τη δόση του φαρμάκου? πράσινη γραμμή: ρυθμός μετάλλαξης μειώνεται με την δόση του φαρμάκου. Κόκκινοι κύκλοι: Αποτελέσματα προσομοίωσης για καμία προϋπάρχουσα ανθεκτικών κλώνων? πορτοκαλί κύκλο: αποτέλεσμα προσομοίωσης για 3% ποσοστό των προϋπαρχόντων ανθεκτικών κλώνων? μοβ κύκλο: αποτέλεσμα προσομοίωσης για 5% ποσοστό των προϋπαρχόντων κλώνους. (Β) Πιθανότητα αντίσταση ως συνάρτηση του χρόνου κατά την διάρκεια συνεχούς θεραπείας. (Γ) Διακύμανση ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων ως συνάρτηση του χρόνου κατά την διάρκεια συνεχούς θεραπείας. (D), (Ε), και (F) είναι παραδείγματα για κατά τμήματα λειτουργικές μορφές της γέννησης, θανάτου και μετάλλαξης τιμές. (D) Αναμενόμενη αριθμός των ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων ως συνάρτηση του χρόνου κατά την διάρκεια συνεχούς θεραπείας. (Ε) Πιθανότητα αντίσταση ως συνάρτηση του χρόνου κατά την διάρκεια συνεχούς θεραπείας. (F) Διακύμανση ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων ως συνάρτηση του χρόνου κατά την διάρκεια συνεχούς θεραπείας. Τα ποσοστά θανάτου στο Σχήμα 2 χρησιμοποιήθηκαν και εδώ τα ποσοστά θανάτου για τα άνω και κάτω πάνελ. Τα ποσοστά γεννήσεων στην συνεχή θεραπεία στο Σχήμα 2 χρησιμοποιήθηκαν επίσης σε αυτό το σχήμα. Τα ποσοστά γεννήσεων στη στρατηγική τμηματικά ήταν
λ
X
s
(
t
) = 0.15⋅
έχω
(
t
/14 mod 2 = 0) + 0.05⋅
I
(
t
/14 mod 2 ≠ 0),
λ
X
r
(
t
) = 0.17⋅
I
(
t
/14 mod 2 = 0) + 0.07⋅
I
(
t
/14 mod 2 ≠ 0).
η
Στη συνέχεια, ερευνήσαμε οι φαρμακοκινητικές επιδράσεις των ναρκωτικών συσσώρευση
in vivo
. Από αυτό το σημείο, όλα τα αποτελέσματα ελήφθησαν από αναλυτική προσέγγιση, η οποία έχει αποδειχθεί ότι είναι συνεπής με την ακριβή προσομοίωση στις προηγούμενες ενότητες. Έχουμε μελετήσει την αποβολή του φαρμάκου στο ανθρώπινο σύστημα μετά από μία δόση ως εκθετική αποσύνθεση με ποσοστό
κ
. Όταν η ποσότητα δοσολογίας δίδεται ως
D
με αντίστοιχες
C
max
χρησιμοποιώντας την εξίσωση που αναπτύχθηκε στην ενότητα Μέθοδοι, τότε η συγκέντρωση του φαρμάκου στο σώμα είναι δίνεται από
Συγκέντρωση
(
t
) =
C
max
e
–
Κt
/
T
, όπου
T
είναι το διάστημα μεταξύ των δόσεων. Σημειώστε ότι η συγκέντρωση του φαρμάκου φθάνει σε μια σταθερή κατάσταση γύρω από
C
max
/[1-
e
–
Κt
/
T
] μετά από ένα αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα.
μία δόση εφόδου είναι μερικές φορές χρησιμοποιείται για να προκαλέσει την συγκέντρωση του φαρμάκου να φτάσει σταθερό επίπεδο της πιο γρήγορα. Έτσι, σε σύγκριση με τις συνέπειες των διαφόρων σεναρίων ρυθμός μετάλλαξης (ανεξάρτητη, αυξάνοντας και μειώνοντας τα ποσοστά με τη δόση) για προγράμματα χορήγησης φαρμάκων με και χωρίς δόσεις φόρτωσης. Τα ποσοστά γέννησης και θανάτου του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα κυττάρων ως συνάρτηση της συγκέντρωσης erlotinib εκτιμήθηκαν όπως στο [33]? το ποσοστό γεννήσεων είναι μια γραμμική συνάρτηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου και το ποσοστό θανάτου δίνεται από μια εκθετική αποσύνθεση της συγκέντρωσης του φαρμάκου. Όλοι οι συντελεστές ελήφθησαν μέσω ελαχίστων τετραγώνων εκτίμησης. Η δοσολογικό σχήμα από την άποψη της συγκέντρωσης του φαρμάκου
in vivo
και οι σχετικές ρυθμούς γεννήσεων και θανάτων που εμφανίζονται στο σχήμα 4Α και 4Β, αντίστοιχα. Θεωρήσαμε ένα σενάριο στο οποίο υπάρχουν 10
6 όγκου ( «πόδι») κύτταρα ικανά πολλαπλασιαστικού ολόκληρο τον πληθυσμό των κυττάρων του όγκου, χωρίς προϋπάρχουσα ανθεκτικά κύτταρα. Για κάθε στρατηγική δοσολογία, και πάλι εξετάστηκαν τρεις διαφορετικές λειτουργικές μορφές για το ρυθμό μετάλλαξης: (α) ο ρυθμός μετάλλαξης είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου και ως εκ τούτου είναι σταθερό καθ ‘όλη τη θεραπεία,
u
(
t
) =
u
0? (Β) ο ρυθμός μετάλλαξης γραμμικά αυξάνει με τη συγκέντρωση του φαρμάκου,
u
(
t
) =
β
⋅
Συγκέντρωση
(
t
) +
u
0? και (γ) ο ρυθμός μετάλλαξης μειώνεται γραμμικά με τη συγκέντρωση του φαρμάκου:
u
(
t
) = –
β
⋅
Συγκέντρωση
(
t
) +
u
0, όπου
β
& gt? 0 υποδηλώνει την επίδραση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο ρυθμό μετάλλαξης
in vivo
, ενώ
u
0 είναι η τιμή βάσης μετάλλαξη, επιλέχθηκε ως
u
0 = 10
-8 (Σχήμα 4C). Εδώ ελέγχεται η ανεξάρτητη ρυθμός μετάλλαξης ως ο χρόνος από το μέσο όρο του ρυθμού μετάλλαξης αύξηση (ή μείωση), με τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Η πιθανότητα της αντίστασης συναρτήσει του χρόνου για τα σενάρια αυτά φαίνεται στο Σχ 4D. Σε όλες τις περιπτώσεις, μια στρατηγική δοσολογίας με μία δόση φόρτισης ξεπερνά τη στρατηγική χωρίς δόση φόρτισης. Με βάση την τρέχουσα παραμετροποίηση, το χαμηλότερο πιθανότητα αντοχής ελήφθη στην περίπτωση κατά την οποία ο ρυθμός μετάλλαξης αυξάνει μονοτονικά με τη συγκέντρωση του φαρμάκου, γεγονός που υποδηλώνει μια διαφορετική επιδόσεις επεξεργασίας υπό διαφορετικές παραδοχές ρυθμός μετάλλαξης. Για να δοκιμαστεί η ευρωστία των αποτελεσμάτων μας, εκτελέσαμε παρόμοιες αναλύσεις με
β
= 10
-9 (S1 σχήμα) και βρήκε ισχυρή αποτελέσματα. Μαζί, αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι το μέγεθος του συντελεστή μετάλλαξης δεν αλλάζει τη σχετική σειρά των επιδόσεων των τριών καθεστώτων μετάλλαξης (α) – (γ):. Ο ρυθμός μετάλλαξης γραμμικά αυξανόμενη με δόση παρέχει το χαμηλότερο πιθανότητα των αναδυόμενων αντίσταση
Εδώ θεωρούμε ένα αρχικό ρυθμό μετάλλαξης ανά κυτταρική διαίρεση του 10
-8 και η επίδραση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο ρυθμό μετάλλαξης
β
= 10
-9. (Α) Η συγκέντρωση του φαρμάκου
in vivo
με βάση το φαρμακοκινητικό μοντέλο με το χρόνο για μια 100mg ημερησίως συνεχή καθεστώς δοσολογίας. Διακεκομμένη γραμμή: δόση εφόδου? συνεχής γραμμή: καμία δόση εφόδου. (Β) Τα ποσοστά γεννήσεων ως μια συνάρτηση του χρόνου
t
. Κόκκινη γραμμή: ο ρυθμός γεννήσεων των ανθεκτικών κυττάρων? μαύρη γραμμή: ο ρυθμός γεννήσεων των ευαίσθητων κυττάρων. (Γ) Ο ρυθμός μετάλλαξης των ευαίσθητων κυττάρων ως συνάρτηση του χρόνου
t
. Μπλε γραμμή: σταθερό ρυθμό μετάλλαξης? πράσινη γραμμή: ρυθμός μετάλλαξης μειώνεται μονότονα με τη συγκέντρωση του φαρμάκου? μαύρη γραμμή: ποσοστό μετάλλαξης μονοτονικά αυξάνει με τη συγκέντρωση του φαρμάκου. (Δ) Η πιθανότητα αντίστασης ως συνάρτηση του χρόνου
t
. Οι τιμές για τα ποσοστά γέννησης και θανάτου:
μ
X
s
(
t
) ≈ 0,005
ώρα
-1,
μ
X
r
(
t
) ≈ 0,002
ώρα
-1,
λ
X
s
(
t
) ≈
exp
(-4,4 ⋅
C
(
t
) -3,17)
ώρα
-1, και
λ
X
r
(
t
) ≈ -0.001 ⋅
C
(
t
) + 0,03
ώρα
-1.
η
Στη συνέχεια, σε σύγκριση με την απόδοση των διαφορετικών καθεστώτων δοσολογίας σύμφωνα με τους τρεις διαφορετικούς τύπους των δυναμικών υποθέσεων ρυθμός μετάλλαξης, όπως περιγράφεται παραπάνω. Αυτά τα δοσολογικά καθεστώτα περιλαμβάνουν: 100mg /ημέρα, 1600mg /εβδομάδα, και 1600mg /εβδομάδα σε συνδυασμό με 100mg /ημέρα, σε συνδυασμό με τη φόρτωση και χωρίς δόσεις φόρτωσης. Τα καθεστώτα δοσολογίας ως συνάρτηση του χρόνου
t
φαίνονται στο σχήμα 5Α και 5Β. Τα ποσοστά μετάλλαξης διαχρονικά κάτω από διαφορετικές υποθέσεις που εμφανίζεται στο σχήμα 5C. Συνολικά, κατά τη σύγκριση μεταξύ των διαφόρων υποθέσεων ρυθμός μετάλλαξης, χωρίς δόσεις φόρτωσης, βρήκαμε ότι 150mg /ημέρα και η συνδυασμένη στρατηγική του 100mg /ημέρα οδηγούν στην χαμηλότερη πιθανότητα ανθεκτικότητας 1600mg /εβδομάδα + χωρίς προϋπάρχουσα ανθεκτικοί κλώνοι (Σχ 5D-5F ). Όταν δίνεται η δόση εφόδου, η σχετική απόδοση των διαφορετικών στρατηγικών μεταβάλλεται, ειδικά μεταξύ των 150mg /ημέρα και σε συνδυασμό στρατηγικών, όπου 150mg /ημέρα ξεπέρασε τη συνδυασμένη στρατηγική κάτω από όλες τις τιμές μετάλλαξη υποθέσεις. Όταν υπάρχουν προϋπάρχουσα ανθεκτικοί κλώνοι, ωστόσο, η παρουσία ενός δόσης φόρτωσης δεν μεταβάλλει σημαντικά τη δυναμική (Σχήμα 5G-5θ). Τέλος, τα διάφορα ποσοστά μετάλλαξης υποθέσεις, επίσης, δεν έχουν επίδραση της σχετικής απόδοσης των διαφορετικά δοσολογικά σχήματα. Σχήμα 5 εμφανίζει τα αποτελέσματα όπου
β
= 10
-10, και τα παρόμοια αποτελέσματα παρουσιάζονται στο σχήμα S2 για
β
= 10
-9 για να επιβεβαιώσουν το συμπέρασμά μας: στο πλαίσιο της σενάρια που εξετάστηκαν, διαφορετικούς ρυθμούς μετάλλαξης δεν μεταβάλλουν τη σχετική απόδοση των διαφορετικών δοσολογικά σχήματα.
Εδώ θεωρούμε
β
= 10
-10. (Α) Τα καθεστώτα δοσολογίας χωρίς δόση φόρτισης για 100mg /ημέρα, 150 mg /ημέρα, 1600mg /εβδομάδα, 1600mg /εβδομάδα σε συνδυασμό με 100mg /ημέρα κατά τη διάρκεια της εβδομάδας, και 1600mg /εβδομάδα σε συνδυασμό με 75 mg /ημέρα κατά τη διάρκεια της εβδομάδας. (Β) Τα καθεστώτα δοσολογίας με δόση εφόδου για 100mg /ημέρα, 150 mg /ημέρα, 1600mg /εβδομάδα, 1600mg /εβδομάδα σε συνδυασμό με 100mg /ημέρα κατά τη διάρκεια της εβδομάδας, και 1600mg /εβδομάδα σε συνδυασμό με 75 mg /ημέρα κατά τη διάρκεια της εβδομάδας. (C) ρυθμός μετάλλαξης ως συνάρτηση της συγκέντρωσης θεραπεία κάτω από διαφορετικές παραδοχές: μπλε: ανεξάρτητα με τη συγκέντρωση της θεραπείας? μαύρο: αυξάνεται με την συγκέντρωση της θεραπείας? πράσινο: μειώνεται με τη συγκέντρωση της θεραπείας. (D) – (F) χωρίς προϋπάρχουσα αντίσταση, η πιθανότητα της αντίστασης παρακολουθείται μέχρι ένα μήνα υπό (D) σταθερά ρυθμού μετάλλαξης, (Ε) ρυθμός μετάλλαξης αυξάνεται με τη συγκέντρωση του φαρμάκου, και (F) ρυθμός μετάλλαξης μειώνεται με την συγκέντρωση του φαρμάκου. (G) – (Ι) με προϋπάρχουσα αντίσταση, ο αναμενόμενος αριθμός ανθεκτικών κυττάρων παρακολουθήθηκε μέχρι ένα μήνα υπό (G) σταθερά ρυθμού μετάλλαξης, (H) ρυθμός μετάλλαξης αυξάνεται με τη συγκέντρωση του φαρμάκου, και (Ι) ρυθμός μετάλλαξης μειώνεται με τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Διακεκομμένη γραμμή: με δόση φόρτισης? συνεχής γραμμή: χωρίς δόση φόρτισης. Οι τιμές για τα ποσοστά γέννησης και θανάτου:
μ
X
s
(
t
) ≈ 0,005
ώρα
-1,
μ
X
r
(
t
) ≈ 0,002
ώρα
-1,
λ
X
s
(
t
) ≈
exp
(-4,4 ⋅
C
(
t
) -3,17)
ώρα
-1, και
λ
You must be logged into post a comment.