Αφηρημένο

Ορισμένα γονίδια του καρκίνου συμβάλλουν στην ογκογένεση με έναν τρόπο είτε συνυπάρχουσες ή αλληλοαναιρούνται (αντι-συνυπάρχουσες) μεταλλάξεις? Ωστόσο, η συνολική εικόνα για το πότε, πού και πώς συμβαίνουν αυτές οι λειτουργικές αλληλεπιδράσεις παραμένει ασαφής. Αυτή η μελέτη παρουσιάζει μια προσέγγιση βιολογίας συστημάτων για το σκοπό αυτό. Μετά την εφαρμογή αυτής της μεθόδου σε δεδομένα γονιδιακής μετάλλαξης του καρκίνου που παράγεται από μεγάλης κλίμακας και ολόκληρο γονιδιώματος των δειγμάτων καρκίνου, ένα δίκτυο γονιδίων καρκίνου με συνυπάρχουσες και αντι-συν-εμφανιζόμενες μεταλλάξεις κατασκευάσθηκε. Ανάλυση αυτού του δικτύου αποκάλυψε ότι τα γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις προτιμούν άμεση μεταγωγές σηματοδότηση και ότι οι σχέσεις αλληλεπίδρασης μεταξύ των γονιδίων του καρκίνου του δικτύου που σχετίζονται με λειτουργική ομοιότητα τους. Επίσης αποκαλύφθηκε ότι τα γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις τείνουν να έχουν παρόμοιες συχνότητες μετάλλαξης, ενώ τα γονίδια με αντι-συνυπάρχουσες μεταλλάξεις τείνουν να έχουν διαφορετικές συχνότητες μετάλλαξης. Επιπλέον, τα γονίδια με περισσότερα εξόνια τείνουν να έχουν περισσότερες συνυπάρχουσες μεταλλάξεις με άλλα γονίδια, και γονίδια που έχουν χαμηλότερο τοπικές δομές συνεκτικό δίκτυο τείνουν να έχουν μεγαλύτερη συχνότητα μετάλλαξης. Το δίκτυο έδειξε δύο συμπληρωματικές ενότητες που έχουν διαφορετικές λειτουργίες και έχουν διαφορετικούς ρόλους στην ογκογένεση. Η μελέτη αυτή παρουσίασε ένα πλαίσιο για την ανάλυση των αποτελεσμάτων αλληλουχίας του γονιδιώματος του καρκίνου. Τα παρουσιάζονται τα δεδομένα και τις ακάλυπτες σχέδια είναι χρήσιμες για την κατανόηση της συμβολής των γονιδιακών μεταλλάξεων σε ογκογένεση και πολύτιμη στον προσδιορισμό των βασικών βιολογικών δεικτών και στόχων φάρμακο για τον καρκίνο του

Παράθεση:. Cui Q (2010) Ένα Δίκτυο γονίδια του καρκίνου με συνυπάρχουσες και Anti-συν-εμφανιζόμενες μεταλλάξεις. PLoS ONE 5 (10): e13180. doi: 10.1371 /journal.pone.0013180

Επιμέλεια: Simon Rogers, Πανεπιστήμιο της Γλασκόβης, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 4, Απρ 2010? Αποδεκτές: 11 Σεπ 2010? Δημοσιεύθηκε: 4 Οκτωβρίου 2010

Copyright: © 2010 Qinghua Cui. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Ο συγγραφέας δεν έχει καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Ο συγγραφέας έχει δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος προκύπτει μέσα από συσσωρευμένες γενετικές και επιγενετικές εναλλαγές σωματικών κυττάρων [1], [2], [3]. Τα τελευταία χρόνια, έχουν πολλές προσπάθειες έχουν γίνει για να εντοπίσει μεταλλάξεις γονιδίων σε διάφορους ανθρώπινους καρκίνους με γονιδίωμα ολόκληρη ή μεγάλης κλίμακας προσδιορισμό της αλληλουχίας [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]. Στην πραγματικότητα, αυτές οι μελέτες έχουν εντοπίσει χιλιάδες γονιδιακές μεταλλάξεις του καρκίνου, και έχουν ορισμένα πρότυπα ή τους κανόνες των μεταλλάξεων του γονιδίου του καρκίνου έχουν αποκαλυφθεί μέσω της ανάλυσης αυτών των δεδομένων μετάλλαξης [1], [2], [10], [11]. Η ανακάλυψη των μεταλλαγμένων γονιδίων σε ανθρώπινους καρκίνους και τα μοτίβα πίσω από τα δεδομένα μετάλλαξης παρείχαν κρίσιμες γνώσεις για τους μηχανισμούς που διέπουν το σχηματισμό και την ανάπτυξη του καρκίνου, και έχουν αποδειχθεί χρήσιμες για τη θεραπεία του καρκίνου [3], [12]. Ωστόσο, η ταχεία αύξηση των δεδομένων γονιδιακής μετάλλαξης του καρκίνου δείχνει ένα υψηλό επίπεδο πολυπλοκότητας που σχετίζονται με την κατανόηση της ογκογόνο διαδικασία [2]. Δεδομένης αυτής της πολυπλοκότητας, οι περισσότερες νέες μεθόδους για τις αναλύσεις των δεδομένων μετάλλαξης που απαιτούνται για μια καλύτερη κατανόηση του καρκίνου.

Γενικά, η γονιδιακή καρκίνος μεταλλάξεις δεν συμβαίνουν τυχαία. Μεταλλάξεις ορισμένων γονιδίων του καρκίνου τείνουν να συνυπάρχουν (ονομάζεται συν-απαντώμενη μετάλλαξη σε αυτό το έργο), γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να συμβάλουν από κοινού στη διαμόρφωση και την ανάπτυξη όγκων. Ωστόσο, οι μεταλλάξεις κάποιων άλλων γονιδίων συμβαίνουν σε μια αμοιβαία αποκλειστικές τρόπο (που ονομάζεται αντι-συν-απαντώμενη μετάλλαξη σε αυτό το έργο) [8], υποδηλώνοντας ότι δύο γονίδια με αντι-συν-απαντώμενη μετάλλαξη μπορεί να έχουν πολύ παρόμοιες κατάντη συστατικών. Για παράδειγμα, Ras και Braf δείχνουν αντι-συνυπάρχουσες μεταλλάξεις. Πράγματι, activaion από ένα μέλος είναι επαρκής για την ενεργοποίηση της οδού της ΜΑΡΚ [13]. Αν και έχουν ορισμένα γονίδια του καρκίνου με συνυπάρχουσες και αντι-συν-συμβαινόντων μεταλλάξεων έχει αποκαλυφθεί, η πολυπλοκότητα των μεταλλάξεων του γονιδίου ανθρώπινου καρκίνου μας εμποδίζει από το να αποκτήσουν μια παγκόσμια τοπίο του γονιδίου του καρκίνου συνυπάρχουσες και αντι-συν-συμβαίνουν μεταλλάξεις. Για την καλύτερη κατανόηση αυτών των λειτουργικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των γονιδίων του καρκίνου, η μελέτη αυτή παρουσιάζει μια προσέγγιση η συστημική βιολογία και διεξάγει μια ολοκληρωμένη ανάλυση των γονιδίων του καρκίνου με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις και αντι-συν-συμβαίνουν μεταλλάξεις.

Αποτελέσματα

δίκτυο συνυπάρχουσες και αντι-συνυπάρχουσες μεταλλάξεις γονιδίων του καρκίνου

Ένα δίκτυο γονιδίων καρκίνου με συνυπάρχουσες και αντι-συν-συμβαινόντων μεταλλάξεων (CCA δίκτυο) κατασκευάστηκε συνδέοντας γονίδια του καρκίνου που έχουν σημαντική συν-εμφάνισης ή αντι-συνύπαρξη με άλλα γονίδια (βλέπε Υλικά και μέθοδοι). Το δίκτυο CCA περιλαμβάνει 306 γονίδια και 1.366 συνδέσεις (File S1? Σχήμα 1). Μεταξύ των 1.366 συνδέσεις, 1.355 (99,2%) είναι οι συνδέσεις συνυπάρχουσες γονιδιακή μετάλλαξη και μόνο 11 (0,8%), οι συνδέσεις των αντι-συν-συμβαίνουν γονιδιακή μετάλλαξη. Έτσι, σε αυτή τη μελέτη, όλες οι αναλύσεις διεξήχθησαν για τα γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά ή εξηγηθεί. Το δίκτυο CCA περιλαμβάνει πέντε συνιστώσες του δικτύου. Η γιγαντιαία (μεγαλύτερο) συστατικό δίκτυο περιέχει 97,4% (298/306) των συνολικών κόμβων, υποδηλώνοντας ότι περισσότερα από τα γονίδια έχουν πιθανές σχέσεις που συμβάλλουν στην ογκογένεση. Οι βαθμοί των κόμβων στο δίκτυο CCA παρουσιάζουν κατανομή του νόμου εξουσία (Σχήμα S1), υποδεικνύοντας ότι το δίκτυο CCA είναι μια κλίμακα χωρίς δίκτυο.

Κάθε κόμβος αντιπροσωπεύει ένα γονίδιο του καρκίνου. Γονίδια που συνδέονται με γκρι συνδέσεις αντιπροσωπεύουν συν-συμβαίνουν μεταλλάξεις. Γονίδια που συνδέονται με μοβ συνδέσεις αντιπροσωπεύουν αντι-συν-συμβαίνουν μεταλλάξεις. Το δίκτυο CCA έχει δύο ενότητες. Κόμβοι στην ενότητα ένα είναι κόκκινο και κόμβοι στην ενότητα δύο είναι πράσινα.

Η

Προτίμηση των γονιδίων με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις για μεταγωγές σηματοδότηση άμεση ενεργοποίηση

Πιστεύεται ότι τα γονίδια του καρκίνου με συν -occurring μεταλλάξεις δεν κατανέμονται τυχαία στο γονιδίωμα του καρκίνου. Επί του παρόντος, παραμένει ασαφές το πώς συμβαίνουν συν-συμβαίνουν μεταλλάξεις. Καθώς τα κύτταρα πρέπει να ανταποκρίνονται σε διάφορα σήματα, και αφού κυτταρική σηματοδότηση είναι κρίσιμη για εργασίες όπως η κυτταρική ανάπτυξη, διατήρηση της επιβίωσης των κυττάρων, πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση, ανάπτυξη, και την απόπτωση, την δυσλειτουργία του κυττάρου σηματοδότησης από γονιδιακές μεταλλάξεις μπορεί να οδηγήσει σε καρκίνο [1 ]. Για την αντιμετώπιση των παραπάνω ερωτήσεις, η κατανομή των γονιδίων με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις στις οδούς ανθρώπινη κυτταρική σηματοδότηση και σε ένα δίκτυο ανθρώπινη κυτταρική σηματοδότηση διερευνήθηκε. Co-απαντώμενα μεταλλαγμένα γονίδια πρώτη χαρτογραφήθηκαν σε 183 μονοπάτια ανθρώπινη σηματοδότησης, και 42 ζεύγη γονιδίων με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις χαρτογραφηθεί στην ίδια μονοπάτια. Μια δοκιμή τυχαιοποίηση στη συνέχεια διεξήχθη για να αξιολογηθεί το κατά πόσον γονίδιο συνυπάρχουσες μεταλλάξεις προτιμούν να λαμβάνουν χώρα στο ίδιο μονοπάτι σηματοδότησης (βλέπε Υλικά και μέθοδοι). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το γονίδιο συνυπάρχουσες μεταλλάξεις προτιμούν να υπάρχουν στο ίδιο μονοπάτι σηματοδότησης (Ρ = 0,002, δοκιμή τυχαιοποίηση, Σχήμα 2Α). Η παρατήρηση αυτή υποδηλώνει περαιτέρω ότι οι μεταλλάξεις ενός απλού γονιδίου σε ένα μονοπάτι σηματοδότησης μπορεί να μην επηρεάσει θανάσιμα την οδό, και ότι δυσλειτουργίες ενός μονοπατιού είναι συχνά το αποτέλεσμα της συν-εμφάνιση μεταλλάξεων από δύο ή περισσότερα γονίδια. Για να προσδιοριστεί αν γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις τείνουν να έχουν άμεσες αλληλεπιδράσεις κατά τη διάρκεια της κυτταρικής σηματοδότησης, η κατανομή των γονιδίων του καρκίνου με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις σε ένα δίκτυο ανθρώπινη κυτταρική σηματοδότηση διερευνήθηκε. Ένα σύνολο από 306 γονίδια του καρκίνου πρώτα χαρτογραφήθηκαν στο δίκτυο σηματοδότησης, και 107 αυτών των γονιδίων προσδιορίστηκαν να υπάρχουν στο δίκτυο σηματοδότησης. Για ζεύγη γονιδίων με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις, 7,0% από αυτούς είχαν άμεσες αλληλεπιδράσεις στο δίκτυο σηματοδότησης. Σε σύγκριση, για τα ζεύγη των γονιδίων που δεν έχουν συνυπάρχουσες μεταλλάξεις, μόνο το 2,8% από αυτούς είχαν άμεσες αλληλεπιδράσεις στο δίκτυο σηματοδότησης. Αυτό δείχνει ότι τα γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις τείνουν να έχουν άμεση αλληλεπίδραση σηματοδότησης (P = 0,02, το ακριβές τεστ του Fisher, αναλογία πιθανοτήτων (OR) = 2.45). Τα κύτταρα πρέπει να χρησιμοποιούν σωστά σήματα (δηλαδή ενεργοποίηση ή καταστολή) να κάνει σωστή απάντηση σε διάφορα ερεθίσματα [14]. Διαφορετικά σήματα μπορεί να οδηγήσουν τα κύτταρα σε διαφορετική μοίρα [15], [16]. Είναι ενδιαφέρον να αποκαλύψει ποια σήματα αυτά τα οποία αλληλεπιδρούν γονίδια του καρκίνου προτιμούν να χρησιμοποιούν. Για να γίνει αυτό, μετρήθηκε ο αριθμός των διαφορετικών σημάτων μεταξύ των αλληλεπιδρώντων ζευγών γονίδιο καρκίνου. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι αυτά τα γονίδια χρησιμοποιούν περισσότερα σήματα ενεργοποίησης (69,2%), λιγότερο σήματα καταστολής (6,8%) και φυσικές αλληλεπιδράσεις (24,0%) από το μέσο όρο (47,5%, 14,6%, και 37,9% για την ενεργοποίηση, την καταστολή, και των φυσικών δεσμών , αντίστοιχα). Τα σήματα που χρησιμοποιούνται από αυτά τα γονίδια του καρκίνου είναι έντονα ασύμμετρη (Ρ = 4.1 × 10

-6, Chi-square test). Επιπλέον, αυτά τα γονίδια του καρκίνου του προτιμούν να χρησιμοποιούν σήματα ενεργοποίησης και να αποφεύγουν τη χρήση σημάτων καταστολή (Ρ & lt? 2,0 × 10

-4, δοκιμή τυχαιοποίηση? Σχήμα 2Β). Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι, σε πολλές περιπτώσεις, οι μεταλλάξεις σε ένα μόνο γονίδιο σε ένα μονοπάτι σηματοδότησης δεν μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την κυτταρική σηματοδότηση, και ότι οι συσσωρευμένες μεταλλάξεις στην ενεργοποίηση αλληλεπίδραση σηματοδότησης έχουν την τάση να ενισχύουν τα αποτελέσματα των μεταλλάξεων του γονιδίου του καρκίνου και ως εκ τούτου έχουν σημαντικές επιδράσεις στην δυσλειτουργία του μονοπατιού σηματοδότησης. Αυτές οι μεταλλάξεις μπορεί επομένως να συμβάλει περισσότερο στο σχηματισμό του καρκίνου και την ανάπτυξη σε σχέση με άλλες μεταλλάξεις.

Το κόκκινο βέλος δείχνει τον πραγματικό αριθμό των ζευγών γονιδίων του καρκίνου που υπάρχουν στην ίδια οδό. Η καμπύλη είναι η κατανομή του τυχαίου αριθμού των ζευγών γονιδίων του καρκίνου που υπάρχουν στην ίδια οδό. (Β) Κατανομή του αριθμού των σημάτων ενεργοποίησης και καταστολής μεταξύ των ζευγών γονιδίων του καρκίνου με συν-συμβαίνουν μεταλλάξεις. Ο κόκκινος κύκλος (επισήμανε με ένα κόκκινο βέλος) δείχνει τον πραγματικό αριθμό των σημάτων ενεργοποίησης και τα σήματα καταστολής που υπάρχουν μεταξύ των ζευγών γονιδίων του καρκίνου στο δίκτυο ανθρώπινο σηματοδότησης. Ο θερμικός χάρτης δείχνει την κατανομή ένωση του τυχαίου αριθμού των σημάτων ενεργοποίησης και τα σήματα καταστολής που υπάρχουν μεταξύ των ζευγών γονιδίων του καρκίνου στο δίκτυο ανθρώπινο σηματοδότησης. (Γ) τη σχέση μεταξύ της απόστασης των γονιδίων καρκίνου στο δίκτυο CCA και ομοιότητα έκφρασή τους.

Η

απόσταση Δίκτυο γονιδίων στο δίκτυο CCA συσχετίζεται με την έκφραση τους ομοιότητα

Τα παραπάνω αποτελέσματα δείχνει ότι τα γονίδια του καρκίνου με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις τείνουν να είναι περισσότερο λειτουργικά συνδεδεμένα από τυχαία ζεύγη γονιδίων. Ως εκ τούτου, τα γονίδια που βρίσκονται κοντά μεταξύ τους στο δίκτυο μπορεί να είναι περισσότερο λειτουργικά συνδεδεμένα από γονίδια τα οποία είναι πολύ μακριά από το άλλο. Έχει αναφερθεί ότι η ομοιότητα γονιδιακή έκφραση έχει μια καλή συσχέτιση με γονίδιο λειτουργική ομοιότητα [17], [18], [19]. Ως εκ τούτου, η απόσταση του δικτύου (το μήκος του συντομότερη διαδρομή μεταξύ δύο κόμβων σε ένα δίκτυο) από αυτά τα γονίδια του καρκίνου αναμένεται να συσχετίζεται με ομοιότητα έκφρασή τους. Για να επιβεβαιωθεί αυτή την προσδοκία, ο συγγραφέας υπολογίζεται πρώτα την ομοιότητα έκφραση ζευγών γονιδίων που αλληλεπιδρούν στο δίκτυο CCA με βάση τα δεδομένα της έκφρασης ανθρώπινου γονιδίου που παρουσιάζονται από τον Su et al. [20] από συσχέτισης Pearson, η οποία συχνά χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό της ομοιότητας γονιδιακής έκφρασης (βλέπε Υλικά και μέθοδοι). Στη συνέχεια, ο συσχετισμός μεταξύ της απόστασης του δικτύου και ομοιότητα έκφραση γονιδίων στο δίκτυο CCA αναλύθηκε. Όπως ήταν αναμενόμενο, την απόσταση του δικτύου και την ομοιότητα της έκφρασης συσχετίζονται αρνητικά (R = -0.04, P = 6,9 × 10

-11, συσχέτισης Spearman του). Λαμβάνοντας υπόψη ότι πολλά ζευγάρια γονίδιο έχουν την ίδια απόσταση δικτύου, το οποίο μπορεί να δημιουργήσει μεροληψία στην ανάλυση συσχέτισης, ζεύγη γονίδιο περαιτέρω ενσωματωθούν σε ομάδες ανάλογα με την απόσταση του δικτύου τους, και η μέση ομοιότητα έκφρασης για κάθε ομάδα από ζεύγη γονιδίων υπολογίστηκε. Όπως φαίνεται στην Εικόνα 2C, η απόσταση δίκτυο των ομαδοποιημένων γονιδίων συσχετίζεται αρνητικά με ομοιότητα έκφρασή τους (R = -0,89, Ρ = 0,03, συσχέτιση Spearman του). Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι τα γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις τείνουν να σχετίζονται περισσότερο λειτουργικά, και το αντίστροφο.

Γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις τείνουν να έχουν παρόμοιες συχνότητες μετάλλαξης, ενώ τα γονίδια με αντι-συν-συμβαίνουν μεταλλάξεις τείνουν να έχουν διαφορετικές συχνότητες μετάλλαξης

συχνότητα μεταλλάξεων ποικίλει για διαφορετικά γονίδια του καρκίνου και διαφόρων τύπων καρκίνου. Για παράδειγμα, Ρ53 είναι μεταλλαγμένο σε σχεδόν το 90% του οισοφάγου δειγμάτων καρκίνου, αλλά μόνο σε 7,5% των δειγμάτων καρκίνου του νεφρού. Αν και μια μεγάλη κλίμακα από συνυπάρχουσες μεταλλαγμένα γονίδια έχουν ταυτοποιηθεί σε αυτή τη μελέτη, τα μοτίβα της συχνότητας μετάλλαξης των γονιδίων αυτών παραμένουν άγνωστα. Για την αντιμετώπιση της έλλειψης, η απόλυτη διαφορά της συχνότητας μετάλλαξης (AD) για οποιαδήποτε δύο γονίδια γείτονα στο δίκτυο υπολογίστηκε. Οι τιμές για τα γονίδια AD με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις, τα γονίδια με αντι-συνυπάρχουσες μεταλλάξεις, και τυχαία ζεύγη γονίδιο κατόπιν συγκρίθηκαν. Γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις βρέθηκαν να έχουν μικρότερες τιμές AD από γονίδια με αντι-συνυπάρχουσες μεταλλάξεις (Ρ = 3,32 × 10

-7, δοκιμή Wilcoxon, Σχήμα 3Α). Ήταν διαπίστωσε ότι τα γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις έχουν μικρότερες τιμές μ.Χ. από ζεύγη τυχαίων γονίδιο (P = 0,002, δοκιμή τυχαιοποίηση, Εικόνα 3Β), ενώ τα γονίδια με αντι-συν-συμβαίνουν μεταλλάξεις έχουν μεγαλύτερες τιμές μ.Χ. από ζεύγη τυχαίων γονίδιο (P & lt επίσης ? 0,0002, δοκιμή τυχαιοποίηση, Εικόνα 3C)

(Α) Σύγκριση των τιμών AD για τα γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις (κόκκινο) και γονιδίων με αντι-συνυπάρχουσες μεταλλάξεις (πράσινο).. (Β) Σύγκριση των διάμεσων τιμών AD για τα γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις (κόκκινο βέλος) και τη διανομή των μέσων τιμών για 5.000 τυχαία ομάδες γονιδίων με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις. (Γ) σύγκριση των διάμεσων τιμών AD για τα γονίδια με αντι-συνυπάρχουσες μεταλλάξεις (πράσινο βέλος) και τη διανομή των μέσων τιμών AD για 5000 τυχαίες ομάδες γονιδίων με αντι-συνυπάρχουσες μεταλλάξεων.

Η

τα χαρακτηριστικά δικτύου που συνδέεται με τα χαρακτηριστικά του γονιδίου

ένα σημαντικό χαρακτηριστικό ενός κόμβου σε ένα δίκτυο είναι ο βαθμός της [21]. Ο βαθμός ενός κόμβου παριστάνεται ως ο αριθμός των συνδέσεων που έχει. Αυτό είναι ένα ζωτικής σημασίας μετρική για τη μέτρηση της κεντρικότητα ενός κόμβου σε ένα δίκτυο. Ωστόσο, παραμένει άγνωστο ποια γονίδια τείνουν να έχουν περισσότερες συνυπάρχουσες μεταλλάξεις σε σχέση με άλλα γονίδια στο δίκτυο CCA. Ως εκ τούτου, οι ενώσεις του βαθμού κόμβου με το μήκος του κόμβου, η συχνότητα μετάλλαξης, και ο αριθμός των εξώνια ερευνήθηκαν περαιτέρω. Αποτελέσματα της ανάλυσης δείχνουν ότι πτυχίο δεν σχετίζεται με τη συχνότητα μετάλλαξης ή μήκος γονίδιο αλλά συσχετίζεται θετικά με τον αριθμό των εξονίων (R = 0.13, Ρ = 0.02, συσχέτιση Spearman του). Αυτό υποδηλώνει ότι οι πρωτεΐνες που αποτελούνται από περισσότερα εξόνια μπορεί να έχει μεγαλύτερη λειτουργική ποικιλομορφία και, ως εκ τούτου, ενδέχεται να έχουν περισσότερες φυσικές ή βιοχημικές αλληλεπιδράσεις με άλλες πρωτεΐνες. Αυτό υποδηλώνει περαιτέρω ότι συν-εμφάνιση μεταλλάξεων αυτών των πρωτεϊνών με άλλες πρωτεΐνες μπορεί συχνά να είναι αναγκαία για την δυσλειτουργία των διαφόρων οδών που συμβάλλουν στην ογκογένεση.

Ο συντελεστής ομαδοποίησης (CC) είναι ένα ακόμη σημαντικό χαρακτηριστικό για τους κόμβους σε δικτύων [21], δεδομένου ότι αντιπροσωπεύει τη συνοχή των τοπικών περιοχών σε δίκτυα. Το δίκτυο CCA έχει μια μέση CC του 0,48. Αυτό δείχνει ότι οι μεταλλάξεις πολλαπλών γονιδίων συχνά χρειάζονται στην ογκογένεση. Επιπλέον, η CC γονιδίων συσχετίζεται αρνητικά με τη συχνότητα μετάλλαξης τους (R = -0,19, Ρ = 7,09 × 10

-4, συσχέτισης Spearman) και συσχετίζεται θετικά με το πτυχίο τους (R = 0,19, P = 6,29 × 10

-4, Spearman της συσχέτισης). Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις τείνουν να σχετίζονται λειτουργικά, όπως αποκαλύπτεται παραπάνω, το αποτέλεσμα αυτό υποδεικνύει ότι τα γονίδια σε ένα πυκνά αλληλεπιδράσει τοπική δομή του δικτύου (δηλαδή, γονίδια με πολλά αμοιβαία αλληλεπιδράσεις) τείνουν να είναι πιο ισχυρή κατά σφάλματα (π.χ., μεταλλάξεις ) και έχουν μικρότερη θνησιμότητα από εκείνους που σε αραιά αλληλεπιδράσει τοπική δομή του δικτύου. Επιπλέον, τόσο ο βαθμός και η CC αύξηση από εξωκυττάριο χώρο με πυρήνα (μεσαίο βαθμούς είναι 3, 6, 6, και 6.5? Μεσαίο ΥΧ είναι 0,17, 0,40, 0,44 και 0,45), υποδεικνύοντας ότι οι μεταγενέστεροι κυτταρικά συστατικά τείνουν να συνεργάζονται περισσότερο μεταξύ τους στις κυτταρικές δυσλειτουργίες που συμβάλλουν στον καρκίνο από το ανάντη κυτταρικά συστατικά.

το δίκτυο CCA δείχνει σπονδυλωτές δομές

Παρόμοια με πολλά άλλα βιολογικά δίκτυα, το δίκτυο CCA δείχνει επίσης σπονδυλωτές δομές. Σε ένα δίκτυο, μια μονάδα δικτύου αναφέρεται σε μια εξαιρετικά διασυνδεδεμένο ομάδα κόμβων [21]. Κόμβων μεταξύ δύο μονάδων του δικτύου είναι αραιά συνδεδεμένοι. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, το δίκτυο CCA έχει σαφώς δύο ενότητες. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι κόμβοι σε μια μονάδα δικτύου τείνουν να εργάζονται από κοινού για να επιτευχθεί μια συγκεκριμένη λειτουργία [21], [22]. Για να επιβεβαιωθεί κατά πόσο ή όχι τα δύο δομοστοιχεία του δικτύου CCA έχουν διακριτές λειτουργίες, τα εμπλουτισμένα μοριακές λειτουργίες (ΜΚ) βιολογικές διεργασίες (BPs), και κυτταρικά συστατικά (CCS) για τα γονίδια στα δύο δομοστοιχεία ταυτοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό DAVID [23 ] και ρύθμιση όλων των γονιδίων του καρκίνου στις δύο ενότητες ως ο πληθυσμός φόντο. Ο David είναι ένα δημοφιλές εργαλείο για τον εντοπισμό εμπλουτισμένο σετ γονιδίων (δηλαδή μονοπάτια, όσον αφορά το γονίδιο οντολογίας) αξιολογώντας τη σημασία του εμπλουτισμού των ενδιαφερομένων γονιδίων σε κάθε προκαθορισμένο σύνολο γονιδίων [23]. Πήραμε τις σειρές γονιδίων με τιμές Ρ μικρότερη ή ίση με 0,05 ως σημαντικές σειρές γονιδίων. Τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν ότι οι δύο μονάδες έχουν διακριτά σύνολα εμπλουτισμένο γονιδίου (Σχήμα 4? Αρχείου S2). Από την άποψη της κυτταρικής τοποθεσία, για παράδειγμα, Ενότητα One εμπλουτίζεται στη μεμβράνη και τον πυρήνα, ενώ Module Δύο εμπλουτίζεται στον ενδοκυτταρικό χώρο. Και οι δύο ενότητες εμπλουτίζονται με τη λειτουργία της δέσμευσης, αλλά τείνουν να δεσμεύονται με διαφορετικά μόρια. Module Ένα είναι εμπλουτισμένο με δέσμευσης DNA, ενώ Module Δύο είναι εμπλουτισμένο με δεσμευτική μικρά μόρια όπως αδενυλική ριβονουκλεοτιδίου, νουκλεοτίδιο πουρίνης, ΑΤΡ, και λιπίδια. Επιπλέον, οι δύο μονάδες είναι επίσης διαφορετικές σε μεταβολικές τους και τις διαδικασίες σηματοδότησης. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι τα γονίδια με συνυπάρχουσες και αντι-συν-εμφανιζόμενες μεταλλάξεις δείχνουν ειδική αρχιτεκτονική όσον αφορά τόσο την τοπολογία και τη λειτουργία.

Module Μία (λέξεις με κόκκινο χρώμα) είναι εμπλουτισμένη σε μεμβράνη και πυρήνα και Module Δύο (λέξεις με κίτρινο χρώμα) εμπλουτίζεται στο ενδοκυτταρικό χώρο. Τα εμπλουτισμένα λειτουργίες και βιολογικές διεργασίες της κάθε ενότητας είναι επίσης απεικονίζονται στις αντίστοιχες θέσεις.

Η

Ο συγγραφέας ρώτησε αν τα γονίδια σε δύο ενότητες θα μπορούσε να λειτουργήσει σε μια αντισταθμιστική ή συντονισμένο τρόπο για να διέπουν τις διάφορες λειτουργίες. Προς το σκοπό αυτό, ένα ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων του πλήρους γονιδιώματος μεταλλάξεις του γονιδίου του καρκίνου του 22 δείγματα καρκίνου από Sjoblom et al. «Μελέτη [7] χρησιμοποιήθηκε για να διερευνηθεί η κατανομή των μεταλλάξεων γονιδίου στα δύο δομοστοιχεία. Ο συγγραφέας υπολογίζονται οι αριθμοί των δειγμάτων που έχουν μεταλλάξεις γονιδίων σε δύο ενότητες, μόνο στην Ενότητα Ένα, και μόνο στην Ενότητα Δύο, αντίστοιχα. Ως αποτέλεσμα, μεταξύ των συνολικών δειγμάτων 22 του καρκίνου, 8 δείγματα έχουν μεταλλάξεις γονιδίων σε δύο ενότητες, 14 δείγματα έχουν μεταλλάξεις γονιδίων μόνο στην Ενότητα One, και δεν παρέχεται κανένα δείγμα έχουν μεταλλάξεις γονιδίων μόνο στην Ενότητα Δύο. Τυχαία μοντελοποίηση της κατανομής των τριών αριθμών δείχνει ότι τα δείγματα έχουν τις μεταλλάξεις γονιδίων σε δύο ενότητες προκύψει με πιθανότητα 25% σε τυχαία περίπτωση. Το αποτέλεσμα αυτό υποδεικνύει ότι τα γονίδια από τους δύο ενότητες έχουν την τάση να εργάζονται μαζί σε ένα συμπληρωματικό τρόπο για να δημιουργήσει φαινοτύπους όγκου. Επιπλέον, όλα τα δείγματα έχουν τουλάχιστον μία μετάλλαξη γονιδίων στην Ενότητα One. Αυτός ο αριθμός είναι σημαντικά μεγαλύτερη από την τυχαία υπόθεση (Ρ & lt? 2,0 × 10

-4, δοκιμή τυχαιοποίηση? Σχήμα 5Α), υποδεικνύοντας ότι αυτή η ενότητα φαίνεται να είναι η κρίσιμη και ουσιαστική παίκτη στην ογκογένεση. Το συμπέρασμα αυτό ενισχύεται περαιτέρω από τις ακόλουθες παρατηρήσεις. (Α) Module One εμπλουτίζεται σε λειτουργία των αντι-ογκογονιδίου (S2 File). (Β) Γονίδια στην Ενότητα One έχουν υψηλότερο ποσοστό μεθυλίωσης (10,0%, 21/210) σε καρκινικά βλαστικά κύτταρα από εκείνα στην Ενότητα Δύο (1,1%, 1/88). Ο συγγραφέας που λαμβάνεται τους αριθμούς των μεθυλιωμένων γονιδίων σε αυτές τις δύο ενότητες με πρώτα γονίδια χαρτογράφηση μεθυλιωμένη σε γονίδια σε αυτές τις δύο ενότητες και στη συνέχεια τον υπολογισμό του αριθμού των χαρτογραφήθηκε μεθυλιωμένων γονιδίων στην Ενότητα One και Ενότητα Δύο, αντίστοιχα. ακριβής δοκιμασία Fisher δείχνει ότι ο καρκίνος μεθυλιωμένα γονίδια εμπλούτισε σημαντικά διανομή στην Ενότητα Ένα (Ρ = 0,006), υποδεικνύοντας ότι τα γονίδια στην Ενότητα One συμβάλει περισσότερο στην μακροπρόθεσμη απώλεια της γονιδιακής έκφρασης και αντιπροσωπεύει το αρχικό στάδιο του σχηματισμού όγκων [1]. (Γ) Η συχνότητα μετάλλαξης των γονιδίων στην Ενότητα One είναι σημαντικά υψηλότερη από εκείνη των γονιδίων στην Ενότητα Δύο (Ρ = 5,75 × 10

-9, δοκιμή Wilcoxon? Σχήμα 5Β). Η στατιστική σημαντικότητα ελήφθη χρησιμοποιώντας Wilcoxon τεστ για να δοκιμαστεί η διαφορά μεταξύ δύο ομάδων συχνότητα γονιδιακής μετάλλαξης καρκίνου από Module Ένα και Δύο Module.

Ο άξονας χ αντιπροσωπεύει τον αριθμό (Μ) των δειγμάτων τα οποία έχουν τουλάχιστον μία μετάλλαξη στην Ενότητα Δύο. Ο άξονας y αντιπροσωπεύει τον αριθμό (Ν) δειγμάτων που έχουν μεταλλάξεις μόνο στην Ενότητα Δύο. Ο κόκκινος κύκλος (επισήμανε με ένα κόκκινο βέλος) δείχνει τον πραγματικό αριθμό των Μ και Ν ο θερμικός χάρτης δείχνει την κατανομή ένωση του τυχαίου αριθμού των Μ και Ν και το χρώμα του αντιπροσωπεύει την πυκνότητα πιθανότητας. (Β) Σύγκριση της συχνότητας μετάλλαξης γονιδίων στην Ενότητα One και τα γονίδια στην Ενότητα Δύο.

Η

Συζήτηση

Παρά το γεγονός ότι μια σειρά από γονίδια του καρκίνου συμβάλλουν στην ογκογένεση με έναν τρόπο της συνυπάρχουσες ή αντι-συν-συμβαίνουν μεταλλάξεις, ήταν δύσκολο να κερδίσει ένα παγκόσμιο τοπίο πότε, πού και πώς οι αλληλεπιδράσεις τους ασκούν επιπτώσεις στο σχηματισμό και την ανάπτυξη όγκων. Με την οικοδόμηση ενός δικτύου CCA και εκτελεί μία ολοκληρωμένη ανάλυση του δικτύου αυτού, ο συγγραφέας αποκάλυψε μια σφαιρική εικόνα των γονιδίων του καρκίνου συνυπάρχουσες και αντι-συν-συμβαίνουν μεταλλάξεις. μεταλλάξεις Co-συμβαίνουν συμβαίνουν προτιμησιακά σε λειτουργικά συγγενείς ζεύγη γονιδίων, όπως σηματοδότηση μορίων μεταγωγής, ιδιαίτερα των μορίων μεταγωγής σηματοδότησης ενεργοποίησης. Τα ζεύγη γονιδίων του καρκίνου που αλληλεπιδρούν έχουν επιπτώσεις στις συχνότητες μετάλλαξης τους. Γονίδια με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις τείνουν να έχουν παρόμοιες συχνότητες μετάλλαξης, ενώ τα γονίδια με αντι-συνυπάρχουσες μεταλλάξεις τείνουν να έχουν διαφορετικές συχνότητες μετάλλαξης. Τοπολογικά, το δίκτυο CCA δείχνει δύο ενότητες που έχουν ειδικές λειτουργίες. Οι δύο ενότητες τείνουν να έχουν λειτουργικές συνεργασίες και Ενότητα φαίνεται να είναι ο κεντρικός παίκτης προσπαθεί να συμβάλει στην ογκογένεση.

Λόγω της τεράστιας ποικιλομορφίας και της πολυπλοκότητας των μεταλλάξεων του γονιδίου του καρκίνου, καρκίνους ακόμη και τον ίδιο τύπο καρκίνου παρουσιάζουν πολύ διαφορετικά έχουν προφίλ μετάλλαξης και μερικά κοινά μοτίβα πίσω από αυτά τα στοιχεία έχουν εντοπιστεί. Ως εκ τούτου, ορισμένοι ερευνητές αμφισβητούν την αξία της γονιδιωματικής καρκίνου [24]. Με ανάλυση σε επίπεδο συστημάτων, η μελέτη αυτή έχει παρουσιάσει άμεσες αποδείξεις για τις αρχές της γονιδιακής καρκίνο συνυπάρχουσες και αντι-συν-απαντώμενες μεταλλάξεις, οι οποίες είναι χρήσιμες για την κατανόηση του μηχανισμού με τον οποίο τα γονίδια του καρκίνου συμβάλουν στο σχηματισμό και την ανάπτυξη καρκίνου σε έναν τρόπο συνυπάρχουσες ή αντι-συν-συμβαίνουν μεταλλάξεις.

Ο προσδιορισμός της αλληλουχίας του γονιδιώματος του καρκίνου είναι μια συνεχής διαδικασία. Επί του παρόντος, τα δεδομένα ακολουθία μετάλλαξη μπορεί να ερμηνεύσει μόνο ένα τμήμα των μεταλλάξεων. Δεδομένου ότι η ανάπτυξη της τεχνολογίας προσδιορισμού αλληλουχίας του γονιδιώματος επόμενης γενιάς, όλο και περισσότερα δεδομένα γονιδιακής μετάλλαξης καρκίνος θα συσσωρευτεί. Ως εκ τούτου, αναμένεται ότι πιο αξιόπιστο και νέες παρατηρήσεις θα πραγματοποιηθεί στο μέλλον. Αυτή η μελέτη παρουσιάζει ένα πλαίσιο βιολογία συστημάτων για την ολοκληρωμένη ανάλυση των αποτελεσμάτων αλληλούχισης του γονιδιώματος του καρκίνου, η οποία θα είναι χρήσιμα όχι μόνο για την κατανόηση της ογκογένεσης αλλά και τον εντοπισμό των πολύτιμων βιολογικών δεικτών και στόχων φαρμάκων.

Υλικά και Μέθοδοι

δεδομένα γονιδιακής μετάλλαξης του καρκίνου

δεδομένα γονιδιακής μετάλλαξης του καρκίνου είχαν κατεβάσει από τον Κατάλογο σωματικών μεταλλάξεων Καρκίνου (Δεκέμβριος 2008, COSMIC, https://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/κοσμικός/). Η συχνότητα μετάλλαξης ενός γονιδίου υπολογίστηκε διαιρώντας τον αριθμό των συνολικών δειγμάτων καρκίνου που η αλληλουχία του γονιδίου αυτού με εκείνη των δειγμάτων καρκίνου με τουλάχιστον μία μετάλλαξη αυτού του γονιδίου, όπως περιγράφεται από τον Cui et al. [1]. Επειδή η συχνότητα μετάλλαξης του γονιδίου είναι σημαντικά συσχετίζεται με το μήκος του γονιδίου (R = 0,4, P = 5,16 × 10

-14, συσχέτισης Spearman του), η συχνότητα μετάλλαξης γονιδίων διορθώθηκε περαιτέρω με το μήκος του γονιδίου με χρήση του τύπου «μήκους αρχική συχνότητα μετάλλαξης /γονίδιο».

Methylated γονίδια στα βλαστικά κύτταρα του καρκίνου

Οι 287 μεθυλιώνονται γονίδια στα βλαστικά κύτταρα του καρκίνου ελήφθησαν από τη μελέτη Cui et al ‘s [1], στο οποίο συγκεντρώνονται αυτά τα γονίδια από τρεις μελέτες [25 ], [26], [27]. Είκοσι δύο από τα 287 γονίδια που βρέθηκαν στο δίκτυο CCA

Ανθρώπινο οδό σηματοδότησης και την κυτταρική σηματοδότηση του δικτύου

Εκατόν ογδόντα τέσσερα μονοπάτια της ανθρώπινης σηματοδότησης ελήφθησαν από BioCarta (http:. //Www .biocarta.com /) και ένα ανθρώπινο δίκτυο κυτταρικής σηματοδότησης ελήφθη από τη μελέτη του Cui et al. [1]. Το δίκτυο της ανθρώπινης κυτταρικής σηματοδότησης περιλαμβάνονται 1.634 κόμβους και 5.089 συνδέσεις, που περιέχει 2.403 αλληλεπιδράσεις ενεργοποίηση, 741 αλληλεπιδράσεις καταστολή, 1.915 φυσικές αλληλεπιδράσεις, και 30 συνδέσεις των οποίων οι τύποι είναι άγνωστη (S3 File).

Δίκτυο συνυπάρχουσες και αντι -CO απαντώμενο γονίδιο του καρκίνου μεταλλάξεις

για οποιαδήποτε δύο γονίδια, για παράδειγμα, Α και Β, αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά ο αριθμός των δειγμάτων καρκίνου που η αλληλουχία τόσο Gene Α και Β Gene. Ο αριθμός των δειγμάτων του καρκίνου με μεταλλάξεις σε αμφότερα τα γονίδια Α και Β (AandB), αυτόν του καρκίνου δειγμάτων με μεταλλάξεις μόνο στο Gene A (AnotB), αυτόν του καρκίνου δειγμάτων με μεταλλάξεις μόνο στο Gene Β (BnotA), και ότι από τα δείγματα καρκίνου του με μεταλλάξεις σε κανένα Gene Α ούτε γονίδιο Β (notAnotB) στη συνέχεια μετρήθηκαν. Η σημασία (τιμή Ρ) συνυπάρχουσες ή αντι-συνυπάρχουσες γονιδιακές μεταλλάξεις καρκίνος ήταν περαιτέρω προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας το ακριβές τεστ του Fisher με βάση τις ελήφθησαν τέσσερις αριθμούς. Ένα δίκτυο συνυπάρχουσες και-συνυπάρχουσες αντι μεταλλάξεις γονιδίων του καρκίνου (δίκτυο CCA, S1 File) δομήθηκε με τον καθορισμό ενός αποκοπής τιμή Ρ 0,02. Οποιεσδήποτε δύο γονίδια με την τιμή Ρ μικρότερη ή ίση με 0,02 (FDR P & lt? = 0,08) συνδέθηκαν. Τέλος, ένα δίκτυο CCA κατασκευάστηκε από τη μέθοδο αυτή. Η τελική δίκτυο περιελάμβανε 306 κόμβους και 1366 συνδέσεις (Σχήμα 1), η οποία συντάχθηκε από pajek, μια ελεύθερη απεικόνιση του δικτύου και λογισμικό ανάλυσης (https://vlado.fmf.uni-lj.si/pub/networks/pajek/).

Ο βαθμός και η αξία CC για κάθε κόμβο του δικτύου CCA υπολογίστηκε σύμφωνα με τον τύπο που υποβλήθηκε από Barabasi και Oltvai (S4 File) [21]. Η συχνότητα μετάλλαξης των γονιδίων του καρκίνου δίνεται επίσης σε S4 αρχείου. Τα στοιχεία του δικτύου προσδιορίστηκαν από ένα πρόγραμμα Java σχεδιαστεί για το σκοπό αυτό (S5 αρχείου). Η απόσταση του δικτύου των δύο γονιδίων ελήφθη με υπολογισμό του μήκους της συντομότερης διαδρομής τους, η οποία τέθηκε σε εφαρμογή χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο του Dijkstra. Η κατανομή βαθμός ήταν υπολογίζονται R, ένα δωρεάν λογισμικό στατιστικής (https://cran.r-project.org/). Καθώς το δίκτυο CCA έδειξαν πολύ σαφή σπονδυλωτές δομές, δύο μονάδες δικτύου (File S6) ήταν το χέρι που προσδιορίζονται χωρίς τη χρήση άλλων εργαλείων.

Η ανάλυση των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης

Αυτή η μελέτη ελήφθη την κανονικοποιημένη έκφραση ανθρώπινου γονιδίου προφίλ κατά μήκος 79 ανθρώπινους ιστούς από Su et al. «Μελέτη [20] για την ανάλυση της ομοιότητας γονιδιακής έκφρασης. Τα προφίλ έκφρασης συγγραφέας εκχυλίζεται για τα γονίδια που περιλαμβάνονται στο δίκτυο CCA και περαιτέρω μέτρησαν την ομοιότητα έκφραση οποιωνδήποτε δύο συνδεδεμένων γονιδίων στο δίκτυο CCA με συντελεστή συσχέτισης Pearson απόλυτη, το οποίο είναι ένα συχνά χρησιμοποιούμενο μετρική σε παρόμοια ανάλυση [17].

στατιστική υπολογισμούς

Όλες οι στατιστικές δοκιμές πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό R. Οι δοκιμές τυχαιοποίηση έγιναν με προγράμματα Java σχεδιαστεί για το σκοπό αυτό. Η βασική ιδέα των δοκιμών τυχαιοποίησης εισήχθη εδώ με τη λήψη της δοκιμής για τον εμπλουτισμό των συνυπάρχουσες μεταλλάξεις στις οδούς σηματοδότησης ανθρώπινο ως παράδειγμα. Γονίδια πρώτα τυχαίως εκ νέου συνδεδεμένος στο δίκτυο χρησιμοποιώντας τον ίδιο αριθμό των συνδέσεων. Ο αριθμός των εκ νέου δημιουργούνται συνδέσεις που βρίσκονται εντός των ίδιων οδών σηματοδότησης στη συνέχεια μετρήθηκαν. Αυτές οι διαδικασίες επαναλήφθηκαν 5000 φορές. Ο αριθμός των φορών (Τ) ο τυχαίος αριθμός ήταν μεγαλύτερη από ή ίση με μετρήθηκε ο πραγματικός αριθμός. Η τιμή P υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τον τύπο

(Τ + 1) /5001

.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

Το αρχείο δίκτυο pajek του δικτύου των γονιδίων του καρκίνου με συνυπάρχουσες και αντι-συν-συμβαίνουν μεταλλάξεις

doi: 10.1371 /journal.pone.0013180.s001

(0,05 MB TXT)

αρχείου S2.

Λίστα εμπλουτισμένου μοριακού λειτουργίες (αμοιβαία κεφάλαια), βιολογικές διεργασίες (BP), και κυτταρικά συστατικά (CCS) των γονιδίων στην ενότητα 1 και ενότητα 2.

doi: 10.1371 /journal.pone.0013180.s002

(0,05 MB DOC)

αρχείου S3.

Κατάλογος των γονιδίων, των λειτουργιών τους, κυτταρικές θέσεις και τις σχέσεις σηματοδότησης στο δίκτυο ανθρώπινο σηματοδότησης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0013180.s003

(0,49 MB XLS)

αρχείου S4.

Λίστα των κόμβων του δικτύου και η συχνότητα μετάλλαξης, ο βαθμός και η ομαδοποίηση συντελεστή τους (CC)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0013180.s004

(0,01 MB TXT)

αρχείου S5. .

Το αρχείο πηγαίου κώδικα Jave για την ταυτοποίηση των στοιχείων του δικτύου

doi: 10.1371 /journal.pone.0013180.s005

(0,00 MB TXT)

αρχείου S6.

Λίστα των γονιδίων σε δύο ενότητες δίκτυο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0013180.s006

(0,00 MB TXT)

Εικόνα S1. κατανομή

Βαθμός δικτύου CCA

doi:. 10.1371 /journal.pone.0013180.s007

(0,41 MB ΔΕΘ)

Ευχαριστίες

Ο συγγραφέας ευχαριστεί τους αναθεωρητές για τις πολύτιμες παρατηρήσεις και προτάσεις, χάρη Καθ Yongfeng Shang για την πολύτιμη συμβουλές, και χάρη Δρ Wei Pang για τη βοήθεια στο σχέδιο του σχήματος 4.