You must be logged into post a comment.
Abstract
Σκοπός
PIK3CA
γονίδιο που κωδικοποιεί μια καταλυτική υπομονάδα της φωσφατιδυλινοσιτόλης-3-κινάσης (ΡΙ3Κ) είναι μεταλλαγμένος και /ή ενισχύεται σε διάφορες νεοπλασίας, συμπεριλαμβανομένης καρκίνος του πνεύμονα. Εδώ ερευνήσαμε
PIK3CA
αλλαγές γονίδιο, η έκφραση των βασικών συστατικών του μονοπατιού PI3K, και αξιολόγησε την κλινική σημασία τους σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC).
Υλικά και μέθοδοι
Ογκογόνες μεταλλάξεις /ανακατατάξεις στο
PIK3CA
,
EGFR
,
KRAS
,
HER2
,
BRAF, ΑΚΤ1
και
ALK
γονιδίων ανιχνεύθηκαν σε όγκους από 1.117 ασθενείς με NSCLC.
PIK3CA
αριθμού αντιγράφων γονιδίου εξετάσθηκε με φθορίζουσα
in situ υβριδισμού
και η έκφραση της ΡΙ3Κ ρ110 υπομονάδα άλφα (ΡΙ3Κ ρ110α), ρ-Akt, mTOR, ΡΤΕΝ προσδιορίστηκε με ανοσοϊστοχημεία σε
PIK3CA
μεταλλαγμένο περιπτώσεις και 108 ασθενείς χωρίς
PIK3CA
μετάλλαξη.
Αποτελέσματα
PIK3CA
μετάλλαξη βρέθηκε στο 3,9% του πλακώδους καρκινώματος και 2,7% του αδενοκαρκινώματος. Μεταξύ 34
PIK3CA
μεταλλαγμένο περιπτώσεις, 17 όγκοι έτρεφε ταυτόχρονη
EGFR
μεταλλάξεις και 4 είχαν
KRAS
μεταλλάξεις.
PIK3CA
μετάλλαξη σχετίζεται σημαντικά με την υψηλή έκφραση του PI3K ρ110α (
σ
& lt? 0.0001), p-Akt (
σ
= 0,024) και mTOR (
p
= 0.001), αλλά δεν συσχετίζονται με το
PIK3CA
ενίσχυσης (
σ
= 0,463). Ασθενείς με μεμονωμένες
PIK3CA
μετάλλαξη είχαν μικρότερη συνολική επιβίωση από αυτούς με
PIK3CA
–
EGFR /KRAS
συν-μετάλλαξη ή άγριου τύπου
PIK3CA
(
σ
= 0,004). Ένα σημαντικά χειρότερη επιβίωση βρέθηκε επίσης σε ασθενείς με
PIK3CA
μεταλλάξεις από εκείνους που δεν
PIK3CA
μεταλλάξεις στο
EGFR /KRAS
άγριου τύπου υποομάδα (
p
= 0,043)
Συμπεράσματα
PIK3CA
μεταλλάξεις συχνά συνυπάρχουν με
EGFR KRAS
μεταλλάξεις /. Η κακή πρόγνωση των ασθενών με ενιαίο
PIK3CA
μετάλλαξη σε NSCLC και η προγνωστική αξία του
PIK3CA
μετάλλαξη στο
EGFR /KRAS
άγριου τύπου υποομάδα δείχνουν την ξεχωριστή κατάσταση της μετάλλαξης του
PIK3CA
γονίδιο θα πρέπει να καθορίζεται για τα επιμέρους θεραπευτικές στρατηγικές σε NSCLC
Παράθεση:. Wang L, Χου Η Pan Y, Wang Ε, Li Υ, Shen L, et al. (2014)
PIK3CA
Μεταλλάξεις Συχνά συνυπάρχει με
EGFR /KRAS
Μεταλλάξεις σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και Προτείνετε κακή πρόγνωση σε
EGFR /KRAS
άγριου τύπου υποομάδα. PLoS ONE 9 (2): e88291. doi: 10.1371 /journal.pone.0088291
Επιμέλεια: Giuseppe Viglietto, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ Μεγάλη Ελλάδα, Ιταλία
Ελήφθη: 25 Ιουλίου 2013? Αποδεκτές: 6 Ιανουαρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 12 Φεβρουαρίου, 2014
Copyright: © 2014 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται
Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από Key Κατασκευή Πρόγραμμα του Εθνικού Προγράμματος «985» (Grant Νο 985III-YFX0102), Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (επιχορηγήσεις Νο 81172218 και 81101761), η Επιστήμη και Τεχνολογία Επιτροπής του Δήμου Σαγκάης (Πρόγραμμα Σαγκάη Θέμα Chief Scientist? Grant Νο 12XD1402000), το Ίδρυμα της Σαγκάης Διοίκησης Υγείας (Grant Νο 20114206), και μια επιχορήγηση από τη Σαγκάη Κέντρο Ανάπτυξης Νοσοκομείο (Grant Νο SHDC12012308). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου
Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα
Εισαγωγή
έχει καθιερωθεί ότι η φωσφατιδυλινοσιτόλη-3-κινάση (ΡΙ3Κ) μονοπατιού σχετίζεται με την καρκινογένεση σε ποικιλία ανθρώπινων καρκίνων [1], [2], [3]. Κατά την ενεργοποίηση, ΡΙ3Κ εκκινεί γεγονότων που οδηγούν στην φωσφορυλίωση της Akt, η οποία επηρεάζει επιπλέον πρωτεΐνες κατάντη σηματοδότησης που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, το μεταβολισμό, πολλαπλασιασμό, την επιβίωση, την κινητικότητα, και εισβολή [4], [5], [6]. ΡΙ3Κ-εξαρτώμενη δραστικότητα συχνά αυξημένα λόγω της μετάλλαξης του
PIK3CA
, ένα γονίδιο που κωδικοποιεί την ρ110α καταλυτική υπομονάδα της ΡΙ3Κ (ΡΙ3Κ ρ110α), και η απουσία του ομολόγου φωσφατάσης και tensin (ΡΤΕΝ) πρωτεΐνη, ένα ογκοκατασταλτικό με ένα σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του αντιαποπτωτικών και επιβίωση μονοπάτι ΡΙ3Κ [7], [8]. Επιπλέον, αύξηση του αριθμού αντιγράφου του
PIK3CA
επίσης δείχνεται να σχετίζεται με αυξημένη
PIK3CA
μεταγραφής, ρ110α έκφρασης πρωτεΐνης και ΡΙ3-κινάσης [9].
Παρεκκλίσεις στα συστατικά του μονοπατιού σηματοδότησης της ΡΙ3Κ έχουν αναφερθεί σε πολλές συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα [2], [4], [7], [9]. Πολλαπλές μεταλλάξεις του
PIK3CA
που συμβαίνουν με την κανονικότητα και σε εξαιρετικά διατηρημένες περιοχές του γονιδίου οδηγούν σε υποκαταστάσεις αμινοξέων στην ελικοειδή τομέα δεσμεύσεως που κωδικοποιείται από το εξόνιο 9 και στην καταλυτική υπομονάδα της ρ110α που κωδικοποιείται από το εξόνιο 20, η οποία έχει ως αποτέλεσμα σε προς τα πάνω ρύθμιση ΡΙ3Κ μονοπάτι σηματοδότησης [10]. Στον καρκίνο του πνεύμονα, ο αριθμός αντιτύπων κέρδη των
PIK3CA
βρέθηκαν να είναι αποκλειστικά για
PIK3CA
μετάλλαξη, πράγμα που σημαίνει ότι και οι δύο αλλαγές μπορεί να έχουν ογκογόνο δυναμικό να προωθήσουν την καρκινογένεση στον πνεύμονα [11]. Η πρωτεΐνη ΡΤΕΝ ρυθμίζει αρνητικά την ΡΙ3Κ μονοπάτι [12] και η απώλεια της έκφρασης πρωτεΐνης ΡΤΕΝ έχει συνδεθεί με την κακή επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο της γλώσσας, και με πιο προηγμένες όγκου σε οισοφάγου και του στόματος πλακωδών καρκίνους κυττάρων, αντίστοιχα [13], [14] . Επιπλέον, Akt και mTOR βρίσκονται κατάντη της PI3K και αυξημένη φωσφορυλίωση mTOR συχνά παρατηρείται παράλληλα με ενεργοποιημένη Akt στον NSCLC και απορύθμιση της mTOR συμβάλλει στην εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα [15], [16].
Σε προηγούμενη μελέτη μας, έχουμε αναφερθεί ότι το 90% των 52 δειγμάτων αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα από την Ανατολική Ασία ποτέ καπνιστές έτρεφε μεταλλάξεις οδηγού σε λίγα μόλις
EGFR
,
KRAS
,
HER2
και
ALK
γονίδια [17]. Η συχνότητα των
EGFR
,
KRAS
,
HER2
μεταλλάξεις και
EML4-ALK
σύντηξης ήταν 75,3%, 2%, 5,9% και 5% , χωριστά, σε πρόσφατη ανάλυση των δειγμάτων αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα 202 από Κινέζους ασθενείς που δεν είχαν καπνίσει ποτέ [18]. Ωστόσο, όχι περισσότερο από το 40% των περιπτώσεων NSCLC, που περιλαμβάνει καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων, αδενοκαρκίνωμα και μεγάλο ιστολογία καρκίνωμα θα φιλοξενούν τέτοιες αλλαγές [18]. Είναι πλέον φανερό ότι ακόμα και μέσα σε ένα σαφώς αναγνωρίσιμο ιστολογική υπότυπο, διακριτές μοριακές αλλαγές μπορεί να σχετίζονται με ένα φάσμα κλινικών χαρακτηριστικών και επίσης συσχετίζονται με την έκβαση της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία [19]. Ως εκ τούτου, θα είναι απαραίτητο να διευκρινιστεί διαφορετική μοριακή μεταβολή για ατομική μεταχείριση.
Μέχρι σήμερα, υπάρχουν λίγες μελέτες που συνιστούν μια ολοκληρωμένη εικόνα της έκφρασης των συστατικών στο μονοπάτι PI3K,
PIK3CA
γονιδιακή αλλοίωση, και την αντιστοιχία τους με NSCLC [20], [21]. Στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε
PIK3CA
γονιδιακή μετάλλαξη,
PIK3CA
ενίσχυσης, καθώς και η έκφραση της PI3K ρ110α, π-Akt, mTOR και PTEN που βρίσκονται στην οδό PI3K σε διαδοχικές συλλογή δειγμάτων όγκου NSCLC. Αυτή η λεπτομερής κατανόηση της PI3K αλλαγές πορείας στα NSCLC θα μπορούσε να επιτρέψει μια πιο ακριβής οριοθέτηση των πληθυσμών υποψηφίου στόχου, διευκολύνοντας την κλινική σχεδιασμού δοκιμή και επικύρωση της πρόβλεψης βιοδεικτών.
Υλικά και Μέθοδοι
Ασθενείς και δείγματα
από Οκτώβριος 2007 – Δεκέμβριος 2012, έχουμε διαδοχικά προμηθεύονται δείγματα πρωτογενούς όγκου από ασθενείς με ΜΜΚΠ οι οποίοι υποβλήθηκαν σε εκτομή πνευμονικού στο Τμήμα Χειρουργικής θώρακος, Πανεπιστήμιο Fudan της Σαγκάης Κέντρο Καρκίνου. Θέματα που είναι επιλέξιμες για τη μελέτη αυτή έπρεπε να πληρούν τα εξής: παθολογικά επιβεβαίωσε πνεύμονα αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα ή καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων, κάθε δείγμα περιέχει επαρκή ιστού για την ολοκληρωμένη αναλύσεις μεταλλάξεων και χωρίς εισαγωγική θεραπεία. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν κάθε 3 μήνες για τα πρώτα 2 χρόνια, στη συνέχεια, εφεξής ανά διετία. Ένα στήθος σκιαγραφικό αξονική τομογραφία (CT) ελήφθη κάθε 3 μήνες για τα πρώτα 2 χρόνια και στη συνέχεια κάθε 6 μήνες. Αν η επανάληψη ήταν ύποπτος είτε μέσω νέων που παρουσιάζουν συμπτώματα ή μέσω προγραμματισμένων δοκιμών, έγινε ολοκληρωμένη τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων /αξονική τομογραφία (PET /CT). PET /CT ελήφθη επίσης σε ασθενείς χωρίς συμπτώματα ή μη φυσιολογικά ευρήματα στις προγραμματισμένες δοκιμές 1 χρόνο μετά τη χειρουργική εκτομή. Τελική διάγνωση επανάληψης επιβεβαιώθηκε από την ιστοπαθολογική εξέταση των δειγμάτων που λαμβάνονται από χειρουργική επέμβαση ή βιοψία. Αν ήταν αδύνατο να διαγνώσει την ιστοπαθολογικά επανάληψης, υποτροπιάζουσες κακοήθεια δεν ήταν πλέον υποψία με βάση την κλινική και ακτινολογική περίοδο παρακολούθησης τουλάχιστον 12 μήνες χωρίς ένδειξη ενεργού κακοήθειας. Η έρευνα αυτή εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review του Πανεπιστημίου Fudan της Σαγκάης Κέντρο Καρκίνου. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους ασθενείς.
αναλύσεις μεταλλάξεων
Κατεψυγμένα ιστό των δειγμάτων όγκου κατάφωρα χωρισθεί σε ΤΡΙΖΟΙ (Invitrogen, Life Technologies, Carlsbad, CA), ακολουθούμενη από τη συνολική εκχύλιση RNA χρησιμοποιώντας πρότυπο πρωτόκολλο. Σύνολο RNA δείγματα μεταγράφεται αντίστροφα σε cDNA.
PIK3CA
εξόνιο 9 περιλαμβάνει κωδικόνια 542 και 545 και
PIK3CA
εξόνιο 20 περιλαμβάνει κωδικόνιο 1047, όπου εμφανίζονται η πλειοψηφία των μεταλλάξεων [22]. Γι ‘αυτό και έψαξε για μεταλλάξεις στο
PIK3CA
εξώνια 9 και 20.
EGFR
(εξόνια 18-21),
HER2
(εξόνια 18-21),
KRAS
(εξόνια 2-3),
BRAF
(εξόνια 11-15) και
ΑΚΤ1
(εξόνια 2-3) επίσης ενισχύθηκαν με PCR χρησιμοποιώντας cDNA. Τα ενισχυμένα προϊόντα αναλύθηκαν με άμεση αλληλούχιση διδεοξυνουκλεοτιδίων. Για τον εντοπισμό
EML4
–
ALK
συγχωνεύσεις, πολλαπλές 50 εκκινητές που χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με ένα σταθερό 30 αστάρι εντόπιση στο
ALK
εξώνιο 20 να ανιχνεύσει όλα τα γνωστά
EML4
σύντηξης παραλλαγές όπως περιγράφηκε προηγουμένως [17]. Εκκινητές που χρησιμοποιήθηκαν για την ανίχνευση συγχωνεύσεις μεταξύ
ALK
και
KIF5b
ή
ΜΟΚ
ήταν όπως έχει ήδη αναφερθεί [23], [24].
ALK
FISH χρησιμοποιήθηκε επίσης για να επιβεβαιώσει την ακρίβεια των PCR. Όλα τα μεταλλαγμένα περιπτώσεις επιβεβαιώθηκαν δύο φορές με ανεξάρτητες αντιδράσεις PCR. Νέα δεδομένα δεν δημιουργήθηκε στη μελέτη μας.
Η έκφραση των βασικών συστατικών του μονοπατιού PI3K
όγκων επιλογή ιστού και immunohistochemial αξιολόγησης πραγματοποιήθηκαν από δύο παθολόγους (Yuan L και Lei S). Χειρουργικά δείγματα μονιμοποιήθηκαν σε 10% φορμαλίνη και εγκλείστηκαν σε παραφίνη? 4-μm τμήματα από όγκους του πνεύμονα παρασκευάστηκαν και αποπαραφινοποιήθηκαν, και ανάκτηση του αντιγόνου έγινε με φούρνο μικροκυμάτων. Η ενδογενής δραστηριότητα υπεροξειδάσης εμποδίστηκε με 0,3% Η
2O
2. Μετά από αποκλεισμό με φυσιολογικό ορό, οι τομές επωάστηκαν για 120 λεπτά με μονοκλωνικά αντισώματα έναντι ΡΙ3Κ ρ110α (1:400 αραίωσης, κλώνος: C73F8? Cell Signaling Technology), ΡΤΕΝ (1:50 αραίωση, κλώνος: 138G6? Cell Signaling Technology), ρ -Akt (1:50 αραίωση, κλώνος: Ser473? Cell Signaling Technology) και mTOR (1:50 αραίωση, κλώνος: 7C10? Cell Signaling Technology). Τα πλακίδια πλύθηκαν σε PBS και ανιχνεύθηκαν με υπεροξειδάση κρένου συζευγμένη αντι-κουνελιού /σετ Ακίνητη Ανίχνευση Envision ποντικού (Gene Tech), ακολουθούμενη από αντικηλίδωση με αιματοξυλίνη.
Σύμφωνα με το σύστημα βαθμολόγησης που έχει αναφερθεί προηγουμένως στη βιβλιογραφία [ ,,,0],25], [26], χρώση PI3K ρ110α μας βαθμολόγησης έγινε ως εξής: Το σκορ ήταν 0, αν δεν βρέθηκαν θετικά καρκινικά κύτταρα? 1 εάν θετικά καρκινικά κύτταρα ήσαν & lt? 10%? και 2, εάν θετικά καρκινικά κύτταρα ήσαν & gt? 10%. Ιστούς με σκορ 0 ή 1 θεωρήθηκαν χαμηλή έκφραση? εκείνα με τα αποτελέσματα των 2 θεωρήθηκαν υψηλή έκφραση. Ανοσοαντιδραστικότητα ρ-Akt, mTOR και ΡΤΕΝ αξιολογήθηκε ημιποσοτικά βασίζεται στην ένταση χρώσης και αναλογία, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [27]. Ένταση χρώσης βαθμολογήθηκε ως: απούσα (0)? ασθενής (1)? μέτρια (2), ή έντονη χρώση (3). Χρώση ποσοστό βαθμολογήθηκε ως: κανένα (0)? λιγότερο από το 1/3 (1)? 1/3 προς 2/3 (2), ή περισσότερο από τα 2/3 των κυττάρων του όγκου (3). Η συνολική βαθμολογία υπολογίζεται ως το άθροισμα της βαθμολογίας ένταση και το σκορ αναλογία, αποδίδοντας μια βαθμολογία μεταξύ 0 και 6. Η συνολική βαθμολογία του 0-2 θεωρήθηκε χαμηλή έκφραση ενώ οι άλλες βαθμολογίες θεωρείται ως υψηλή έκφραση στατιστική ανάλυση. Η ανοσοϊστοχημική χρώση ανεξάρτητα αξιολογούνται από δύο παθολόγους (Yuan L και Lei S). Σε περιπτώσεις διαφορετικές συνολικές βαθμολογίες που λαμβάνονται από τον ίδιο όγκο, ο μέσος όρος θεωρήθηκε η τελική συνολική βαθμολογία.
Αξιολόγηση των
PIK3CA
γονίδιο ενίσχυσης
φθορισμού in situ υβριδισμού ( FISH) δοκιμασία για
PIK3CA
έγινε με τη χρήση του
PIK3CA
ανιχνευτή που υβριδίζεται με το συγκρότημα 3q26.32 με Texas Red (κόκκινο) και centromere3 (CEN3) με FITC (πράσινο) (Abbott Molecular , Abbott Park, IL) ακολουθώντας μεθόδους ρουτίνας. αναλύσεις FISH ερμηνεύθηκε από δύο έμπειρους αξιολογητές (Lei W και Yunjian P) τύφλωσε με τα κλινικά δεδομένα. Τουλάχιστον 100 πυρήνες ανά ασθενή αξιολογήθηκαν. δείγματα ιστού με ένα
αναλογία PIK3CA
/CEN3 1,0 ταξινομήθηκαν ως φυσιολογική και με ένα
αναλογία PIK3CA
/CEN3 μεταξύ 1,0 και 2,0 ταξινομήθηκαν ως έχοντες
PIK3CA
κέρδη . Ένα
αναλογία PIK3CA
/CEN3 πάνω από 2,0 θεωρήθηκε ενισχύθηκε. Ένα ελάχιστο των 50 κυττάρων τόσο με κεντρομερική και
PIK3CA
σήματα γονίδιο βαθμολογήθηκαν να δώσει πειστικά στοιχεία.
Η στατιστική ανάλυση
Διαφορά σε αναλογίες αναλύθηκε με
X
2
ή ακριβές τεστ του Fisher. Επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS) διάρκειας ορίστηκε ως ο χρόνος της χειρουργικής επέμβασης για την υποτροπή ή την τελευταία επαφή. Η συνολική επιβίωση (OS) ορίστηκε ως ο χρόνος της χειρουργικής επέμβασης σε θάνατο ή την τελευταία επαφή. Εκδήλωση δηλώθηκε ως υποτροπή ή θάνατος από την χειρουργική επέμβαση. Ασθενείς ζωντανός και δείχνει καμία υποτροπή κατά την τελευταία παρακολούθηση ήταν λογοκρισία. RFS και OS διανομές εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier. Η δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό των διαφορών μεταξύ των ομάδων επιβίωση. Παλινδρόμηση αναλύσεις των δεδομένων επιβίωσης, με βάση το μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox, διεξήχθησαν στις RFS και το λειτουργικό σύστημα. Ένα προς τα εμπρός τη διαδικασία σταδιακής επιλογής υλοποιήθηκε με
P
-τιμή κατώφλι του 0,05 για να συμπεριληφθούν στην πολυπαραγοντική ανάλυση. Η στατιστική σημαντικότητα έγινε δεκτή όταν η
P
-τιμή WAS & lt? 0,05. Όλα τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το στατιστικό πακέτο για το 16,0 Λογισμικό Κοινωνικών Επιστημών Έκδοση (SPSS Inc., Chicago, IL).
Αποτελέσματα
PIK3CA
κατάσταση μετάλλαξης γονιδίων σε NSCLC
Ένα σύνολο 1.117 ασθενών με NSCLC συμπεριλαμβανομένων 646 άνδρες και 471 γυναίκες ήταν επιλέξιμες για ανάλυση μετάλλαξης σε αυτή τη μελέτη. Όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 1, Σχήμα 1 και το Σχήμα S1 σε S1 αρχείου. 3,0% (34/1117) των ασθενών που έτρεφε μεταλλάξεις στο
PIK3CA
, αντιπροσωπεύοντας το 2,7% (22/807) των αδενοκαρκινώματα πνεύμονα, και 3,9% (12/310) των ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα. Καμία σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ
PIK3CA
μεταλλάξεις και κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες όπως το φύλο, η ηλικία, παθολογικές τύπους, το ιστορικό καπνίσματος, της διαφοροποίησης των όγκων ή το στάδιο (Πίνακας 1).
Κουτιά αντιπροσωπεύουν λειτουργικές περιοχές (η δεσμευτική ρ85 τομέα, τον τομέα δέσμευσης Ras, περιοχή C2, ελικοειδή τομέα και τον τομέα κινάσης). Συχνότητα και τα διάφορα είδη των μεταλλάξεων που ανιχνεύονται σε κάθε περιοχή υποδεικνύεται παρακάτω και πάνω από το πλαίσιο.
Η
Οι μεταλλάξεις στο εξώνιο 9 κωδικοποίησης για την ελικοειδή τομέα (E545K, E545Q, E545G, E545A, Q546R, E542K, T536I) βρέθηκαν σε 21 ασθενείς. Το εξόνιο 20 μεταλλάξεις που κωδικοποιούν την περιοχή κινάσης (H1047R, H1047L, M1043L, G1007R, Y1021C) βρέθηκαν σε 13 ασθενείς. Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν E545K και H1047R συμβαίνουν σε 16 (47,1%, 16/34) του 34 ασθενείς με
PIK3CA
μεταλλάξεις (Εικόνα 1, Πίνακας 2). Σύμφωνα με κλινικοπαθολογικοί στοιχεία εντοπίζονται, ανάλυση συχνότητας των μεταλλάξεων στην ελικοειδή vs. πεδίο κινάσης διεξήχθη. Υπήρχε μια τάση που περισσότερο ελικοειδή τομέα
PIK3CA
μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μετάσταση στους λεμφαδένες ανέβασε II~III, αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Πίνακας S1 στο αρχείο S1).
PIK3CA
μεταλλάξεις συχνά συνυπάρχουν με
EGFR /KRAS
μεταλλάξεις σε NSCLC
Για να εξερευνήσετε τη συνύπαρξη των
PIK3CA
και άλλα ογκογονίδιο μεταλλάξεις στο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, δοκιμές για
EGFR
,
KRAS
,
HER2
,
BRAF
,
ΑΚΤ1
γονιδιακών μεταλλάξεων και
ALK
αναδιάταξη επίσης κανονιστεί.
EGFR
και
KRAS
γονιδιακές μεταλλάξεις βρέθηκαν σε 536 (48,0%, 536/1117) και 67 (6,0%, 67/1117) του 1117 ασθενών. Τα ποσοστά εμφάνισης
HER2
,
BRAF
,
ΑΚΤ1
μεταλλάξεις και
ALK
αναδιάταξη ήταν 20 (1,8%, 20/1117), 11 ( 1%, 11/1117), 2 (0,2%, 2/1117) και 33 (3.0%, 33/1117), αντίστοιχα. Όλα τα εντοπίστηκαν
ALK
παραλλαγές σύντηξης ήταν
EML4-ALK
. Άλλες παραλλαγές σύντηξης όπως
KIF5B-ALK
και
ΜΟΚ-ALK
δεν βρέθηκαν στη μελέτη μας. Πλήρη στοιχεία για
ALK
αναδιάταξη αυτή φαίνεται στον Πίνακα S2 σε S1 αρχείου. Δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ
PIK3CA
μεταλλάξεων και άλλων γονιδίων μεταβολές ούτε στον πνεύμονα καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων, ούτε σε ομάδες αδενοκαρκίνωμα (Πίνακας S3-S4 στο S1 αρχείου).
Μεταξύ 34
PIK3CA
μεταλλαγμένο περιπτώσεις, είκοσι μία (61,8%, 21/34) έτρεφε ταυτόχρονη ογκογόνων μεταλλάξεων – 17 (81,0%, 17/21)
EGFR
μεταλλάξεις και 4 (19,0%, 4/21)
KRAS
μεταλλάξεις (Εικόνα 2), αντιπροσωπεύοντας το 3,2% (17/536) των
EGFR
μεταλλαγμένου περιπτώσεις και 6,0% (4/67) του
KRAS
μεταλλαγμένου περιπτώσεις. Συνύπαρξη
PIK3CA
με
BFAF
,
HER2
,
ΑΚΤ1 γονιδιακών μεταλλάξεων
ή
ALK
αναδιάταξη δεν βρέθηκε. Αυτό το
PIK3CA
–
EGFR /KRAS
συν-μετάλλαξη ήταν πιο συχνή σε μη καπνιστές σε σχέση με την τρέχουσα ή πρώην καπνιστές (
σ
= 0,039), και σε αδενοκαρκίνωμα σε σχέση με το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (
σ
& lt? 0,0001). Υπήρχε επίσης μια τάση προς μια υψηλότερη αναλογία συν-μετάλλαξη στις γυναίκες (
σ
= 0,067) και σε ασθενείς ηλικίας όχι περισσότερο από 60 (
σ
= 0,168) (Πίνακας S5 στο αρχείο S1 ).
η
Ειδικές ιστοπαθολογικές υποτύπου αναλύθηκε επίσης σε 807 αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα και καμία σημαντική διαφορά στην υπότυπος βρέθηκε μεταξύ των ασθενών με και χωρίς
PIK3CA
μετάλλαξη (
p
= 0,082, Πίνακας S6 στο S1 αρχείου). Σε 34
PIK3CA
μεταλλαγμένο περιπτώσεις, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση με ιστοπαθολογικές υπότυπο μεταξύ των ασθενών με
PIK3CA
–
EGFR KRAS
μεταλλάξεις /και εκείνων μόνο με
PIK3CA
μεταλλάξεις, είτε. (
σ
= 0,121, Πίνακας S7 στο S1 αρχείου).
Ανοσοϊστοχημική έκφραση της PI3K ρ110α, π-ΑΚΤ, mTOR, PTEN και οι συσχετίσεις τους
Για την αξιολόγηση της δραστηριότητας της PI3K οδού /AKT τόσο στο
PIK3CA
μεταλλαγμένων και
PIK3CA
ομάδες άγριου τύπου, έχουμε διαδοχικά επιλεγεί μια μικρότερη σειρά
PIK3CA
ασθενείς άγριου τύπου με πρωτοπαθή NSCLC, χειρουργικά μεταξύ Ιουλίου 2008 και τον Ιούνιο του 2009 με παρόμοιες κλινικές και παθολογικές χαρακτηριστικά από 1117 ασθενείς που εξετάστηκαν παραπάνω. 108
PIK3CA
ασθενείς άγριου τύπου συλλέχθηκαν. Έχουμε καθορίζεται PI3K ρ110α, π-Akt, mTOR και PTEN επίπεδα της πρωτεΐνης σε 34
PIK3CA
μεταλλαγμένο περιπτώσεις και 108
PIK3CA
περιπτώσεις άγριου τύπου με ανοσοϊστοχημεία (IHC). Αντιπροσωπευτικά ανοσοχρώση για κάθε πρωτεΐνη που απεικονίζεται στο σχήμα S2 σε S1 αρχείου. Για
PIK3CA
μεταλλαγμένο ομάδα, υψηλή κυτταροπλασματική έκφραση της PI3K ρ110α ανιχνεύθηκε σε 27 (79,4%, 27/34) όγκους, ενώ υψηλή έκφραση της p-Akt (κυρίως στην κυτταροπλασματική) και mTOR (στην κυτταροπλασματική) ήταν ανιχνεύθηκαν σε 18 (52,9%, 18/34) και 25 (73,5%, 25/34) όγκους, αντίστοιχα. Χαμηλή έκφραση του ΡΤΕΝ (απώλεια του ΡΤΕΝ) στο κυτταρόπλασμα και στον πυρήνα παρατηρήθηκε σε 8 (23,5%, 8/34) όγκους. Για
PIK3CA
άγρια ομάδα τύπου, υψηλή έκφραση της PI3K ρ110α, π-Akt, mTOR βρέθηκαν σε 42 (38,9%, 42/108), 34 (31,5%, 34/108) και 44 (40,7% , 44/108) όγκων αντίστοιχα. Χαμηλή έκφραση του ΡΤΕΝ παρατηρήθηκε σε 30 (27,8%, 30/108) όγκους. Όπως φαίνεται στον Πίνακα S8-S9 στο File S1, σε καμία από τις δύο ομάδες, η σύνδεση μεταξύ κάθε ζεύγους ΡΙ3Κ ρ110α, ρ-Akt, mTOR πρωτεΐνες ήταν στατιστικά σημαντικές. Ωστόσο, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ ΡΤΕΝ και άλλων πρωτεϊνών. Σε
PIK3CA
μεταλλαγμένο ομάδα, η έκφραση υψηλού PI3K ρ110α συνδέθηκε με τη φάση ΙΙ έως IV της νόσου. (
σ
= 0,043) (Πίνακας S8 στο S1 File) και
PIK3CA
άγριου τύπου ομάδα πιο ψηλά π-Akt έκφραση βρέθηκε σε ηλικιωμένους ασθενείς (
p =
0.037) (Πίνακας S9 στο αρχείο S1). Κανένα από άλλες κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικών έδειξε μια σημαντική σχέση με την έκφραση της PI3K ρ110α, π-Akt, mTOR ή PTEN.
Ανάλυση του
PIK3CA
ενίσχυση γονιδίου
Για να εξεταστεί η αριθμό αντιγράφων μεταβολές του
PIK3CA
, η ίδια ομάδα των 142 κατεψυγμένα δείγματα όγκων NSCLC αναλύθηκε με φθορισμό σε υβριδισμό το site, συμπεριλαμβανομένων 34 όγκους με μετάλλαξη στο
PIK3CA
και 108 περιπτώσεις, χωρίς να
PIK3CA
μετάλλαξη.
PIK3CA
ενίσχυση ανιχνεύθηκε σε 5
PIK3CA
μεταλλαγμένο δείγματα (14,7%, 5/34), η οποία ήταν πιο διαδεδομένη στον πνεύμονα καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (4/12 για vs. καρκίνωμα πνεύμονα πλακωδών κυττάρων 1 /12 για τα αδενοκαρκινώματα πνεύμονα,
σ
= 0,042). Παρ ‘όλα αυτά, το
PIK3CA
άγρια ομάδα τύπου,
PIK3CA
ενίσχυση ανιχνεύθηκε σε 22 (20,4%, 20/108) οι όγκοι και σημαντικά που συνδέονται με το ανδρικό φύλο (22/90 έναντι 0 /18,
σ
= 0,021), το ρεύμα του /της πρώην καπνιστή (22/78 έναντι 0/30,
σ
= 0.001) και πλακώδες καρκίνωμα παθολογικές τύπου (19/52 έναντι 3 /56,
σ
& lt? 0,0001). (Πίνακας S10 και σχήμα S2 σε S1 αρχείου)
Σύλλογος μεταξύ
PIK3CA
μετάλλαξη,
PIK3CA
ενίσχυση και η έκφραση της PI3K ρ110α, π-ΑΚΤ, mTOR, PTEN
Είμαστε ακόμη καθοριστεί εάν
PIK3CA
μεταβολές αυτές σχετίζονται με τη δραστηριότητα του μονοπατιού PI3K. Παρατηρήσαμε ότι
PIK3CA
μετάλλαξη σχετίζεται σημαντικά με την υψηλή έκφραση του PI3K ρ110α (
σ
& lt? 0.0001), p-Akt (
σ
= 0,024) και mTOR (
σ
= 0,001) (Πίνακας 3). Ωστόσο, υπάρχουν συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ
PIK3CA
μετάλλαξη και την έκφραση ΡΤΕΝ (
σ
= 0.626) (Πίνακας 3). Επιπλέον,
PIK3CA
ενισχύσεως δεν συσχετίζεται με την έκφραση της PI3K ρ110α, π-ΑΚΤ, mTOR, PTEN ούτε στο
PIK3CA
μεταλλαγμένο ούτε άγρια ομάδα τύπου (Πίνακας S10 στην S1 αρχείου). Έχουμε, επίσης, σε σύγκριση
PIK3CA
ενίσχυση με
PIK3CA
κατάσταση μετάλλαξης και διαπίστωσε ότι υπήρχαν πέντε περιπτώσεις που φιλοξενούν
PIK3CA
ενίσχυση σε συνδυασμό με
PIK3CA
μεταλλάξεις. Καμία εμφανής σχέση βρέθηκε μεταξύ
PIK3CA
μετάλλαξη και ενίσχυση (
σ
= 0,463) (Πίνακας 3)
Η
εκβάσεις επιβίωσης σύμφωνα με το
PIK3CA
μετάλλαξη γονιδίων και την ενίσχυση καθεστώς
Έχουμε εντοπίσει περαιτέρω την προγνωστική αξία του
PIK3CA
μετάλλαξη γονιδίων και ενίσχυση με τον ίδιο πίνακα των 142 περιπτώσεων. Να διευκρινιστεί κατά πόσον οι θεραπείες επηρεάζονται πάνω από την επιβίωση (OS) και επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS), συγκρίναμε το λειτουργικό σύστημα και RFS μεταξύ των ασθενών με και χωρίς επικουρική χημειοθεραπεία, βρίσκοντας καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων, ούτε σε OS ούτε RFS (Σχήμα S3A- S3b στο S1 αρχείου). Να προσδιορίσει εάν οι ασθενείς με
PIK3CA /EGFR
συν-μεταλλάξεις θα μπορούσαν να επωφεληθούν από το
EGFR
αναστολέας της τυροσινικής κινάσης, ερευνήσαμε επίσης την επικουρική θεραπεία των 34
PIK3CA
της μεταλλαγμένο περιπτώσεις. Από αυτούς, 2 ασθενείς, με L858R και 746-διαγραφή χωριστά, υποβλήθηκαν σε αγωγή με gefitinib μετά την επέμβαση. Μερική ανταπόκριση ελήφθη σε δύο από τα δύο ασθενείς
Το πάνω επιβίωση (OS) για όλη την ομάδα ήταν 12,0 μήνες με μέσο χρόνο παρακολούθησης 12,2 μήνες. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη μέση OS μεταξύ
PIK3CA
ομάδα μεταλλαγμένου και
PIK3CA
άγριου τύπου ομάδας (
σ
= 0,442? Σχήμα 3Α). Ωστόσο, όταν το
PIK3CA
μεταλλαγμένο ασθενείς υπο-ταξινομούνται με ενιαία
PIK3CA
μετάλλαξη ή
PIK3CA
–
EGFR /KRAS
συν-μετάλλαξη, επιβίωσης για ασθενείς με ενιαία
PIK3CA
μετάλλαξη ήταν μικρότερη από ό, τι οι ασθενείς με
PIK3CA
–
EGFR /KRAS
συν-μετάλλαξη ή
PIK3CA
ομάδα άγριου τύπου (
σ
= 0,004? Σχήμα 3Β)
Συνολικά καμπύλες επιβίωσης για τους ασθενείς:. με ή χωρίς
PIK3CA
μετάλλαξη (Α)? με ενιαίο
PIK3CA
μετάλλαξη, η συνύπαρξη των
PIK3CA
και άλλα γονιδιακή μετάλλαξη, και εκείνων που
PIK3CA
ομάδα άγριου τύπου (Β)? με ή χωρίς
PIK3CA
μετάλλαξη στο
EGFR /KRAS
ομάδα άγριου τύπου (C)? με
PIK3CA
μετάλλαξη στο εξώνιο 9 ή εξόνιο 20 (D).
Η
Έχει χαρακτηριστεί καλά που
EGFR
μετάλλαξη συνήθως συνδέεται με σχετικά καλή πρόγνωση ενώ
KRAS
μετάλλαξη φαίνεται να σχετίζεται με κακή έκβαση, αφήνοντας ένα απροσδιόριστο προγνωστική υποομάδα για τους
EGFR KRAS
ασθενείς /άγριου τύπου. Ως εκ τούτου, ερευνήσαμε περαιτέρω τον προγνωστικό ρόλο του
PIK3CA
μεταλλάξεις στο
EGFR /KRAS
άγριου τύπου ασθενείς με NSCLC. Βρήκαμε ένα σημαντικά χειρότερη επιβίωση σε ασθενείς με
PIK3CA
μεταλλάξεις (
σ
= 0,043? Σχήμα 3C). Εκτός αυτού, μετά από
PIK3CA
μεταλλαγμένο ασθενείς κατανεμήθηκαν σε Ε9 (
PIK3CA
μετάλλαξη στο εξόνιο 9) και Ε20 (
PIK3CA
μετάλλαξη στο εξόνιο 20) ομάδα, μια τάση που διαπιστώθηκε ότι ο ασθενής στην ομάδα Ε20 επέζησαν περισσότερο από ό, τι εκείνοι στην ομάδα Ε9 (
σ
= 0.080? Εικόνα 3D)
Η διάμεση επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS) ήταν 15,5 μήνες σε ασθενείς με
PIK3CA
μετάλλαξης και 23,3 μήνες σε ασθενείς χωρίς
PIK3CA
μεταλλάξεις (
σ
= 0,138, Εικόνα 4Α). Όπως διάμεση OS, οι ασθενείς με ενιαία
PIK3CA
μετάλλαξη είχε μικρότερη RFS από ό, τι οι ασθενείς με
PIK3CA
–
EGFR /KRAS
συν-μετάλλαξη (
p
= 0.014, Εικόνα 4Β). Σημαντική διαφορά στην RFS βρέθηκε επίσης μεταξύ των περιπτώσεων με και χωρίς
PIK3CA
μετάλλαξη στο
EGFR /KRAS
άγριου τύπου υποομάδα (
σ
= 0,046? Σχήμα 4C). Οι ασθενείς στην ομάδα Ε20 είχε μια μεγαλύτερη RFS από εκείνες στην ομάδα Ε9 (
p = 0,003
? Σχήμα 4D).
PIK3CA
ενίσχυση δεν σχετίζεται με τη συνολική επιβίωση (
σ
= 0,491? Σχήμα S4A στο αρχείο S1) ή επιβίωσης χωρίς υποτροπή (
σ
= 0.884? Σχήμα S4B στην S1 αρχείο). Πραγματοποιήσαμε επίσης μια πολυπαραγοντική ανάλυση (αναλογικών κινδύνων κατά Cox) με
PIK3CA
κατάσταση μετάλλαξης, ιστολογική υπότυπο, την ηλικία, το φύλο, το στάδιο του όγκου, το βαθμό του όγκου ως μεταβλητή, και δεν βρήκε την ανεξάρτητη προγνωστική αξία του
PIK3CA
μετάλλαξη σε αυτούς τους παράγοντες
καμπύλες επιβίωσης χωρίς υποτροπή σε ασθενείς: με ή χωρίς
PIK3CA
μετάλλαξη (Α)?. με ενιαίο
PIK3CA
μετάλλαξη, η συνύπαρξη των
PIK3CA
και άλλα γονιδιακή μετάλλαξη, και εκείνων που
PIK3CA
ομάδα άγριου τύπου (Β). με ή χωρίς
PIK3CA
μετάλλαξη στο
EGFR /KRAS
ομάδα άγριου τύπου (C)? με
PIK3CA
μετάλλαξη στο εξώνιο 9 ή εξόνιο 20 (D).
Η
Συζήτηση
Στη μελέτη μας, μελετήσαμε την έκφραση των πρωτεϊνών σε PI3K μονοπάτι, το μοριακό μεταβολή
PIK3CA
και τις επιπτώσεις της στην επιβίωση σε ασθενείς με NSCLC. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η μεγαλύτερη ομάδα της πολλαπλής ανάλυσης
PIK3CA
γονίδιο αλλοίωση και η δραστηριότητα της PI3K μονοπατιού και βρήκαμε μια αρνητική προγνωστική επιπτώσεις της ενιαίας
PIK3CA
μετάλλαξη σε NSCLC. Η μελέτη μας έδειξε συχνή επικάλυψη των
PIK3CA
και
EGFR KRAS
μεταλλάξεις /και επέδειξε κακή προγνωστική αξία του
PIK3CA
μετάλλαξη στο
EGFR /KRAS
άγριου τύπου ασθενείς.
Η συχνότητα του
PIK3CA
μετάλλαξη, όπως προσδιορίζεται με άμεση αλληλούχιση ήταν 3,9% στον πνεύμονα καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων και 2,7% το αδενοκαρκίνωμα, το οποίο είναι συγκρίσιμο με την τιμή του 2,9% και 2,5 % στην προηγούμενη έκθεση, η οποία εξέτασε ένα μικρό αριθμό των ιαπωνικών ασθενών [21]. Είναι ενδιαφέρον ότι, σε αντίθεση με
PIK3CA
–
KRAS
συν-μετάλλαξη, η οποία είναι πιο διαδεδομένες στις δυτικές χώρες [28], τα μισά από τα
PIK3CA
μεταλλαγμένο ασθενείς στη μελέτη μας είχαν ταυτόχρονη
EGFR
μεταλλάξεις. Αυτό μπορεί να αποδοθεί στην υψηλότερη επικράτηση
EGFR
μεταλλάξεις σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα από την Ανατολή από το
KRAS
μεταλλάξεις [17], [29]. Επιπλέον, αν και ΡΙ3Κ θα μπορούσε να ενεργοποιηθεί από κινάσες υποδοχέα και Ras, η οποία με τη σειρά της ενεργοποιείται ρ-Akt, το ΡΙ3Κ /Akt μονοπατιού και
EGFR
μονοπάτια σηματοδότησης αλληλεπίδρασε στενά, σηματοδότηση ΡΙ3Κ μπορεί να έχουν επιπλέον ενεργοποιητές και κατάντη στόχοι [11 ], [30]. Τα ευρήματά μας σχετικά με τη συνύπαρξη των
PIK3CA
και άλλες μεταλλάξεις γονιδίων μέσα στο
EGFR
σηματοδότηση μονοπατιών είναι συνεπείς με αυτές τις παρατηρήσεις.
Σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες, η υψηλή έκφραση της PI3K ρ110α, σ -Akt, mTOR και την απώλεια της PTEN βρέθηκε στο 79,4%, 52,9%, 73,5%, 23,5% των
PIK3CA
ομάδα μεταλλαγμένου και 38,9%, 31,5%, 41,7%, 27,8% των
PIK3CA
ομάδα άγριου τύπου [20], [26], [27], [31], [32]. Παρατηρήσαμε ότι η παρουσία
PIK3CA
μετάλλαξη που σχετίζεται με υψηλή έκφραση του ΡΙ3Κ ρ110α, ρ-Akt, mTOR σε NSCLC, παρόμοια με τα αποτελέσματα από σαφείς καρκίνωμα ωοθηκών κυττάρου [31]. Παρ ‘όλα αυτά, μια πρόσφατη έρευνα σχετικά με τον ορθοκολικό καρκίνο αναφερθεί
PIK3CA
μετάλλαξη δεν ήταν σύμφωνα με την έκφραση της πρωτεΐνης ΡΙ3Κ ρ110α, υποδεικνύοντας ότι
PIK3CA
μεταλλάξεις μπορεί να μην είναι ο μοναδικός λόγος που οδηγεί σε υψηλή έκφραση του ΡΙ3Κ ρ110α και θα μπορούσαν να παίξουν διαφορετικούς ρόλους στη δραστηριότητα των ΡΙ3Κ μονοπατιού σε διαφορετικούς τύπους καρκινωμάτων [26]. Δείξαμε επίσης ότι η έκφραση ΡΙ3Κ ρ110α συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση του ρ-Akt και mTOR, ενώ ρ-Akt έκφραση επίσης συσχετίζεται θετικά με την έκφραση mTOR τόσο στο
PIK3CA
ομάδα μεταλλαγμένου και
PIK3CA
άγριου τύπου της ομάδας. Τα αποτελέσματα αυτά μπορούν εύκολα να γίνει κατανοητό γιατί η
PIK3CA
ενεργοποιεί p-Akt, και θετικά ρυθμίζει mTOR [27], [31]. Μια μελέτη από Marsit et al. πρότεινε ότι η ρύθμιση του ΡΤΕΝ δεν είναι πάντα σε γενετικό επίπεδο, αλλά επίσης μπορεί να συμβεί στο μεταγραφικό ή μεταφραστικό επίπεδο, το οποίο θα μπορούσε επίσης να εξηγήσει την περιορισμένη συσχέτιση μεταξύ της απώλειας PTEN και
PIK3CA
παρατηρείται μετάλλαξη [12]. Επακόλουθη ανάλυση συσχέτιση έδειξε ότι
PIK3CA
μεταλλαγμένο όγκους με υψηλή έκφραση της PI3K ρ110α ήταν πιο πιθανό να είναι το στάδιο ΙΙ έως IV της νόσου σε σύγκριση με τους όγκους χωρίς έκφραση υψηλής PI3K ρ110α. Η έκφραση του ΡΙ3Κ ρ110α βρέθηκε επίσης να συσχετίζεται με το πρωτογενές και μεταστατικών βλαβών, γεγονός που υποδηλώνει ότι ρ110α ΡΙ3Κ μπορεί να εμπλέκεται στην πρόοδο του όγκου και των μεταστάσεων [25], [26]. Ο ακριβής μοριακός μηχανισμός εξακολουθεί να χρήζει περαιτέρω μελέτης.
Για να επεκτείνει την κατανόησή μας για τον μηχανισμό κάτω από την ενεργοποίηση της PI3K οδού, διερευνήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ
PIK3CA
μεταβλητές ενίσχυση και κλινικοπαθολογοανατομικές στο ίδιο αύξοντα του NSCLC ασθενείς. Παρόμοια με τις προηγούμενες μελέτες, διαπιστώσαμε ότι
PIK3CA
ενίσχυση συσχετίστηκε σημαντικά με το ιστορικό καπνίσματος και ιστολογικού τύπου, η οποία ήταν πιο διαδεδομένη στους καπνιστές σε σύγκριση με τους μη καπνιστές, και ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα σε σύγκριση με αδενοκαρκινώματα στο
PIK3CA
ομάδα άγριου τύπου [33], [34].
You must be logged into post a comment.