Αφηρημένο

Κατά τα τελευταία τέσσερα χρόνια, Genome-Wide Σπουδών Association (GWAS) εντόπισαν δεκαέξι πολυμορφισμούς χαμηλή διεισδυτικότητα σε δεκατέσσερις διαφορετικές τόπους που συνδέονται με καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC). Λόγω των χαμηλών κινδύνων που απορρέουν από γνωστές κοινές παραλλαγές, τα περισσότερα από τα 35% κληρονομικότητα ευρεία έννοια εκτιμάται από μελέτες διδύμων παραμένει ανεξήγητη. Πρόσφατα η ομάδα μας πραγματοποίησε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων για οκτώ ενός νουκλεοτιδίου πολυμορφισμοί (SNPs) σε 4 γονίδια CRC. Η παρούσα έρευνα αποτελεί συνέχεια της εν λόγω μελέτης. Έχουμε γονότυπος έξι SNPs που έδειξαν θετική συσχέτιση και πραγματοποίησε μια μετα-ανάλυση βασίζεται σε οκτώ πρόσθετες μελέτες που περιλαμβάνουν συνολικά περισσότερες από 8000 περιπτώσεις και 6000 ελέγχους. Το εκτιμώμενο υπολειπόμενο ποσοστό πιθανότητας για ένα από τα SNPs, rs3219489 (MUTYH Q338H), μειώθηκε από 1,52 στην αρχική σουηδική μελέτη, να 1.18 στο σουηδικό αντιγραφής, και στο 1,08 στο αρχικό μετα-ανάλυση. Δεδομένου ότι η αντίστοιχη τιμή περίληψη πιθανότητα ήταν 0,06, αποφασίσαμε να ανακτήσετε πρόσθετες πληροφορίες για αυτό το πολυμορφισμό. Η ενσωμάτωση των έξι περαιτέρω μελέτες κατέληξαν σε περίπου 13.000 περιπτώσεις και 13.000 ελέγχους. Η πρόσφατα ενημερωμένο Ή ήταν 1,03. Τα αποτελέσματα από την παρούσα μεγάλο, πολυκεντρική μελέτη απεικονίζουν την δυνατότητα της μείωσης των μεγεθών επίδρασης με αυξανόμενη δείγματα μεγέθη. Φαινοτυπική ετερογένεια, διαφορική περιβαλλοντικές εκθέσεις, και τα σχέδια του πληθυσμού συγκεκριμένη ανισορροπία σύνδεσης μπορεί να εξηγήσει την παρατηρούμενη διαφορά των γενετικών επιδράσεων μεταξύ της Σουηδίας και των άλλων ομάδες διερευνηθεί

Παράθεση:. Picelli S, Lorenzo Bermejo J, Chang-Claude J, Hoffmeister Μ, Fernández-Rozadilla C, Carracedo A, et al. (2013) μετα-ανάλυση των Ασυμφωνία πολυμορφισμών επισκευής εντός της Cogent Κοινοπραξία για καρκίνο του παχέος εντέρου Ευαισθησία. PLoS ONE 8 (9): e72091. doi: 10.1371 /journal.pone.0072091

Επιμέλεια: Nathan A. Ellis, του Πανεπιστημίου του Ιλινόις στο Σικάγο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 10 Γενάρη 2013? Αποδεκτές: 6 Ιούλ 2013? Δημοσιεύθηκε: 6η Σεπτεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Picelli et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς είναι ευγνώμονες προς: το ισπανικό Εθνικό Κέντρο Γονοτυπικές (CEGEN-ISCIII) -USC και των κόμβων UPF, καθώς και το θεσμικό όγκων Τράπεζα της Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Μιλάνο, Ιταλία. Το έργο εκτελέστηκε (εν μέρει) στο Koplowitz Κέντρο Εσθήρ, τη Βαρκελώνη. Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Instituto de Salud Carlos III, ισπανικό Υπουργείο Υγείας, (επιχορηγήσεις FIS PI08-1635 και PS09-1037, VM)? Cancer Research UK Grant Πρόγραμμα (C348 /A12076) και ένα Κέντρο επιχορήγησης από τον πυρήνα Charity (MD)? CZ: GA CR: GAP304 /10/1286 και CZ: GA CR: GA310 /07/1430 (PV)? Hunter Ιατρικό Ινστιτούτο Ερευνών επιχορήγηση για έρευνα και προτεραιότητας Κέντρο Ερευνών για πληροφορίες Based Medicine (RS)? Γερμανικά Συμβούλιο Έρευνας, γερμανικό Ομοσπονδιακό Υπουργείο Έρευνας και Εκπαίδευσης (ΗΒ, HV)? Βάδη-Βυρτεμβέργη κράτος Υπουργείο Έρευνας, Επιστημών και Τεχνών (ΗΒ)? Fondo de Investigación Sanitaria /ΕΤΠΑ (08/0024, 08/1276, PS09 /02368, 11/00219, 11/00681)? Instituto de Salud Carlos III (Acción Εγκάρσια de καρκίνο), Xunta de Galicia (RHI07 /04 και 08CSA005208PR)? Ministerio Επιστημών e Innovación (SAF2010-19273)? Asociación Española contra el καρκίνου (Fundación Científica y Junta de Barcelona)? Fundació Όλγα Τόρες (CRP), και το 7ο ΠΠ CHIBCHA Consortium (AC και SCB)? Fondo de Investigación Sanitaria (CP 03-0070 έως SCB και PS09 /02368 έως CFR). CIBERehd και CIBERER χρηματοδοτούνται από το Instituto de Salud Carlos III. JLB υποστηρίζεται μερικώς από επιχορήγηση της Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, SFB /TRR77, έργο Ζ2). LL υποστηρίζεται από μια επιχορήγηση από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου R01 CA136726. SB, JH, WVS και CS υποστηρίχθηκαν από το γερμανικό Υπουργείο Παιδείας και Έρευνας μέσω της γερμανικής Εθνικό Δίκτυο Έρευνας Γονιδιώματος (NGFNplus) Colon Cancer Network (CCN). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

τα τελευταία χρόνια κοινής αλληλόμορφα χαμηλού κινδύνου έχουν προσελκύσει αυξανόμενη προσοχή στην αναζήτηση για το «λείπει κληρονομικότητα» σε καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC). Αφορά το τμήμα της κληρονομικότητας που δεν μπορεί να εξηγηθεί από μεταλλάξεις σε ήδη γνωστά γονίδια υψηλού κινδύνου, αλλά θα πρέπει, σύμφωνα με μελέτες σε διδύμους, αντιπροσωπεύουν περίπου το 35% [1]. Γνωστά υψηλής διεισδυτικότητας μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής σε γονίδια CRC συνεισφέρει λιγότερο από το 6% των παρατηρούμενων περιπτώσεων [2]. Ως εκ τούτου, ένα μεγάλο μέρος του υπόλοιπου κληρονόμησε διακύμανση γενετική προδιάθεση είναι πιθανόν να οφείλεται σε πολλαπλές παραλλαγές χαμηλή διεισδυτικότητα, τόσο κοινές και σπάνιες.

Μέχρι σήμερα δεκαέξι έχουν κοινές παραλλαγές έχουν εντοπιστεί μέσω των μεγάλων μελετών συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία πολυκεντρική (GWAS) [3]. Στο σύνολό τους, ωστόσο, εξηγούν μόνο ένα μικρό ποσοστό των οικογενειακών υποθέσεων CRC. Παρά το γεγονός ότι ο κίνδυνος που συνδέεται με κάθε μία από αυτές τις παραλλαγές είναι μέτρια, συμβάλλουν στην επιβάρυνση της νόσου λόγω της υψηλής συχνότητας τους στον πληθυσμό και τη δυνατότητα που ενεργούν σε συνεννόηση μεταξύ τους, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο του ατόμου για την ανάπτυξη CRC [4].

σε αυτό το πλαίσιο, πριν από μερικά χρόνια προσπαθήσαμε να αξιολογηθεί ο ρόλος των οκτώ SNPs σε τέσσερις ήδη γνωστά γονίδια CRC (

APC

,

MLH1

,

MSH6

και

MUTYH

) μέσα από μια μελέτη σύνδεσης-μαρτύρων στο σουηδικό πληθυσμό [5]. Αυτά τα 8 SNP που είχε προηγουμένως μελετηθεί, αλλά παθογένεια τους ήταν άγνωστα και είχαν θεωρηθεί ότι αποτελεί πολυμορφισμούς. Στην πρώτη μας μελέτη εντοπίστηκαν αρκετές θετικές συσχετίσεις, αλλά, λόγω του περιορισμένου μεγέθους του δείγματος (1785 περιπτώσεις και 1722 ελέγχους) [5], τα αποτελέσματα έπρεπε να επικυρωθεί σε μια μελέτη παρακολούθησης.

Η παρούσα μελέτη ήταν μια πρωτοβουλία του πειστική κοινοπραξία [4], [6], όπου διαφορετικές ομάδες προσφέρθηκε να επεκτείνει την γονοτυπική και σε άλλες μη-σουηδική ομάδες για SNPs που δείχνουν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις σε τουλάχιστον μία ανάλυση της αρχικής μελέτης. Αυτό περιόρισε την ανάλυση σε έξι από τα αρχικά οκτώ SNPs.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

Η συλλογή των δειγμάτων αίματος και κλινικά στοιχεία από τους ασθενείς και τους ελέγχους λήφθηκε με εν επιγνώσει συναίνεση, σύμφωνα με τις αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι. Όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή συγκατάθεση να λάβουν μέρος στη μελέτη. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τη σουηδική νομοθεσία της ηθικής άδεια (2003: 460) και εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας της Στοκχόλμης Περιφερειακής Έρευνας (Dnr 2002: 489).

Μετάλλαξη διαλογής

Έξι SNPs σε τέσσερα διαφορετικά γονίδια CRC συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση: rs459552: T & gt? Α (

APC

D1822V), rs1799977: A & gt? G (

MLH1

I219V), rs1800932: A & gt? G (

MSH6

P92P), rs1800935: T & gt? C (

MSH6

D180D), rs3219484: G & gt? Α (

MUTYH

V22M) και rs3219489: G & gt? C (

MUTYH

Q338H).

MUTYH

Q338H αντιστοιχεί σε Q324H στην πρώτη μας μελέτη [5]. Η ονοματολογία SNP τροποποιήθηκε για να ανταποκριθεί (HGVS) κατευθυντήριες γραμμές για το ανθρώπινο γονιδίωμα Μεταβολή της κοινωνίας, η οποία συνιστά τη χρήση μιας αλληλουχίας αναφοράς που αντιπροσωπεύουν τη μεγαλύτερη θεωρητικά γνωστή μεταγραφή. Για

MUTYH

αυτό αντιστοιχεί σε NM_001128425.1 και NP_001121897.1 για mRNA και πρωτεΐνης, αντίστοιχα [7], [8], [9].

Θέματα

Λεπτομέρειες σχετικά με τον αριθμό των περιπτώσεων και ελέγχων σε όλες τις δεκατέσσερις μελέτες συνοψίζονται στον πίνακα S1. Ένας SNP, rs459552 (

APC

D1822V), ήταν ο γονότυπος σε επτά μελέτες, για συνολικά 8654 περιπτώσεις και 7731 ελέγχους. Τέσσερις SNPs, rs1799977 (

MLH1

I219V), rs1800932 (

MSH6

P92P), rs1800935 (

MSH6

D180D) και rs3219484 (

MUTYH

V22M) γονότυπος σε 8 μελέτες για συνολικά 8308 περιπτώσεις και 7434 ελέγχους. Το SNP με rs αριθμό 3219489 (

MUTYH

Q338H) ήταν ο γονότυπος σε 13 ομάδες για συνολικά 12.902 περιπτώσεις και 14602 ελέγχων.

Για όλα τα θέματα που γονιδιακό DNA εξήχθη από περιφερικό αίμα με πρότυπη διαδικασιών. Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τον εντοπισμό του όγκου, την ηλικία κατά τη διάγνωση, το φύλο και την εθνική καταγωγή ανακτήθηκε όποτε είναι δυνατόν. Από 5770 ελέγχους με πληροφορίες εθνικότητα, 5647 ήταν του Καυκάσου προέλευσης, ενώ το υπόλοιπο είναι κυρίως αφροαμερικάνων.

Γονοτυπικές

Σε μελέτες 1, 5, 6, 7, 8, 9 και 10 SNPs γονότυπος χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία TaqMan Γονοτυποποίηση SNP (Applied Biosystem, Foster City, CA). Γονοτυπική στη μελέτη 2 και 12 (έλεγχοι μόνο) διεξήχθη με τη χρήση της χημείας Kaspar του K-βιοεπιστημών (Hoddesdon, Herts, UK) (https://www.kbioscience.co.uk/reagents/KASP_manual.pdf), η οποία είναι μια ανταγωνιστική αλληλόμορφο-ειδικό σύστημα προσδιορισμού γονοτύπου PCR SNP που χρησιμοποιεί FRET αποσβέστη ολίγο κασέτα. Μελέτη 3 γονότυπου με το MassARRAY (Sequenom Inc., San Diego, USA) τεχνολογία. Μελέτη 4 γονότυπος μέσω των καμπυλών φθορίζοντα ανιχνευτή υβριδισμού τήξης με τη χρήση του οργάνου Light Cycler (Roche). Μελέτη 11 γονότυπος χρησιμοποιώντας Illumina HumanHap 550 Χάντρα πίνακες. Μελέτη 12 γονότυπος με ανάλυση της αλληλουχίας Sanger (μόνο περιπτώσεις). Μελέτες 13 και 14 γονότυπος χρησιμοποιώντας Illumina HumanHap300 και Illumina HumanHap240S.

Η στατιστική ανάλυση

Οι αποκλίσεις των παρατηρούμενων συχνοτήτων γονοτύπου σε ελέγχους από εκείνες που αναμένονται υπό ισορροπία Hardy-Weinberg αξιολογήθηκαν από χ

2 δοκιμών. Κίνδυνοι από την CRC που σχετίζονται με γονότυπους συγκρίθηκαν με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) με βάση την λογιστική παλινδρόμηση. ετερογένεια μελέτη συνοψίζονται χρησιμοποιώντας ένα τεστ Mantel-Haenszel, αλλά υποθέτουμε ότι οι μελέτες ήταν τυχαία δείγματα από ένα γενικό πληθυσμό και να χρησιμοποιηθεί ένα τυχαίο μοντέλο αποτέλεσμα να συνοψίσει Ή εκτιμήσεις σύμφωνα με κυρίαρχη, υπολειπόμενο και ως πρόσθετο μοντέλα διεισδυτικότητα στις μετα-αναλύσεις. Τα αποτελέσματα εκπροσωπούνται από δασικών εκτάσεων ως εξής: διαστήματα εμπιστοσύνης για κάθε επιμέρους μελέτη που υποδεικνύεται από οριζόντιες γραμμές, μόνο ΕΑΠ από πλατείες και συνοπτικές εκτιμήσεις διαμάντια με οριζόντια όρια στα όρια εμπιστοσύνης και πλάτος αντιστρόφως ανάλογη με το τυπικό σφάλμα. Μετα-αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του πακέτου

rmeta

στο περιβάλλον ελεύθερο λογισμικό για στατιστικούς υπολογισμούς R.

Αποτελέσματα

Η κατανομή των γονότυπων των ελέγχων δεν αποκλίνουν από Hardy -Weinberg ισορροπία σε κάθε μελέτη. Mantel-Haenszel δοκιμές έχουν ετερογένεια μελέτη για rs1800932 (

MSH6

P92P) κάτω από υπολειπόμενο και πρόσθετο διεισδυτικότητα, με τιμές p ίση με 0,04 και 0,03, αντίστοιχα (Πίνακας S2). Αυτό δεν αποτελεί μείζον θέμα δεδομένου ότι αυτό το SNP δεν έδειξε διαφορές μεταξύ των κατανομών γονότυπου των περιπτώσεων και ελέγχων είτε σε μεμονωμένες μελέτες ή στην παγκόσμια ανάλυση. ετερογένεια Μελέτη δεν βρέθηκε για οποιαδήποτε άλλη SNP. Τα αποτελέσματα γονοτυπική για τις 6 SNPs με βάση τις μελέτες 1-8 παρουσιάζονται στον Πίνακα S2.

Το μόνο SNP που ήταν οριακά σημαντική στη μετα-ανάλυση ήταν rs3219489 (

MUTYH

Q338H), τόσο κάτω από ένα υπολειπόμενο μοντέλο (περίληψη OR = 1,08, 95% CI 1,00 – 1,17? p = 0,05) και με την παραδοχή πρόσθετο αλληλομόρφων αποτελέσματα (περίληψη OR = 1.07, 95% CI 1,00 – 1,14? p = 0.06). Εμείς αποδίδουμε το συνδυασμένο αποτέλεσμα κυρίως στη σουηδική μελέτη, με ατομική ΕΑΠ 1,18 (95% CI = 1,01 – 1,38, υπολειπόμενο μοντέλο) και 1,19 (95% CI = 1.05-1.35, προσθετικό μοντέλο) (Πίνακας S2). Η καλοσύνη της προσαρμογής ήταν ελαφρώς καλύτερα για το υπολειπόμενο από ό, τι για το μοντέλο πρόσθετης ύλης, καθώς και οι υπολειπόμενες και πρόσθετο μοντέλα ξεπέρασε σαφώς το κυρίαρχο μοντέλο.

Σε μια προσπάθεια να επικυρώσει τις διαπιστώσεις του υπολειπόμενη κληρονομικότητα, έχουμε δημιουργήσει συνεργασίες με πρόσθετες ομάδες και καλούνται να γονότυπο rs3219489 σε ομάδες τους. Στο τέλος, πρόσθετη 4234 περιπτώσεις και 6800 ελέγχους συμπεριλήφθηκαν, προσθέτοντας έως και ένα σύνολο 12.232 περιπτώσεις και 13380 μάρτυρες (Πίνακας S3).

Ενημερώσαμε την μετα-ανάλυση για μια ακόμη φορά λαμβάνοντας υπόψη όλα τα δείγματα, ανεξάρτητα από τον εντοπισμό όγκων καθώς και διαστρωμάτωση τους για παχέος εντέρου και του ορθού όγκους. Όπως φαίνεται στον Πίνακα S4, τα δεδομένα ήταν διαθέσιμα για 4.573 του παχέος εντέρου και του ορθού 1.774 περιπτώσεις καρκίνου. Τα αποτελέσματα από τα ενημερωμένα μετα-αναλύσεις που παρουσιάζονται στο Σχήμα 1. Το νέο περιληπτική ή για καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν 1,03 (95% CI 0,97 έως 1,10, τιμή πιθανότητας 0,25) (Εικόνα 1Α). Η περίληψη ή ήταν σχεδόν ταυτόσημα μετά από προσαρμογή για την ηλικία και το φύλο OR = 1,03 (95% CI 0,93 – 1,13). ετερογένεια μελέτης δεν παρατηρήθηκε (Ρ = 0.29, δεδομένα που δεν φαίνονται). Η συνδυασμένη Ή για τον καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν 1,07 (95% CI 0,99 – 1,16, η πιθανότητα τιμές 0,09 (OR = 1) και 0,37 (ομοιογένεια μελέτη) (Εικόνα 1Β) και για τον καρκίνο του ορθού ήταν 1,06 (95% CI 0,94 έως 1,19, τιμές πιθανότητας 0.37 (OR = 1) και 0,31 (ομοιογένεια μελέτη)) (σχήμα 1Γ).

η

Συζήτηση

στην παρούσα έρευνα πραγματοποιήσαμε μια μελέτη σύνδεσης-μαρτύρων για έξι από οκτώ είχαν ερευνηθεί στο παρελθόν SNPs [5]. Για πέντε από αυτές, rs459552 (

APC

D1822V), rs1799977 (

MLH1

I219V), rs1800932 (

MSH6

P92P), rs1800935 (

MSH6

D180D) και rs3219484 (

MUTYH

V22M) δείγματα που ανακτώνται από οκτώ πρόσθετες μελέτες συνολικού ύψους 8308 περιπτώσεις και 7434 ελέγχους. Για έκτη SNP, rs3219489 (

MUTYH

Q338H), η οποία επιλέχθηκε με βάση την ελπιδοφόρα αποτελέσματα από δύο δείγματα της σουηδικής προέλευσης (μελέτη 8 στην παρούσα χειρόγραφο και αναφορά [5]), έχουμε δημιουργήσει ένα ακόμη μεγαλύτερο σύνολο δεδομένων αναπαραγωγής περιλαμβάνει 14 διαφορετικές μελέτες με συνολικά 12.232 περιπτώσεις και 13380 ελέγχους.

για όλα τα SNPs που περιλαμβάνονται στην ανάλυση ήμασταν σε θέση να επιβεβαιώσει τις ενώσεις με CRC κίνδυνο που βρέθηκαν στο σουηδικό πληθυσμό. Ειδικότερα, οι υπολειπόμενες ΕΑΠ της CRC για rs3219489 μειώθηκε από 1,52 στην αρχική σουηδική μελέτη στο 1,18 στη σουηδική ομάδα αντιγραφή, στο 1,08 (95% CI 1,00 – 1,17) στο πρώτο μετα-ανάλυση και 1,03 (95% CI 0,97 έως 1.10) στο επικαιροποιημένο μετα-ανάλυση (Πίνακας S2). Οι συνοπτικές ΕΑΠ στην εκτεταμένη μετα-αναλύσεις ήταν 1,07 (95% CI 0,99 – 1,16) για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και 1,06 (95% CI 0,94 – 1,19) για τον καρκίνο του ορθού, σε αντίθεση με τα αποτελέσματα που βασίζονται στη σουηδική δείγματα. Το επικαιροποιημένο μετα-ανάλυση είχε στατιστική ισχύ 99% να εντοπίσει ένα υπολειπόμενο OR 1,52 και με ισχύ 89% να εντοπίσει ένα υπολειπόμενο Ή του (ποσοστό σφάλματος Τύπου Ι 5% και ο επιπολασμός της CC γονότυπους μεταξύ των ελέγχων 5,6%) 1.18. Βιολογική αληθοφάνεια ήταν επίσης ανύπαρκτη. MUTYH Q338H είναι ενδιαφέρουσα, επειδή αντιπροσωπεύει μια αλλαγή εσφαλμένου νοήματος στην πρωτεΐνη MUTYH, η οποία εμπλέκεται στο μονοπάτι επιδιόρθωσης βάση εκτομή (ΚΑΚ). Ένα κοινό προϊόν της οξειδωτικής βλάβης σε 2′-δεοξυγουανοσίνη είναι 7,8-διϋδρο-8-οξο-2′-δεοξυγουανοσίνης (OG) [10], [11]. Σε κύτταρα θηλαστικών OG έχει αποδειχθεί ότι είναι εξαιρετικά μεταλλαξιογόνο και οδηγώντας σε αυξημένο ρυθμό G → Τ μεταστροφές, λόγω των ιδιοτήτων εσφαλμένη κωδικοποίηση του που προκαλούν κακό ταίριασμα των βάσεων με μια αδενίνη κατά τη διάρκεια της αντιγραφής του DNA για να σχηματίσει ένα σταθερό OG: Μια αναντιστοιχία [11], [12]. Το μονοπάτι ΚΑΚ παίζει σημαντικό ρόλο στην επιδιόρθωση αυτού του τύπου της βλάβης του DNA μέσω της δράσης του ομολόγου MutY

MUTYH

, σε συνεννόηση με το

OGG1

και

MTH1

[11] , [13]. Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι διαλληλικοί μεταλλάξεις στο

MUTYH

γονίδιο εισαγάγει G: C έως Τ: Α μεταστροφές επίσης στην αδενωματώδη πολυποδίαση coli (APC) γονίδιο, που οδηγεί σε γενωμική αστάθεια και ανώμαλη και απο-ρυθμίζονται πολλαπλασιασμό των κυττάρων στον κολονικό επιθήλιο [14], [15]. Οι ασθενείς με δύο μεταλλάξεις στο

MUTYH

γονίδιο αναπτύξει το σύνδρομο

MUTYH

-associated πολυποδίαση (MAP) [13].

Μέχρι σήμερα, 85 διαφορετικές MAP που σχετίζονται με μεταλλάξεις έχουν βρέθηκε [16], διάσπαρτα σε όλο το μήκος της πρωτεΐνης, αλλά μόνο 3 (συμπεριλαμβανομένων Q338H) χάρτη εντός υποτιθέμενες περιοχές αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης όπως αποκαλύπτεται από τον πρόσφατα λυθεί κρυσταλλική δομή του hMUTYH [17]. Είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι Q338H ενδέχεται να επηρεάσουν αυτή την αλληλεπίδραση πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, αλλά επιπλέον πειραματική υποστήριξη είναι δικαιολογημένη.

Τα αντιφατικά αποτελέσματα σχετικά με rs3219489 και η σύνδεσή της με CRC κίνδυνο στη σουηδική έναντι άλλων πληθυσμών θα μπορούσε να υποδηλώνει ότι η επίδραση αυτής της παραλλαγής είναι ειδικό για το σουηδικό πληθυσμό ή όχι αρκετά μεγάλο στα άλλα πληθυσμούς που πρόκειται να ανιχνευθεί με την παρούσα μέγεθος του δείγματος. Για παράδειγμα, η στατιστική ισχύς του ενημερωμένου μετα-ανάλυση ήταν μόνο 43% για την ανίχνευση ενός υπολειπόμενου Ή του (ποσοστό σφάλματος Τύπου Ι 5% και επιπολασμός CC γονοτύπων μεταξύ ελέγχων 5,6%) 1,10. Μια πιο προσεκτική ματιά στα στοιχεία δείχνουν ότι στην πραγματικότητα μία από τις γερμανικές ομάδες (Εσθήρ) έδωσε αποτελέσματα σε συμφωνία με τη σουηδική ομάδες μας, με OR = 1,36 (95% CI 1,00 – 1,86) για καρκίνο του παχέος εντέρου (Εικόνα 1Α) και OR = 1.61 ( 95% CI 1,08 να 2.40) για τον καρκίνο του ορθού (Σχήμα 1 C). Αυτό είναι πιθανό ένα πλαστό αποτέλεσμα λόγω του μικρού μεγέθους της εν λόγω κλάσης (318 περιπτώσεις και 365 έλεγχοι).

Από την άλλη πλευρά, σε συμφωνία με τη σουηδική αποτελέσματα, rs3219489 έχει αποδειχθεί επίσης να σχετίζεται με CRC κίνδυνο σε τρεις ανεξάρτητες μελέτες στο ιαπωνικό πληθυσμό [18], [19], [20], καθώς και μεταξύ των Αφρο-Αμερικανών (Yuan et al., 2η συνάντηση Insight, Yokohama, Ιαπωνία, αδημοσίευτο), ακόμη και αν όλες αυτές οι μελέτες έχουν περιορισμένο μέγεθος του δείγματος και τα αποτελέσματα χρειάζονται περαιτέρω επικύρωση.

είναι επίσης πιθανό ότι rs3219489 αντιπροσωπεύει μια παραλλαγή του κινδύνου που συνδέεται με το σουηδικό πληθυσμό, σε συνδυασμό με περιβαλλοντικούς παράγοντες με την ευρεία έννοια. Για παράδειγμα, τα προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου για CRC στη Σουηδία θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια διάγνωση νωρίτερα στη ζωή, διογκώνοντας έτσι τις εξόχως απόκεντρες περιοχές υπολογίζεται στη Σουηδία. Μια άλλη εναλλακτική λύση είναι ότι ο πολυμορφισμός είναι σε ανισορροπία σύνδεσης με άλλα άγνωστα παραλλαγές συνάφεια. Ο δείκτης και η παραλλαγή αιτιώδης θα μπορούσε να βρίσκεται στο ίδιο απλότυπο κινδύνου σουηδικού πληθυσμού και σε διαφορετικές απλοτύπων σε άλλους πληθυσμούς.

Ανεξάρτητα από το άγνωστο λόγο για την αποτυχία αναπαραγωγής, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν σαφώς την δυνατότητα μείωσης των μεγεθών επίδρασης με την αύξηση συλλογές ιδιωτών, ένα φαινόμενο γνωστό στον τομέα της γενετικής επιδημιολογίας που εκφράζονται κατάρα του νικητή [21]. Θα πρέπει να έχουμε κατά νου ότι το αποτέλεσμα αυτό είναι μάλλον αναμενόμενο σε μελέτες συσχέτισης, ιδίως εκείνων που ασχολούνται με περιφερειακά ετερογενή πολύπλοκες ασθένειες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. .

Αριθμός υποθέσεων και ελέγχων γονότυπος στις δεκατέσσερις μελέτες

doi: 10.1371 /journal.pone.0072091.s001

(DOC)

Πίνακας S2.

Γονότυπος μετράει και συχνότητες αλληλόμορφο για rs459552 (APC D1822V), rs1799977 (MLH I219V), rs1800932 (MSH6 P92P), rs1800935 (MSH6 D180D), rs3219484 (MUTYH V22M) και rs3219489 (MUTYH Q338H). Οι αναλογίες κατ ‘εκτίμηση πιθανοτήτων με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για τις μεμονωμένες μελέτες έχουν δείξει επίσης, μαζί με συνδυασμό ΕΑΠ, 95% ΠΙ και τις αξίες πιθανότητα OR = 1 βασίζεται σε τυχαίες επιδράσεις μοντέλο και την πιθανότητα οι τιμές για την ομοιογένεια της μελέτης σύμφωνα με κυρίαρχη, πρόσθετης ύλης και του υποτελούς διεισδυτικότητα.

doi: 10.1371 /journal.pone.0072091.s002

(DOC)

πίνακα S3.

Γονότυπος μετράει και συχνότητες αλληλόμορφο για rs3219489 (MUTYH Q338H)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0072091.s003

(DOC)

Πίνακας S4.

γονότυπου μετράει για παχέος εντέρου και του καρκίνου του ορθού περιπτώσεις σε μελέτες με τις διαθέσιμες πληροφορίες για την τοποθεσία του όγκου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0072091.s004

(DOC)

Ευχαριστίες

ευχαριστούμε όλους τους ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη. Μέλη της EPICOLON Consortium (γαστρεντερικού Ογκολογική Ομάδα της ισπανικής Γαστρεντερολογική Εταιρεία):

Νοσοκομείο 12 de Octubre, Μαδρίτη: Juan Diego Morillas (τοπικός συντονιστής), Raquel Muñoz, Μαρίζα Manzano, Φρανσίσκο Colina, Χοσέ Díaz, Καρολίνα Ibarrola, Guadalupe López, Alberto Ibáñez? Hospital Clinic, Βαρκελώνη: Antoni Castells (τοπικός συντονιστής), Βιρτζίνια Pinol Διοικητή, Sergi Castellví-Bel, Francesc Balaguer, Victoria Gonzalo, Τερέζα Ocaña, María Dolores Giráldez, Μαρία Pellisé, Άννα Serradesanferm, Leticia Moreira, Miriam Cuatrecasas, Josep M. Piqué? Νοσοκομείο Clínico Universitario, Σαραγόσα: Ángel Lanas (τοπικός συντονιστής), Javier Alcedo, Javier Ortego? Νοσοκομείο Cristal-Piñor, Complexo HOSPITALARIO de Ourense: Joaquin Cubiella (τοπικός συντονιστής), Μ

ένα Soledad Díez, η Mercedes Salgado, Eloy Sánchez, Mariano Vega? Parc de Salut Mar, Βαρκελώνη: Montserrat Andreu (τοπικός συντονιστής), Άννα Abuli, Xavier Bessa, Μαρ Iglesias, Agustín Seoane, Felipe Bory, Gemma Navarro, Beatriz Bellosillo? Josep M

ένα Dedeu, Cristina Álvarez, Marc Puigvehí? Νοσοκομείο San Eloy, Baracaldo και το Νοσοκομείο Ντονόστια, CIBERehd, Πανεπιστήμιο της Χώρας των Βάσκων, Σαν Σεμπαστιάν: Luis Bujanda (τοπικό συντονιστή) Ángel Cosme, Inés Gil, Mikel Larzabal, Carlos κοιτασμάτων, María del Mar Ramírez, Elisabeth Hijona, Jose M. Enríquez- Navascues, Jose L. Elosegui? Γενικό Νοσοκομείο Universitario de Alicante: Αρτέμιο Payá (EPICOLON Ι τοπικός συντονιστής), Rodrigo Jover (EPICOLON II τοπικός συντονιστής), Cristina Alenda, Laura Sempere, Nuria Acame, Estefanía Rojas, Lucía Pérez-Carbonell? Γενικό Νοσοκομείο de Granollers: Joaquim Rigau (τοπικός συντονιστής), Ángel Serrano, Άννα Giménez? Γενικό Νοσοκομείο de Vic: Joan Salo (τοπικός συντονιστής), Eduard Μπατίστ-Alentorn, Ζοζεφίνα Autonell, Ραμόν Barniol? Γενικό Νοσοκομείο Universitario de Guadalajara και Fundación para la Formación e Investigación Sanitarias Μούρθια: Ana María García (τοπικός συντονιστής), Fernando Carballo, Antonio Bienvenido, Eduardo Sanz, Fernando Gonzalez, Jaime Sánchez, Akiko Ono? Γενικό Νοσοκομείο Universitario de Valencia: Mercedes Latorre (τοπικός συντονιστής), Enrique Medina, Jaime Cuquerella, Pilar Canelles, Miguel Martorell, José Ángel García, Φρανσίσκο Quiles, Elisa Orti? CHUVI-Νοσοκομείο Meixoeiro, Vigo: EPICOLON Ι: Juan Clofent (τοπικός συντονιστής), Jaime Seoane, Antoni Tardio, Ευγενία Sanchez. EPICOLON ΙΙ Μ

α Luisa de Castro (τοπικός συντονιστής), Αντώνη Tardio, Juan Clofent, Vicent Hernández? Νοσοκομείο Universitari Γερμανοί Trias i Pujol, Μπανταλόνα και το τμήμα των Digestive Diseases and Nutrition, Πανεπιστήμιο του Ιλινόις στο Σικάγο, IL, USA: Xavier Llor (τοπικός συντονιστής), Rosa M. Xicola, Marta Pinol Διοικητή, Mercè Rosinach, Άννα Roca, Elisenda Pons, José M. Hernández, Miquel Α Gassull? Νοσοκομείο Universitari mutua de Terrassa: Fernando Fernández-Bañares (τοπικός συντονιστής), Josep M. Viver, Antonio Salas, Jorge Εσπίνος, Montserrat Forne, Μαρία Esteve? Νοσοκομείο Universitari Arnau de Vilanova, Lleida: Josep M. Rene (τοπικός συντονιστής), Κάρμεν Pinol Διοικητή, Juan Buenestado, Joan Viñas? Νοσοκομείο Universitario de Canarias: Enrique Quintero (τοπικός συντονιστής), David Nicolás, Adolfo Parra, Antonio Martín? Νοσοκομείο Universitario La Fe, Βαλένθια: Λυδία Argüello (τοπικός συντονιστής), Vicente Pons, Βιρτζίνια Pertejo, Τερέζα Sala? Νοσοκομείο Sant Pau της Βαρκελώνης: Dolors Gonzalez (τοπικό συντονιστή) Eva Roman, Τερέζα Ramon, Μαρία Poca, Μ

ένα Mar Concepción, Marta Martin, Lourdes PETRIZ? Νοσοκομείο Xeral Cies, Vigo: Daniel Martinez (τοπικό συντονιστή)? Fundacion Publica Galega de Medicina Xenomica (FPGMX), CIBERER, Γονιδιωματική Ιατρική Ομάδα Πανεπιστημίου του Σαντιάγο ντε Κομποστέλα, Santiago de Compostela, Γαλικία, Ισπανία: Ángel Carracedo (τοπικός συντονιστής), Clara Ruiz-Πόντε, Ceres Fernández-Rozadilla, Μ

ένα Magdalena Κάστρο? Νοσοκομείο Universitario Κεντρική de Asturias: Sabino Riestra (τοπικός συντονιστής), Luis Rodrigo? Hospital de Galdácano, Vizcaya: Javier Fernández (τοπικός συντονιστής), Χοσέ Λουίς Cabriada? Fundación Hospital de Calahorra (La Rioja) La Rioja: Luis Carreño (τοπικός συντονιστής), Σουζάνα Oquiñena, Federico Bolado? Νοσοκομείο Royo Villanova, Σαραγόσα: Έλενα Peña (τοπικός συντονιστής), José Manuel Blas, Gloria Cena, ο Juan José Σεμπαστιάν? Νοσοκομείο Universitario Reina Sofía, Κόρδοβα: Antonio Naranjo (τοπικό συντονιστή)

.