Αφηρημένο

Ιστορικό

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWASs) και της παγκόσμιας προφίλ της γονιδιακής έκφρασης (microarrays) είναι δύο σημαντικές τεχνολογικές καινοτομίες που επιτρέπουν την υπόθεση χωρίς αναγνώριση των υποψήφιων γονιδίων που σχετίζονται με ογκογένεση. Δεν είναι προφανές αν υπάρχει συνοχή μεταξύ των υποψήφιων γονιδίων που προσδιορίζονται από GWAS (γονίδια GWAS) και εκείνων που προσδιορίζονται από προφίλ γονιδιακής έκφρασης (γονίδια μικροσυστοιχιών).

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Χρησιμοποιήσαμε η βάση δεδομένων ευαισθησίας στον καρκίνο Genetic Markers να ανακτήσετε πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου από υποψήφια γονίδια για τον καρκίνο του προστάτη. Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε μια μεγάλη μετα-ανάλυση των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης σε φυσιολογικό προστάτη και καρκινικό ιστό προστάτη. Εμείς εντοπίστηκαν 13.905 γονίδια που ανακρίθηκαν από τόσο GWASs και μικροσυστοιχίες. Με βάση τις τιμές P από GWASs, επιλέξαμε 1.649 πιο σημαντική συσχέτιση γονιδίων για τις λειτουργικές σχολιασμό από τη βάση δεδομένων για το σχολιασμό, την απεικόνιση και την Ολοκληρωμένη Discovery. Πραγματοποιήσαμε επίσης λειτουργική ανάλυση σχολιασμού χρησιμοποιώντας ίδιο αριθμό από τα κορυφαία γονίδια που εντοπίζονται στην μετα-ανάλυση των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης. Βρήκαμε ότι τα γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική προσκόλληση ήταν υπερεκπροσωπούνται μεταξύ των δύο γονιδίων GWAS και μικροσυστοιχιών.

Συμπεράσματα /Σημασία

Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι τα αποτελέσματα αυτών των αναλύσεων δείχνουν ότι ο συνδυασμός GWAS και μικροσυστοιχιών δεδομένα θα είναι μια πιο αποτελεσματική προσέγγιση από την ανάλυση των επιμέρους σύνολα δεδομένων και μπορούν να βοηθήσουν να βελτιώσετε την ταυτοποίηση των υποψήφιων γονιδίων και των λειτουργιών που σχετίζονται με την ανάπτυξη του όγκου

Παράθεση:. Γκόρλοβ IP, Gallick GE, Gorlova OY, Amos C, Λογοθέτης CJ (2009) GWAS συναντά μικροσυστοιχιών: τα αποτελέσματα της Genome-Wide Μελέτες σύνδεσης και προφίλ γονιδιακής έκφρασης Συνεπής; Καρκίνος του προστάτη ως παράδειγμα. PLoS ONE 4 (8): e6511. doi: 10.1371 /journal.pone.0006511

Επιμέλεια: Eshel Ben-Jacob, Πανεπιστήμιο του Τελ Αβίβ, Ισραήλ

Ελήφθη: May 11, 2009? Αποδεκτές: 29 Ιουνίου, 2009? Δημοσιεύθηκε: 4 Αυγ, 2009

Copyright: © 2009 Γκόρλοβ et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από τον David Koch Κέντρο Εφαρμοσμένης Έρευνας στον Καρκίνο Ουρογεννητικό. Μερική υποστήριξη για τη μελέτη αυτή έχει παρασχεθεί από αμερικανικό Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας χορηγεί R01CA121197-01A2 για CA και AR055258 υπεργολαβίας στο ΦΕΚ. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

τεχνολογία μικροσυστοιχιών επιτρέπει την ταυτόχρονη εκτίμηση της έκφρασης των γονιδίων όλες σχεδόν τις στο γονιδίωμα. Αυτή η προσέγγιση έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για την αναγνώριση υποψήφιων γονιδίων που σχετίζονται με την ανάπτυξη του καρκίνου και την εξέλιξη [1] – [3]. μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWASs) έχουν εμφανιστεί πρόσφατα ως ένα ισχυρό εργαλείο για τον εντοπισμό γενετικών πολυμορφισμών που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου [4], [5]. Σε μια GWAS, οι εκατοντάδες χιλιάδες των πολυμορφισμών απλού νουκλεοτιδίου (SNPs) γονότυπου σε ένα μεγάλο αριθμό περιπτώσεων και ελέγχων. Μια διαφορά στην αλληλομόρφων ή γονότυπο συχνότητες μεταξύ ασθενών και μαρτύρων προτείνει μια συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου καρκίνου και το SNP και ένα συνδεδεμένο γονίδιο ή ρυθμιστική περιοχή.

Είτε αυτές οι δύο προσεγγίσεις παράγουν συγκρίσιμα αποτελέσματα δεν έχει εξεταστεί. Πρόσφατα Chen et al. [6] προσδιορίζονται τα γονίδια που έχουν την τάση να εκφράζονται διαφορικά σε διάφορες εμπειρικές συνθήκες και μέλη που χρησιμοποιούν δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από τον Gene Expression Omnibus (GEO). Βρήκαν ότι διαφορικά εκφρασμένα γονίδια είναι πιο πιθανό να ανιχνεύεται ως παραλλαγές της νόσου σε μελέτες συσχέτισης.

Σε αυτή τη μελέτη, αναλάβαμε μια πιο άμεση προσέγγιση για τη σύνδεση GWAS και μικροσυστοιχιών δεδομένων. Πραγματοποιήσαμε λειτουργική σχολιασμούς από τα κορυφαία γονίδια που ταυτοποιήθηκαν σε καρκίνο του προστάτη GWASs και τον ίδιο αριθμό από τα κορυφαία υποψήφια γονίδια εντοπίστηκαν σε μια μετα-ανάλυση των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης για φυσιολογικό προστάτη και όγκο του προστάτη. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων μας υποδεικνύουν ότι οι δύο αυτές προσεγγίσεις δώσει παρόμοια αποτελέσματα σε λειτουργικό επίπεδο.

Υλικά και Μέθοδοι

Αρκετές καρκίνο του προστάτη GWASs Πρόσφατα εκτελέστηκαν, και ένας αριθμός υποψηφίων γονιδίων ταυτοποιήθηκαν ( Πίνακας 1) [7] – [10]. Αν και μόνο λίγες SNPs με το επίπεδο γονιδιώματος σε επίπεδο σημαντικότητας, 10

-7, εντοπίστηκαν σε αυτές τις μελέτες, ένας αριθμός SNPs ήταν σημαντικές στο επίπεδο των μεμονωμένων δοκιμών, αλλά μη σημαντική μετά από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές. Όπως SNPs πιθανό δείχνουν τον εμπλουτισμό με αιτιώδη SNPs που δεν φθάνουν το επίπεδο σημαντικότητας του γονιδιώματος σε επίπεδο λόγω του μικρού μεγέθους τους δράση ή χαμηλής συχνότητας αλληλόμορφου [11].

Η

Τα στοιχεία GWAS για την ανάλυση αυτή ανακτήθηκαν από η βάση δεδομένων του καρκίνου Γενετικοί Δείκτες Ευαισθησίας (CGEMS), https://cgems.cancer.gov/about/executive_summary.asp. Χρησιμοποιήσαμε το Oncomine βάση δεδομένων https://www.oncomine.org/main/index.jsp να διεξάγει μια μετα-ανάλυση του αριθμού των μελετών που συγκρίνουν γονιδιακής έκφρασης σε κανονικό ιστό προστάτη με εκείνη του εντοπισμένη ιστού του όγκου του προστάτη [12]. Ο πλήρης κατάλογος των μελετών που χρησιμοποιούνται στη μετα-ανάλυση μπορεί να βρεθεί στα συμπληρωματικά υλικά (Πίνακας S1). Χρησιμοποιήσαμε μια επέκταση της μεθόδου Stouffer [13] για τη μετα-ανάλυση. Η προσέγγιση αυτή βασίζεται στην εκτίμηση της τυπικής κανονικής απόκλισης,

Z

, και είναι παρόμοια με την προσέγγιση που προτάθηκε πρόσφατα από Ochsner et al. [14]. Η μετα-ανάλυση εντόπισε μια σειρά γονιδίων που εκφράζονται διαφορικά μεταξύ της κανονικής προστάτη και των όγκων του προστάτη.

Αποτελέσματα

Ως αρχική επικύρωση υπόθεσή μας που GWASs και μικροσυστοιχίες τείνουν να προσδιορίσουν τα ίδια γονίδια, μπορούμε χρησιμοποίησε μια μετα-ανάλυση των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης Oncomine να αξιολογηθεί η έκφραση των GWAS-αναγνωρισθέντων γονιδίων (Πίνακας 1). Βρήκαμε ότι όλα τα αλλά τρία (

HNF1B, EHBP1

, και

LMTK2

) των γονιδίων που εκφράζονται διαφορικά μεταξύ της κανονικής και της νεοπλασματικής προστάτη. Ως εκ τούτου, 10 από 13 (77%) των γονιδίων GWAS εκφράστηκαν διαφορικά κατά τη μετάβαση από φυσιολογικό προστάτη σε καρκίνο του προστάτη η οποία είναι υψηλότερη από ό, τι μπορεί κανείς να περιμένει να ανιχνεύσει μεταξύ 13 τυχαία επιλεγμένα γονίδια -1,1 (χ

2 = 20,9, df = 1, P & lt?. 0.0001)

Ο καρκίνος του προστάτη δεδομένων GWAS από CGEMS Φάση 1Α και 1Β φάση, χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυση. Έχουμε περιορισμένες ανάλυσή μας στο γονίδιο που σχετίζεται με SNPs να GWAS και μικροσυστοιχιών αποτελέσματα συγκρίσιμα. Ακολουθήσαμε την ονομασία CGEMS των γονιδίων που σχετίζονται με SNPs. Εντοπίστηκαν συνολικά 63.831 SNPs του γονιδίου που σχετίζεται ανήκουν σε 16.550 μοναδικό γονίδια. Για κάθε γονίδιο, ένα SNP με τη μικρότερη τιμή Ρ χρησιμοποιήθηκε για να χαρακτηρίσει μια ένωση. Αν ένα δεδομένο SNP συνδέθηκε με πολλαπλά γονίδια, όλες αυτές οι ενώσεις συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυσή μας. Επειδή σε πολλές περιπτώσεις ψευδώνυμα παρά τις επίσημες ονομασίες γονίδιο χρησιμοποιήθηκαν σε GWAS, εμείς συνδέονται διάφορα αναγνωριστικά γονίδιο με τα επίσημα ονόματα των γονιδίων και EntrezIDs χρησιμοποιώντας την πιο πρόσφατη έκδοση της βάσης δεδομένων του γονιδίου NCBI (προσπελαστεί 17 Ιανουαρίου 2009). Επικάλυψη των μοναδικών γονιδίων GWAS και μικροσυστοιχιών έδειξαν ότι 13.905 γονίδια αξιολογήθηκαν σε δύο GWAS και αναλύσεις μικροσυστοιχιών. Ο κατάλογος των γονιδίων με την αντίστοιχη GWAS και μικροσυστοιχιών Ρ τιμές φαίνεται στον Πίνακα S1.

Για να εκτιμηθεί κατά πόσον η GWAS και μικροσυστοιχιών αναλύσεις τείνουν να εντοπίσει παρόμοια σύνολα γονιδίων που αξιολογούν μια συσχέτιση μεταξύ -log τιμών (P) με βάση τα δεδομένα GWAS και -log τιμές (Ρ) με βάση την ανάλυση της έκφρασης του γονιδίου. Βρήκαμε μια μικρή αλλά σημαντική (λόγω του μεγάλου μεγέθους του δείγματος) θετική συσχέτιση μεταξύ GWAS και μικροσυστοιχιών -log (P) s (Σχήμα 1)

Μαύρη γραμμή δείχνει την καμπύλη γραμμικής παλινδρόμησης, κόκκινη γραμμή -. Κινητός μέσος όρος υπολογίζεται χρησιμοποιώντας ένα κυλιόμενο παράθυρο 100 πόντους. Συντελεστής rank-order συσχέτισης Spearman είναι:. r = 0.043, N = 13905, P = 0.0000001

Η

Η βάση δεδομένων για το σχολιασμό, την απεικόνιση και την Ολοκληρωμένη Discovery (David) [15] χρησιμοποιήθηκε για τη λειτουργική σχολιασμό της GWAS και μικροσυστοιχιών γονιδίων. Έχουμε επιλέξει γονίδια με τιμές GWAS P ≤0.01. Εντοπίστηκαν συνολικά 1.649 γονίδια. Χρησιμοποιήσαμε ακριβώς τον ίδιο αριθμό από τα κορυφαία γονίδια που εντοπίζονται στην μετα-ανάλυση των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης. Για τον έλεγχο για πιθανή μεροληψία στην επιλογή του γονιδίου, χρησιμοποιήσαμε τη λίστα των 13.905 γονιδίων ως φόντο. Λειτουργική διαγράμματα σχολιασμού χρησιμοποιήθηκαν για να ανακτήσετε ένα εκτεταμένο σχολιασμό της κάλυψης που περιλάμβανε περισσότερες από 40 κατηγορίες σχολιασμό [15]. Ένα λειτουργικό διάγραμμα για τα κορυφαία γονίδια GWAS μπορούν να βρεθούν στον Πίνακα S2. Κατηγορίες πρόσφυσης που σχετίζονται με πολλά κυττάρων είναι μεταξύ των κορυφαίων κατηγοριών σχολιασμό. Ομαδοποίηση των όρων της λειτουργικής επισημειώσεις συνοψίζονται όλα τα είδη της λειτουργικής περιγραφής που χρησιμοποιούνται από τον David, προσδιορίζοντας κυτταρικής προσκόλλησης ως η κορυφαία συστάδα, που ακολουθείται από μεμβράνη πλάσματος και ινονεκτίνη.

Λειτουργική σχολιασμό του άνω διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων προσδιορίζονται κυτταροσκελετού, εστιακή πρόσφυση, εξωκυττάριας μήτρας, και την προσκόλληση των κυττάρων, όπως τα κορυφαία όρους σχολιασμού (Πίνακας S3). Ομαδοποίηση των όρων της λειτουργικής σχολιασμού αποδειχθεί κυτταροσκελετού, ακτίνη κυτταροσκελετό, εξωκυτταρική μήτρα, και κυτταρικής προσκόλλησης μεταξύ των κορυφαίων προσδιορίζονται συμπλέγματα. Το Σχήμα 2 δείχνει τα αποτελέσματα της ομαδοποίησης των λειτουργικών όρων από τον David με βάση την ανάλυση του κορυφαίου GWAS και διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων (βλέπε επίσης Πίνακα S4). Και στις δύο λίστες, τα περισσότερα από τα κορυφαία λειτουργικά συμπλέγματα που προέρχονται από GWAS και τα δεδομένα μικροσυστοιχιών έχουν άμεση ή έμμεση σχέση με την κυτταρική προσκόλληση.

Τα λειτουργικά συμπλέγματα που σχετίζονται με την κυτταρική προσκόλληση εμφανίζεται σε μπλε χρώμα. Λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τη σύνθεση των clusters μπορούν να βρεθούν στον Πίνακα S4.

Η

επόμενο κοίταξε για μια επικάλυψη μεταξύ της κορυφής 1.649 GWAS και τα κορυφαία 1.649 διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων. Εντοπίσαμε 248 που εμφανίζονται και στα δύο γονίδια λίστες (βλέπε συμπληρωματικά υλικά για τη λίστα των γονιδίων). Αυτός ο αριθμός είναι μεγαλύτερος από ό, τι θα αναμενόταν από την τύχη. Αν δείγμα τυχαία 1.649 γονίδια μεταξύ των 13.905 γονίδια, ο αναμενόμενος αριθμός των γονιδίων που βρέθηκαν σε δύο ανεξάρτητα δείγματα θα είναι (1.649 /13.905) 2 * 1.649 = 23,2. Η λειτουργική σχολιασμός αυτών των 248 γονιδίων που εντοπίζονται κυτταροσκελετού, εστιακή πρόσφυση, και ακτίνης δεσμευτική ως κορυφαία λειτουργικές κατηγορίες. Λειτουργική ομαδοποίηση των γονιδίων που ταυτοποιούνται κυτταρική μετανάστευση, κυτταρική κινητικότητα, κυτταροσκελετού και κυτταρικής προσκόλλησης όπως οι κορυφαίες ομάδες.

Συζήτηση

GWAS και μικροσυστοιχιών αναλύσεις δύο επιτρέπουν αμερόληπτη ταυτοποίηση των υποψήφιων γονιδίων και μονοπατιών που σχετίζονται με την ανάπτυξη του καρκίνου. Αυτές οι δύο προσεγγίσεις έχουν το καθένα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα. Με το συνδυασμό δεδομένων από πολλαπλές μελέτες έκφρασης, αναλύσεις γονιδίου εκφράσεις έχουν τη στατιστική ισχύ για την ανίχνευση ακόμα και μικρές διαφορές στην έκφραση γονιδίων μεταξύ φυσιολογικών και καρκινικών ιστών. Από την άλλη πλευρά, επειδή τα γονίδια στο ανθρώπινο γονιδίωμα που εμπλέκονται σε πολλαπλές αλληλεπιδράσεις, η διαμόρφωση της έκφρασης ενός γονιδίου μπορεί να προκαλέσει «κυματισμός αποτέλεσμα» σε πολλαπλές κατάντη στόχους, γεγονός που καθιστά δύσκολο να ξεχωριστές συνάφεια και επαγόμενη αλλαγές στην έκφραση γονιδίων. Αυτό είναι απίθανο να είναι ένα ζήτημα στο GWASs. GWASs, ωστόσο, είναι συχνά στατιστικά μικρής ισχύος για την ανίχνευση SNPs με το μικρό μέγεθος της επίδρασης.

Όταν συγκρίναμε υποψήφια γονίδια για τον καρκίνο του προστάτη που προσδιορίζονται από GWAS με αυτά που προσδιορίζονται από μικροσυστοιχιών, σημειώσαμε σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της GWAS και μικροσυστοιχιών -log (P) s. Η συσχέτιση ήταν μικρή, με το συντελεστή βαθμό συσχέτισης Pearson είναι μόνο 0,04, αλλά θετική συσχέτιση ανάμεσα σε δύο τάξεις αναμένεται να οδηγείται από ένα σχετικά μικρό αριθμό αιτιώδης γονιδίων. Δεν είναι όλες οι αιτιώδεις γονίδια θα ανιχνεύεται από GWAS. Ακόμη και αν το γονίδιο μηχανιστικά συνδέεται με την ογκογένεση του προστάτη, μπορεί να ανιχνευθεί με GWAS μόνο εάν φέρει γενετικές παραλλαγές που ρυθμίζουν τη λειτουργία του. Από την άλλη πλευρά, τα γονίδια που προσδιορίζονται από την ανάλυση μικροσυστοιχιών αναμένεται να είναι ένα μείγμα από αιτιώδης γονιδίων και των γονιδίων που εκφράζονται διαφορικά, λόγω της πολλαπλασιαστικές επιπτώσεις των γονιδίων συνάφεια. Αυτό υποδηλώνει ότι μόνο ένα κλάσμα των γονιδίων σημαντική και στις δύο αναλύσεις είναι αιτιώδης γονίδια.

Βρήκαμε ότι η κορυφή GWAS και εκφράζονται διαφορικά υποψήφιοι εμπλουτισμένο σε γονίδια κυτταρικής προσκόλλησης. Αν λάβουμε υπόψη όλα τα γνωστά γονίδια κυτταρικής προσκόλλησης στο γονιδίωμα, μόνο 74 γονίδια ή 10% από αυτούς ήταν μεταξύ των κορυφαίων διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων. Αν το μονοπάτι κυτταρικής προσκόλλησης συνδέεται με την ογκογένεση του προστάτη, μπορεί να αναμένει κανείς ότι άλλα γονίδια-εκείνα τα προσκόλλησης κυττάρου που δεν το κάνουν για τα κορυφαία 1.649 γονίδια-επίσης θα τείνουν να είναι σημαντικά θετική συσχέτιση. Βρήκαμε ότι η μέση GWAS που προέρχονται τιμή του P για τα γονίδια προσκόλλησης κυττάρου που δεν κατάφεραν να φτάσουν στην κορυφή το 1649 ήταν χαμηλότερη από τη μέση τιμή για τα γονίδια GWAS (δοκιμασία t = 2,9, df = 13.902, p = 0,001). Ένα παρόμοιο αποτέλεσμα λήφθηκε για τις τιμές P προκύπτει από την ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης: η απόλυτη βαθμολογία Z ήταν υψηλότερη μεταξύ των γονιδίων κυτταρικής προσκόλλησης (με εξαίρεση εκείνα μεταξύ των κορυφαίων 1649 γονίδια) από ό, τι ήταν ο μέσος όρος Z (t-test = 1.81, df = 17811, Ρ = 0,07 για το two-tailed test και Ρ = 0,03 για την μονόπλευρη δοκιμή). Αυτό υποδηλώνει ότι η λειτουργία προσκόλλησης κυττάρου ως σύνολο συνδέεται με την ογκογένεση του προστάτη.

Τόσο GWAS και γονίδια μικροσυστοιχιών σχηματίσουν λειτουργικά συμπλέγματα που σχετίζονται με διάφορες πτυχές της κυτταρικής προσκόλλησης, συμπεριλαμβανομένου και του ιδίου κυττάρου προσκόλληση, διασταύρωση των κυττάρων, εξωκυττάρια μήτρα γλυκοπρωτεϊνών, ινωδονεκτίνη , ακτίνη κυτταροσκελετό και κυτταρική κινητικότητα. Αρκετές άλλες συστάδες δείχνουν επίσης μια μηχανιστική σύνδεση με προσκόλληση κυττάρου. Για παράδειγμα, η πρόσληψη cadherin από την κυτταρική επιφάνεια με ενδοκυττάρωση ρυθμίζει το επίπεδο των ελεύθερων καντερίνες στην κυτταρική επιφάνεια και επομένως κυτταρικής προσκόλλησης [16]. Επίσης, οι πρωτεΐνες δακτύλου ψευδαργύρου με την περιοχή LIM είναι σημαντικές για την εστιακή προσκόλληση και η πρόσφυση των κυττάρων στην φιμπρονεκτίνη [17], [18]. Η διαμόρφωση της λειτουργίας προσκόλλησης κυττάρου δεν φαίνεται να περιορίζεται σε κάποιο συγκεκριμένο τύπο προσκόλληση αλλά περιλαμβάνει καντερίνες, ιντεγκρίνες, σελεκτίνες και καθώς και μόρια προσκόλλησης που συνδέεται με στενοσυνδέσεις.

Τα αποτελέσματα μιας σειράς μελετών πρότεινε ότι η εμπλοκή του συστήματος κυτταρικής προσκόλλησης στην ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη. Καντερίνες παίζουν ένα ρόλο στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων μέσω κυκλίνες και εξαρτώμενες από κυκλίνη κινάσες [19]. Οι ιντεγκρίνες εμπλέκονται σε διαφορετικές πτυχές της ογκογένεσης του προστάτη, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, κυτταρική κινητικότητα, και την απόπτωση [20] – [22]. Διαφοροποίηση των προσκόλλησης κυττάρου μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην επιθηλιακή-προς-μεσεγχυματικά μετάβαση που πιστεύεται ότι είναι ένα βασικό βήμα στην κακοήθη μετασχηματισμό [23] – [25]. Επίσης τα αποτελέσματα μιας σειράς μελετών εδείκνυε μία εμπλοκή προσκόλλησης κυττάρου στην αγγειογένεση [26] – [28]

GWAS-ταυτοποιημένα γονίδια που θεωρούνται γονίδια ευαισθησίας στον καρκίνο που σχετίζονται κυρίως με την έναρξη του όγκου.. Πιστεύουμε, ωστόσο, ότι τα γονίδια που προσδιορίζονται από GWAS είναι επίσης πιθανό να περιλαμβάνουν γονίδια σημαντικά για την εξέλιξη του όγκου. Πράγματι, η ανίχνευση του όγκου είναι συνήθως συμπτωματική: ο όγκος πρέπει να φτάσουν σε ένα συγκεκριμένο μέγεθος για να ανιχνευθεί. Αυτό υποδηλώνει ότι τα γονίδια που εμπλέκονται στην εξέλιξη του όγκου θα είναι μεταξύ GWAS-ανιχνεύονται υποψήφια γονίδια. Ως εκ τούτου, GWAS και ανάλυση γονιδιακής έκφρασης μπορούν να στοχεύουν ουσιαστικά το ίδιο σύνολο γονιδίων, που παρέχει την θεωρητική βάση για την από κοινού ανάλυση των GWAS και των δεδομένων των μικροσυστοιχιών.

Εν ολίγοις, η ανάλυσή μας διαπίστωσε μια σημαντική επικάλυψη μεταξύ γονίδια του καρκίνου του προστάτη που προσδιορίζονται από GWAS και εκείνες που προσδιορίζονται από το παγκόσμιο προφίλ της γονιδιακής έκφρασης. Ταυτοποιήσαμε προσκόλλησης κυττάρου ως βιολογική λειτουργία που σχετίζεται με ογκογένεση του προστάτη. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν επίσης ότι ο συνδυασμός GWAS και μικροσυστοιχιών δεδομένων θα μπορούσε να είναι μια πιο αποτελεσματική προσέγγιση από ό, τι χρησιμοποιώντας μόνο την ανάλυση των επιμέρους σύνολα δεδομένων, και μπορεί να βοηθήσει για να βελτιώσετε την ταυτοποίηση των υποψήφιων γονιδίων ή /και λειτουργίες που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των όγκων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

πίνακα S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0006511.s001

(0.83 MB PDF)

Πίνακας S2.

doi: 10.1371 /journal.pone.0006511.s002

(0,07 MB XLS)

Πίνακα S3.

doi: 10.1371 /journal.pone.0006511.s003

(0,33 MB XLS)

Πίνακας S4.

doi: 10.1371 /journal.pone.0006511.s004

(0,33 MB XLS)