Αφηρημένο

Οι εκφράσεις των διαφόρων αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) ισομορφές συνδέονται με ο βαθμός διεισδυτικότητα όγκου και πρόγνωση του ασθενούς σε ανθρώπινους καρκίνους. Υποθέσαμε ότι διαφορετικά ισόμορφα του VEGF μπορεί να ασκήσει διαφορετικά αποτελέσματα επί των λειτουργικά και δομικά χαρακτηριστικά της αγγειογένεσης του όγκου. Χρησιμοποιήσαμε δυναμικής αντίθεσης ενισχυμένης μαγνητικής τομογραφίας (DCE-MRI) και σε σταθερή κατάσταση αυξημένης αντίθεσης MRI (SSCE-MRI) για να αξιολογήσει

in vivo

αγγειακές λειτουργίες (π.χ., αιμάτωσης και η διαπερατότητα) και δομικά χαρακτηριστικά (π.χ., αγγειακή μέγεθος και την πυκνότητα πλοίου) της αγγειογένεσης του όγκου που προκαλείται από διαφορετικές ισομορφές του VEGF (VEGF121, VEGF165 και VEGF189) σε ένα μοντέλο ποντικού ξενομοσχεύματος ανθρώπινου καρκίνου του πνεύμονα. Οι όγκοι υπερεκφράζουν VEGF189 ήταν μεγαλύτερα από εκείνα που υπερεκφράζουν τα άλλα δύο ισομορφές VEGF. Η

K

trans χάρτη που λαμβάνονται από DCE-MRI αποκάλυψε ότι οι αιμάτωσης και η διαπερατότητα λειτουργίες των μικροαγγείων του όγκου ήταν υψηλότερη στις δύο χείλος και κεντρικές περιοχές των όγκων VEGF189-υπερεκφράζουν (

p

& lt? 0,001 και για τις δύο χείλος του όγκου και του πυρήνα). Η σχετική πυκνότητα των αγγείων και η σχετική ευρετήρια μέγεθος των πλοίων που προέρχονται από SSCE-μαγνητική τομογραφία αποκάλυψαν ότι οι όγκοι υπερεκφράζουν VEGF189-είχε το μικρότερο (

σ

& lt? 0,05) και το πιο πυκνό (

σ

& lt? 0.01) μικροαγγεία, τα οποία διείσδυσε βαθιά από το χείλος του όγκου μέσα στον πυρήνα, ακολουθούμενο από το VEGF165-overepxressing όγκου, του οποίου η μικροαγγείων βρίσκονταν κυρίως στο χείλος του όγκου. Τα μικροαγγεία χαμηλότερης πυκνότητας βρέθηκαν στο VEGF121 υπερεκφράζουν όγκου? Αυτά τα μικροαγγεία είχε ένα σχετικά μεγάλο αυλό και βρέθηκαν κυρίως στο χείλος του όγκου. Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι μεταξύ των τριών ισομορφών του VEGF αξιολογείται, VEGF189 προκαλεί τις πιο πυκνοκατοικημένες βλάστησης και μικρότερο μικροαγγείων του όγκου με το υψηλότερο

in vivo

αιμάτωσης και η διαπερατότητα λειτουργίες. Αυτά τα χαρακτηριστικά των μικροαγγείων του όγκου ενδέχεται να συμβάλλουν στη αναφερθείσες ανεπιθύμητες επιδράσεις του VEGF189 υπερέκφρασης για την εξέλιξη του όγκου, μετάσταση, και την επιβίωση των ασθενών με διάφορους ανθρώπινους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα μη μικρών κυττάρων, και προτείνουν ότι η εφαρμογή επιθετική θεραπεία μπορεί να είναι απαραίτητη σε ανθρώπινους καρκίνους σε η οποία VEGF189 υπερεκφράζεται

Παράθεση:. γιουάν, Lin CY, Chou CH, Shih CM, Chen CY, Cheng HW, et al. (2011) λειτουργικά και δομικά χαρακτηριστικά του όγκου αγγειογένεση σε καρκίνους του πνεύμονα που υπερεκφράζουν διάφορες ισομορφές του VEGF οποία αξιολογείται από DCE- και SSCE-MRI. PLoS ONE 6 (1): e16062. doi: 10.1371 /journal.pone.0016062

Συντάκτης: Eric J. Bernhard, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 16, Αυγ, 2010? Αποδεκτές: 7η Δεκεμβρίου 2010? Δημοσιεύθηκε: 20 Ιαν 2011

Copyright: © 2011 Yuan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη χρηματοδοτείται από το Εθνικό Επιστημονικό Συμβούλιο (https://web1.nsc.gov.tw), χορηγεί αριθμό NSC 98 – 3112-B-001-019. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η αγγειογένεση είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη του όγκου και τη μετάσταση [1], [2], και έχει δειχθεί ότι η δραστηριότητα της αγγειογένεσης των όγκων συσχετίζεται με την προηγμένη ανάπτυξη όγκου, απομακρυσμένων μεταστάσεων, και δυσμενή πρόγνωση σε ανθρώπινους καρκίνους [ ,,,0],3], [4]. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) είναι ένας ισχυρός παράγοντας αγγειογένεσης υπό δύο φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις, και μπορεί να επάγει την αγγειογένεση όγκων [5], [6]. Το ανθρώπινο γονίδιο VEGF (

VEGF-A

), το οποίο βρίσκεται επί του χρωμοσώματος 6p, περιέχει οκτώ εξόνια [7]. Εναλλακτικό μάτισμα του γονιδίου VEGF προκαλεί πολλαπλές ισομορφές. Τρεις κύριες ισομορφές VEGF-A (VEGF121, VEGF165 και VEGF189) που εκφράζεται σε μια ποικιλία ανθρώπινων ιστών και δειγμάτων όγκου [5], [8], και έχουν απόκλιση βιοχημικές ιδιότητες και βιολογικές λειτουργίες σε φυσιολογικό αγγειογένεση [9] – [13 ].

Οι βιολογικές λειτουργίες των διαφορετικών ισομορφών του VEGF-A στην παθολογική αγγειογένεση, όπως αγγειογένεσης των όγκων, είναι ακόμα ασαφής. Αρκετές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων προηγούμενη μελέτη μας, έχουν δείξει ότι η έκφραση του VEGF189 σε έναν όγκο συνδέεται στενά με μια αρίθμηση υψηλής όγκου μικροαγγείων, μετάσταση καρκίνου, και μικρή επιβίωση των ασθενών με διάφορους ανθρώπινους καρκίνους [14] – [16], και με την υψηλή xenotransplantability διαφόρων ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων σε ποντικούς [17]. Ωστόσο, οι μηχανισμοί που διέπουν τις δραστηριότητες αυτές παραμένουν άγνωστα. Λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει τους ρόλους των διαφόρων μεγάλων ισομορφών του VEGF στον καθορισμό των λειτουργιών της μικροκυκλοφορίας του όγκου και στη διευκόλυνση ογκογένεση και τη μετάσταση των όγκων μέσω της αγγειογένεσης των όγκων.

Δυναμική αντίθεση με ενισχυμένη MRI (DCE-MRI) με τη χρησιμοποίηση του μέσου αντίθεσης Τ1 Magnevist (Gd-DTPA, MW: 938 Dalton), είναι σε θέση να παρέχει ένα αγγειακό λειτουργική παράμετρο, τη συνεχή μεταφορά αγγειακή (

K

trans), η οποία δίνει ένα μέτρο της αιμάτωσης και η διαπερατότητα των αιμοφόρων [18] – [21]. Επιπλέον, σε σταθερή κατάσταση αυξημένης αντίθεσης MRI (SSCE-MRI) σε συνδυασμό με παράγοντα Τ2, Resovist (υπερ παραμαγνητικά οξείδιο του σιδήρου (SPIO) σωματίδια, μεγέθους: 45-60 nm), μπορεί να δώσει πληροφορίες σχετικά με τις διαρθρωτικές μικροκυκλοφορίας, δηλαδή η σχετική δείκτης πυκνότητας των αγγείων (rVDI) και ο δείκτης σχετικό μέγεθος του σκάφους (rVSI) [22] – [26]. MRI, συνεπώς, ταχέως αναδυόμενες ως μια πολλά υποσχόμενη μέθοδο για την εκτίμηση της αγγειακής αιμάτωσης και η διαπερατότητα, και μικροαγγειακή πυκνότητα (MVD) και το μέγεθος

in vivo

σε διάφορους ανθρώπινους καρκίνους [27] – [30].

Υποθέσαμε ότι διαφορετικά ισόμορφα του VEGF μπορεί να επάγει την αγγειογένεση των όγκων με διαφορετικές βιολογικές λειτουργίες. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιήσαμε DCE- και SSCE-MRI για την αξιολόγηση των λειτουργικά και δομικά χαρακτηριστικά της αγγειογένεσης του όγκου σε καρκίνων του πνεύμονα που υπερεκφράζουν μία από τρεις διαφορετικές ισομορφές του VEGF και μόνο (VEGF121, VEGF165 ή VEGF189) σε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος ποντικού. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να ελεγχθεί αν

K

trans, rVDI και rVSI της αγγειογένεσης των όγκων διέφερε μεταξύ των όγκων του πνεύμονα που υπερεκφράζουν μία από τις τρεις διαφορετικές ισομορφές του VEGF. Τα αποτελέσματα θα βοηθήσουν να διαλευκανθεί ο ρόλος των διαφόρων ισομορφών VEGF στην επαγωγή της αγγειογένεσης των όγκων, την αλληλεπίδραση μεταξύ της δομής και της λειτουργίας της αγγειογένεσης του όγκου, και οι μηχανισμοί που διέπουν τη συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης ενός συγκεκριμένου ισομορφή του VEGF σε έναν όγκο και την κλινική έκβαση του ασθενούς σε ανθρώπινους καρκίνους.

Αποτελέσματα

Δημιουργία σταθερών CL1-0 κυτταρικών σειρών που εκφράζουν διαφορετικές ισομορφές του VEGF

Η κυτταρική σειρά καρκίνου του πνεύμονα μητρική CL1-0 ήταν σταθερά επιμολυσμένα με VEGF121, VEGF165, VEGF189 ή ισομορφή cDNA ή ο κενός φορέας (ψευδο-διαμολυσμένα). Περίπου 20 κλώνοι από κάθε κυτταρική VEGF-ισομορφή που εκφράζουν αναλύθηκαν, και ένα πάνελ (δηλαδή, VEGF121-3, VEGF165-C12, και VEGF189-Α3) τελικά επιλέχθηκε για πειράματα, όπως έδειξαν παρόμοια επίπεδα έκφρασης VEGF ισομορφής. Το ανασυνδυασμένο mRNA VEGF ισομορφή εκφράζεται από κάθε κλώνο επιβεβαιώθηκε με πραγματικού χρόνου ποσοτική RT-PCR. Η ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη που εκφράζεται επιβεβαιώθηκε επίσης με κηλίδωση Western (Εικ. 1Α), με τα αναμενόμενα μοριακά βάρη είναι 18 kDa (VEGF121), 23 kDa (VEGF165), και 26 kDa (VEGF189). Η ποσότητα κάθε ισομορφής VEGF στο υπερκείμενο καλλιέργειας, όπως προσδιορίζεται με ELISA, ήταν 1,14 χ 10

2 – 2,9 × 10

2 ng /κύτταρο σε μια περίοδο 48 ωρών. Το VEGF ισομορφές επίπεδο έκφρασης

in vivo

στα εμφυτευμένων όγκων προσδιορίζεται με πραγματικού χρόνου ποσοτική RT-PCR ήταν παρόμοια μεταξύ των όγκων που υπερεκφράζουν μια από τις τρεις ισομορφή VEGF (p = 0.953, μονόδρομη ANOVA) (Σχ. 1Β ).

Α. Western blots του VEGF έκφρασης πρωτεΐνης ισομορφή σε κυτταρικό λύμα των ανθρωπίνων CL1-0 καρκίνου του πνεύμονα κύτταρα επιμολυσμένα με ενιαία διαφορετικά κατασκευάσματα VEGF ισομορφή. Κάθε πρωτεΐνη VEGF αποτελείται ισομορφή μία γλυκοζυλιωμένη (άνω) και μία μη γλυκοζυλιωμένη (κατώτερο) πρωτεΐνη. Τουμπουλίνης χρησιμοποιήθηκε ως εσωτερικός έλεγχος. B. Η ποσοτικοποίηση της έκφρασης του VEGF mRNA

in vivo

στα εμφυτεύματα όγκου με πραγματικού χρόνου ποσοτική αντίστροφη μεταγραφή-ΡΟΚ. Το επίπεδο έκφρασης του VEGF ισομορφής ήταν παρόμοια μεταξύ των CL1-0 καρκίνο του πνεύμονα κυτταρικές σειρές που υπερεκφράζουν μια από τις τρεις ισομορφές VEGF (p = 0.953, μονόδρομη ANOVA).

Η

Οι όγκοι νεοπλασίας και καμπύλες αύξησης του VEGF -isoform υπερεκφράζουν όγκων, όπως μετράται με T2WI

Οι όγκοι των VEGF121-, VEGF165-, και VEGF189- υπερεκφράζουν όγκους, όπως μετράται σε Τ2-σταθμισμένες εικόνες (Εικ. 2) αυξήθηκε από την ημέρα 7 έως την ημέρα 35 μετά τον εμβολιασμό, ενώ ψευδο όγκους δεν παρουσίασαν καμία σημαντική αύξηση του όγκου του όγκου (Η mock όγκος υποδεικνύει τον όγκο που προέρχεται από CL1-0 κυτταρική σειρά καρκίνου του πνεύμονα επιμολύνθηκαν με ένα άδειο φορέα). Η καμπύλη της ανάπτυξης του όγκου έδειξε ότι οι όγκοι υπερεκφράζουν VEGF189- και VEGF165- αυξήθηκε ταχύτερα από τους άλλους (

n

= 6,

σ

& lt? 0,0001 με αμφίδρομη ANOVA? Όλα

σ

τιμές & lt? 0.001 από του Fisher

post hoc

τεστ? Εικ. 3). Η καμπύλη ανάπτυξης έδειξε επίσης ότι η VEGF189- και οι όγκοι υπερεκφράζουν VEGF165-αυξήθηκε γρήγορα και εκθετικά μετά από την ημέρα 21 (

σ

& lt? 0,05, από του Fisher

post hoc

τεστ? Εικ. 3).

Η

Η ανάπτυξη του όγκου των καρκινικών κυττάρων που υπερεκφράζουν CL1-0 ένα από τα τρία ισόμορφα του VEGF σε διαφορετικά χρονικά σημεία σε ποντικούς SCID, εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας T2WI. #, VEGF189 έναντι VEGF121 και τις εικονικές όγκους? +, VEGF165 έναντι VEGF121 και τις εικονικές όγκους? *, Η σύγκριση μεταξύ διαφορετικών ισομορφή που εκφράζουν και εικονικές όγκους. Οι διαφορές μεταξύ των όγκων VEGF-υπερεκφράζουν και κοροϊδεύει τους όγκους ήταν σημαντική στο

σ

& lt? 0,05 (ένα σύμβολο),

σ

& lt? 0,01 (δύο σύμβολα),

p

& lt? 0.001 (τρεις χαρακτήρες), και

σ

& lt?. επίπεδα 0,0001 (τέσσερα σύμβολα)

η

στο τέλος της ημέρας 35, οι όγκοι των ξενομοσχευμάτων όγκου ήταν 141,1 ± 22,4 χιλιοστά

3, 610,8 ± 87,8 χιλιοστά

3, και 738,0 ± 116,1 χιλιοστά

3 για την VEGF121-, VEGF165- και VEGF189-υπερεκφράζουν όγκων, αντίστοιχα, ενώ εκείνη του mock ξενομοσχεύματος όγκου ήταν 37,4 ± 7,9 mm

3. Οι όγκοι του VEGF165- και όγκων VEGF189-υπερεκφράζουν την ημέρα 35 ήταν σημαντικά μεγαλύτερες από εκείνες των ψευδο-επιμολυσμένα και VEGF121-υπερεκφράζουν όγκους (Σχήμα 3?. Όλα

σ

& lt? 0.001 από του Fisher

post hoc

δοκιμή). Ο όγκος του VEGF189 που υπερεκφράζουν όγκου έτεινε να είναι μεγαλύτερη από εκείνη του VEGF165 υπερέκφραση του όγκου, αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

αιμάτωσης και η διαπερατότητα των μικροαγγείων του όγκου αξιολογήθηκε από το

Κ

trans χάρτη σε DCE-MRI

Εικόνα 4Α δείχνει την χρονική

K

trans χάρτη για τις τρεις VEGF-ισομορφή-όγκων που υπερεκφράζουν από την ημέρα 7 έως την ημέρα 35. διάφορα αγγειογενετική πρότυπα της

K

trans παρατηρήθηκαν στις διάφορες VEGF που υπερεκφράζουν και εικονικές όγκων. Την ημέρα 35, το

K

trans σήμα παρατηρήθηκε κυρίως στο χείλος του όγκου στα ψευδο-μορφομετατραπέντα και VEGF121 υπερεκφράζουν όγκους, ενώ στο VEGF165 υπερεκφράζουν όγκου, ο

K

trans σήμα βρισκόταν κυρίως στο χείλος, με μερικά στον πυρήνα. Μια σημαντική ποσότητα σήματος που εκτείνεται από το χείλος στον πυρήνα σημειώθηκε στο VEGF189 που υπερεκφράζουν όγκου.

In vivo

χρονική

K

trans χάρτη και ποσοτική καμπύλη για ξενομοσχεύματα όγκων καρκινικών κυττάρων που υπερεκφράζουν CL1-0 ένα από τα τρία ισόμορφα του VEGF σε διαφορετικά χρονικά σημεία, αξιολογήθηκε με DCE-MRI. (Α) Εκπρόσωπος

K

trans χρώμα του χάρτη στις διάφορες VEGF που υπερεκφράζουν και ψευδο-επιμολυσμένα όγκους (σε διακεκομμένη κύκλος) σε διαφορετικές χρονικές στιγμές, από την ημέρα 7 έως την ημέρα 35 μετά την εμφύτευση. Το χρώμα κυμαίνεται από μπλε (0 /λεπτό, χαμηλότερο

K

trans) σε κόκκινο (0,8 /min, το υψηλότερο

K

trans). Β) Ποσοτική ανάλυση της

K

trans αξίες διαχρονικά στις περιοχές του συνόλου του όγκου (άνω), χείλος του όγκου (μέση), και ο πυρήνας του όγκου (κάτω). #, VEGF189 σε σχέση με άλλες ισομορφές και τις εικονικές όγκους? +, VEGF165 έναντι VEGF121 και εικονικές όγκων. Οι διαφορές μεταξύ των όγκων VEGF-υπερεκφράζουν και κοροϊδεύει τους όγκους ήταν σημαντική στο

σ

& lt? 0,05 (ένα σύμβολο),

σ

& lt? 0,01 (δύο σύμβολα),

p

& lt? 0.001 (τρεις χαρακτήρες), και

σ

& lt? 0,0001 (τέσσερα σύμβολα) επίπεδα. (C)

K

trans αξιών κατά την ημέρα 35 στο χείλος του όγκου (άνω) και ο πυρήνας του όγκου (μέση), και ο λόγος του

K

trans τιμές μεταξύ των πυρήνα του όγκου και του όγκου χείλος (κατώτερο). Οι διαφορές μεταξύ των όγκων VEGF-υπερεκφράζουν και κοροϊδεύει τους όγκους ήταν σημαντική στο *

σ

& lt? 0,05, **

σ

& lt? 0,01, ***

σ

& lt? 0.001, και ****

σ

& lt?. 0.0001 επίπεδα

Η

Η χρονική μεταβολή του

K

trans τιμές στο σύνολό της, χείλος, και ο πυρήνας του όγκου αυξήθηκε σημαντικά μετά από την ημέρα 14 στο VEGF189- και όγκων που υπερεκφράζουν VEGF165, ενώ δεν υπήρξε σημαντική αύξηση στην

K

trans τιμές για τις ψευδο-μορφομετατραπέντα και VEGF121 υπερεκφράζουν όγκων (Σχ . 4Β). Η χρονική

K

trans καμπύλες ήταν σημαντικά υψηλότερη στους όγκους VEGF189-υπερεκφράζουν σε ολόκληρο όγκου (Σχ. 4Β, άνω), χείλος του όγκου (Σχ. 4Β, μέση), και ο πυρήνας του όγκου (Εικ . 4Β, κάτω) από ό, τι στους άλλους (όλα

σ

& lt? 0.001 από

post hoc

δοκιμασία Fisher)

την ημέρα 35, η

Κ

trans τιμές στο χείλος και πυρήνα των όγκων ήταν 0,25 ± 0,07 /min και 0,06 ± 0,03 /min, αντίστοιχα, για όγκους VEGF121 υπερεκφράζουν, 0,53 ± 0,08 /min και 0,28 ± 0,05 /min για VEGF165- υπερεκφράζουν όγκων, 0,88 ± 0,1 /min και 0,66 ± 0,12 /min για όγκους VEGF189 υπερεκφράζουν, και 0,19 ± 0,05 /min και 0,06 ± 0,02 /min για mock ξενομοσχεύματα όγκου (Σχ. 4C).

K

trans την ημέρα 35 ήταν σημαντικά υψηλότερη στους όγκους VEGF189-υπερεκφράζουν από ό, τι στις άλλες τρεις τύπους (όλα

σ

& lt? 0,01 για το χείλος και

p

& lt? 0.001 για τον πυρήνα από του Fisher

post hoc

τεστ? Σχ. 4C, επάνω, μέση). Η αναλογία πυρήνα /χείλος του

K

trans σε όγκους VEGF189-υπερεκφράζουν την ημέρα 35 ήταν 0,73 ± 0,09, η οποία ήταν σημαντικά υψηλότερες από εκείνες στο VEGF165- (0,53 ± 0,03) και VEGF121- (0,26 ± 0,08) που υπερεκφράζουν όγκους και στα ξενομοσχεύματα παρωδία του όγκου (0,25 ± 0,05?

σ

& lt? 0,05,

σ

& lt? 0,0001, και

σ

& lt? 0,0001, αντίστοιχα, από

post hoc

δοκιμασία του Fisher). Αυτό δείχνει ότι το σήμα του

K

trans χάρτη διανεμήθηκε πιο βαθιά από το χείλος προς τις κεντρικές περιοχές των όγκων VEGF189-υπερεκφράζουν (Εικ. 4C, κάτω).

Αγγειακή δομικά χαρακτηριστικά της αγγειογένεσης του όγκου αξιολογείται από την rVDI και rVSI επί SSCE-MRI

Σχήμα 5Α και Β δείχνουν αντιπροσωπευτικές χάρτες rVDI και rVSI, αντιστοίχως, στις εικονικές και διαφορετικούς όγκους VEGF-υπερεκφράζουν την ημέρα 36. Η rVDI χάρτης δείχνει μόνο μερικά σήματα διάσπαρτα πυκνότητα αγγείων στο χείλος του όγκου σε μια παρωδία-επιμολυσμένα όγκου. Η VEGF189 υπερεκφράζουν όγκου δείχνει μια υψηλή πυκνότητα μικροαγγείων διανέμεται από το χείλος στον πυρήνα του όγκου. Σε αντίθεση, ο VEGF121 υπερεκφράζουν όγκου επιδεικνύει μια χαμηλή πυκνότητα μικροαγγείων που περιορίζεται στο χείλος, και ο VEGF165 υπερεκφράζουν όγκος έχει μια μικτή χαμηλής και υψηλής πυκνότητας μικροαγγείων που διανέμονται κυρίως στο χείλος, με μερικά στον πυρήνα ( Σχ. 5Α). Όπως φαίνεται στο άνω φύλλο του Σχ. 5C, η rVDI του συνόλου του όγκου ήταν υψηλότερη σε όγκους VEGF189-υπερεκφράζουν (0,26 ± 0,03 /s

1/3), ενδιάμεσα σε όγκους VEGF165-υπερεκφράζουν (0,17 ± 0,01 /s

1/3), και χαμηλότερο στην VEGF121-υπερεκφράζουν (0,11 ± 0,01 /s

1/3) και ψευδο-επιμολυσμένα (0,07 ± 0,02 /s

1/3) όγκους (όλα

σ

& lt? 0,01 από του Fisher

post hoc

δοκιμή). Τόσο στο χείλος και πυρήνα, οι όγκοι υπερεκφράζουν VEGF189-εμφάνισαν τις υψηλότερες τιμές rVDI μεταξύ όλων των VEGF-ισομορφή που υπερεκφράζουν και ψευδο-μολυσμένα όγκους (Σχ. 5C, μέση και κάτω πάνελ).

In vivo

rVDI και rVSI χάρτες και ποσοτικά καμπύλες για ξενομοσχεύματα όγκου των καρκινικών κυττάρων που υπερεκφράζουν CL1-0 μία από τις τρεις ισομορφές του VEGF, αξιολογούνται από SSCE-MRI. Εκπρόσωπος χάρτες υψηλής ανάλυσης του (Α) rVDI και (Β) rVSI στις διάφορες VEGF που υπερεκφράζουν και κοροϊδεύει τους όγκους κατά την ημέρα 36 μετά την εμφύτευση του όγκου. Σε rVDI χάρτη, το χρώμα κυμαίνεται από μπλε (0 S

-1/3, χαμηλότερη rVDI) σε κόκκινο (0,4 S

1/3, υψηλότερο rVDI). Σε rVSI χάρτη, το χρώμα κυμαίνεται από μπλε (0, χαμηλότερη rVSI) έως το κόκκινο (30, υψηλότερη rVSI) .Quantitative ανάλυση (C) rVDI και (Δ) rVSI σε ολόκληρη όγκου (άνω), χείλος του όγκου (μέση), ή του πυρήνα του όγκου (κατώτερο). Οι διαφορές μεταξύ των όγκων VEGF-υπερεκφράζουν και κοροϊδεύει τους όγκους ήταν σημαντική στο *

σ

& lt? 0,05, **

σ

& lt? 0,01, ***

σ

& lt? 0.001, και ****

σ

& lt?. 0.0001 επίπεδα

Η

Ο χάρτης rVSI δείχνει λίγα σήματα στο χείλος του όγκου στην παρωδία του όγκου. Ο χάρτης rVSI αναφέρει επίσης ότι οι μικροαγγείων του όγκου ήταν σχεδόν όλα τα μεγάλα αγγεία στους όγκους VEGF121 που υπερεκφράζουν (στο χείλος), αναμίχθηκαν μεγάλων και μικρών στους όγκους VEGF165 που υπερεκφράζουν (κυρίως στο χείλος με μερικά στον πυρήνα), και σχεδόν όλες οι μικρές στους όγκους VEGF189 που υπερεκφράζουν (από το χείλος στον πυρήνα? Εικ. 5Β).

Όπως φαίνεται στο άνω φύλλο του Σχ. 5D, η rVSI του συνόλου του όγκου ήταν υψηλότερη στους όγκους VEGF 121 που υπερεκφράζουν (37,24 ± 4,88), ενδιάμεσα στους όγκους VEGF165-υπερεκφράζουν (28.84 ± 1.46), και το χαμηλότερο στην VEGF189-υπερεκφράζουν (18,82 ± 2,27) και εικονικές ( 9.84 ± 2.25) όγκους (όλα

σ

& lt? 0.05 με

post hoc

δοκιμασία του Fisher). Τόσο το χείλος και πυρήνα, ο VEGF189 υπερεκφράζουν όγκου είχε το χαμηλότερο rVSI μεταξύ των όγκων VEGF-ισομορφή που υπερεκφράζουν (Σχ. 5D, μέση και κάτω πάνελ).

Η αγγειογένεση φαινότυπος των όγκων που υπερεκφράζουν διάφορες ισομορφές του VEGF με ανοσοϊστοχημική χρώση

σε χαμηλή ισχύ (Σχ. 6Α, × 100), η ανοσοϊστοχημική χρώση αποκάλυψε ένα μικρό αριθμό μικροαγγείων που διανέμονται στην περιφέρεια των φωλιών όγκου των mock όγκων, και πυκνότερα μικροαγγείων του όγκου διανέμονται κυρίως κατά τη περιφέρεια των φωλιών όγκου ή όγκου στο VEGF121- και όγκων που υπερεκφράζουν VEGF165. Στα όγκους VEGF189 υπερεκφράζουν, πολύ πυκνό μικροαγγείων παρατηρήθηκαν τόσο στο χείλος και στον πυρήνα.

Η αγγειογένεση φαινοτύπους μικροαγγείων αξιολογήθηκε με ανοσοϊστοχημική χρώση ξενομοσχευμάτων όγκου που υπερεκφράζουν διάφορες ισομορφές του VEGF. (Α) Ανοσοϊστοχημική χρώση των μικροαγγείων του όγκου (καφέ χρώμα, × 100 στο κεντρικό πάνελ, × 400 στο ένθετο) σε ξενομοσχεύματα όγκου. (Β) Η μικροαγγειακή πυκνότητα ήταν υψηλότερη στους όγκους VEGF189-υπερεκφράζουν, ενδιάμεσα στους όγκους VEGF165-υπερεκφράζουν, και χαμηλότερη στους όγκους VEGF 121 που υπερεκφράζουν. (Γ) Ο αριθμός των σκαφών με διάμετρο μεγαλύτερη από 15 μm ανά τμήμα όγκου σε ξενομόσχευμα όγκου ήταν υψηλότερη στους όγκους VEGF 121 που υπερεκφράζουν, ενδιάμεσα στους όγκους VEGF165-υπερεκφράζουν, και χαμηλότερη στους όγκους VEGF189-υπερεκφράζουν. Οι διαφορές μεταξύ των VEGF-υπερεκφράζουν και κοροϊδεύει τους όγκους ήταν σημαντική στο *

σ

& lt? 0,05, **

σ

& lt? 0,01, ***

σ

& lt? 0.001 , και ****

σ

& lt?. 0.0001 επίπεδα

Η

Σε συνθήκες υψηλής ισχύος (Εικ. 6Α, × 400, ένθετο), οι όγκοι υπερεκφράζουν VEGF 121-είχε πιο μεγάλη μικροαγγείων με διατατική lumens εκτός από τα μικροαγγεία μικρής αυλού, και οι όγκοι VEGF165 υπερεκφράζουν είχαν ενδιάμεσο μεγέθους μικροαγγείων. Σε αντίθεση, στο VEGF189 υπερεκφράζουν και τα ψευδο-μορφομετατραπέντα όγκους, το σύνολο σχεδόν των μικροαγγείων είχε ένα μικρό αυλό.

MVD και τον αριθμό των μεγάλων μικροαγγείων σε ξενομοσχεύματα όγκου σε ανοσοϊστοχημική χρώση

Ως φαίνεται στο Σχ. 6Β, η MVD μετράται από ανοσοϊστοχημική χρώση CD31 ήταν υψηλότερη σε όγκους VEGF189-υπερεκφράζουν (100.00 ± 13.30 /mm

2), ενδιάμεσα σε όγκους VEGF165-υπερεκφράζουν (70,66 ± 6,84 /mm

2), και το χαμηλότερο στην VEGF121-υπερεκφράζουν (40.07 ± 10.15 /mm

2) και ψευδο-επιμολυσμένα (29.98 ± 4.24 /mm

2) όγκους (όλα

σ

& lt? 0,05 από του Fisher

post hoc

δοκιμής).

Όπως φαίνεται στο Σχ. 6C, ο αριθμός των σκαφών με διάμετρο μεγαλύτερη από 15 μm ανά τμήμα όγκου σε ξενομόσχευμα όγκου ήταν υψηλότερη σε όγκους VEGF121-υπερεκφράζουν (13.21 ± 0.95 /mm

2), ενδιάμεσα σε όγκους VEGF165-υπερεκφράζουν (8,58 ± 1,11 /mm

2), και το χαμηλότερο στην VEGF189-υπερεκφράζουν (5,58 ± 0,76 /mm

2) και ψευδο-επιμολυσμένα (3,21 ± 0,47 /mm

2) όγκους (όλα

σ

& lt ? 0.05 με

post hoc

δοκιμασία Fisher)

Συζήτηση

Πολλά απομένουν να διευκρινιστεί σχετικά με τον όγκο που σχετίζονται ανωμαλίες αγγειακή.? Ως εκ τούτου, η συλλογή πληρέστερα δεδομένα σχετικά με τις αλλαγές στο αγγειογενετική μικροαγγειακή δομή και λειτουργία μπορούν να διευκολύνουν την κατανόηση των μηχανισμών στους οποίους βασίζεται η αγγειογένεση όγκου και έτσι παρέχουν θεραπευτικές συνέπειες. Η

K

trans, rVDI και rVSI παράμετροι που λαμβάνονται με DCE- και SSCE-MRI είναι σε θέση να παρέχουν στοιχεία σχετικά με αγγειακή αιμάτωσης και η διαπερατότητα, πυκνότητα σκάφος, και το μέγεθος του πλοίου, αντίστοιχα. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που χρησιμοποίησαν μαγνητική τομογραφία αυξημένης αντίθεσης για την αξιολόγηση των λειτουργικά και δομικά χαρακτηριστικά των μικροαγγείων του όγκου που προκαλείται από διάφορες ισομορφές του VEGF

in vivo

, και να έχουν συσχετίσει τη λειτουργική και διαρθρωτικά χαρακτηριστικά της αγγειογένεσης σε όγκους VEGF-ισομορφή που υπερεκφράζουν.

Οι διαφορετικές ισομορφές του VEGF φέρεται να παρουσιάζουν διαφορετικές βιοχημικές ιδιότητες. VEGF121 είναι μια μικρότερη, μη-δέσμευσης ηπαρίνης όξινη πρωτεΐνη και είναι ελεύθερα διαχεόμενο, ενώ VEGF165 και VEGF189 μπορεί να δεσμεύει την ηπαρίνη και πρωτεογλυκάνες θειικής ηπαράνης (HSPGs) [13]. VEGF189 συχνά συνδέεται με την επιφάνεια του κυττάρου και εξωκυττάριας μήτρας, ενώ VEGF165 είναι τόσο εκκρινόμενη πρωτεΐνη και είναι HSPG-συνδέονται [13]. VEGF165 και VEGF189 το καθένα έχει διαφορετικές συγγένειες για διαφορετικά συνδέκτες, όπως νευροπιλίνη-1 και νευροπιλίνη-2, και για HSPGs, όπως συνδεκανίου [14]. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι οι διάφορες ισομορφές του VEGF μπορεί να επάγει την αγγειογένεση των όγκων που εμφανίζουν διαφορετικά μορφολογικά χαρακτηριστικά [31] – [34]. VEGF121- και μικροαγγείων του όγκου VEGF165 που προκαλείται συνδέθηκαν με αγγειοδιαστολή, μικροαγγειακή έκρηξη, και αιμορραγία [32]. Σε αντίθεση, VEGF189 μπορεί να προκαλέσει έντονη αγγειογένεση όγκου που αποτελούνται από μικρά, νεοσχηματισμένο μικροαγγείων [31], [33]. Σε αυτή τη μελέτη, τα δεδομένα μας από SSCE-MRI ήταν σύμφωνα με αυτά τα μορφολογικά ευρήματα. Δείξαμε επίσης ότι διαφορετικά ισόμορφα του VEGF μπορεί να επάγει μικροαγγείων με διαφορετικές

in vivo

αγγειακές λειτουργίες, και ότι VEGF189 επαγόμενη αγγειογένεση σε καρκίνους του πνεύμονα χαρακτηρίζεται από τα υψηλότερα αιμάτωσης και η διαπερατότητα χαρακτηριστικά. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι VEGF189 μπορεί να προκαλέσει τις πιο πυκνό και μικρότερο μικροαγγείων βλάστησης όγκων που έχουν τα υψηλότερα αιμάτωσης και η διαπερατότητα χαρακτηριστικά μεταξύ των τριών όγκων VEGF-ισομορφή που υπερεκφράζουν εξετάστηκαν.

Οι ακριβείς μοριακές και βιολογικούς μηχανισμούς που διέπουν τις διάφορες μορφολογικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά της αγγειογένεσης του όγκου που προκαλείται από διαφορετικές ισομορφές του VEGF παραμένουν ασαφείς? περαιτέρω έρευνα απαιτείται για να διευκρινιστεί το θέμα αυτό. Ορισμένες πρόσφατες έρευνες έχουν παράσχει πιθανές εξηγήσεις γι ‘αυτές τις διαφορές. Ruhrberg

et al.

Έδειξε ότι το

VEGF

188/188

εγκέφαλο ποντικού, υπήρξε μια αύξηση στην ενδοθηλιακή επεκτάσεις φιλοπόδια, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη αγγειακή διακλάδωση και βλάστησης αγγειογένεση [ ,,,0],35]. Σε αντίθεση, VEGF121 δείχθηκε να έχουν την ικανότητα να επάγουν αγγειογένεση βλάστησης [35], αλλά μόνο επαναφομοιώνει προϋπάρχοντα peritumor σκάφη και προκαλεί αγγειοδιαστολή. δεδομένων MRI μας παρέχουν αδιάσειστα στοιχεία για τις βιολογικές διαφορές στη συμπεριφορά των ενδοθηλιακών κυττάρων που διεγείρονται από διαφορετικές ισομορφές του VEGF

in vivo

στην αγγειογένεση των όγκων. Υπάρχουν επίσης στοιχεία ότι η μοριακή σήμανση διαφέρει μεταξύ αυτών των ισομορφών. VEGF165 και VEGF189 μπορεί να συνδέονται προς συνδέκτες VEGF, όπως νευροπιλίνη-1 και HSPGs, και αυτές οι δέστρες μπορεί να τροποποιήσει τη σηματοδότηση του VEGF στα ενδοθηλιακά κύτταρα, που ελέγχει τη βιοδιαθεσιμότητα του VEGF με τους υποδοχείς του VEGF [36] – [38]. Οι δραστηριότητες του VEGF189 σε πυρηνική μετατόπιση [34] και αλληλοπαρεμβολών μονοπατιών VEGF σηματοδότησης με ιντεγκρίνες [39] μπορούν επίσης να επηρεάσουν τις βιολογικές λειτουργίες των διαφορετικών ισομορφών του VEGF στην αγγειογένεση των όγκων. Η διαφορική κυτταρική βιολογικές λειτουργίες και μεταγωγές μοριακό σήμα μεταφράσει επίσης στις διαφορετικές

in vivo

μορφολογικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά της αγγειογένεσης του όγκου που προκαλείται από διαφορετικές ισομορφές του VEGF σε ανθρώπινους καρκίνους.

K

trans χαρτογράφηση αποκάλυψε ότι το

K

trans των μικροαγγείων ήταν υψηλότερη σε όγκους VEGF189-υπερεκφράζουν. Η υψηλή

K

trans αξία των όγκων VEGF189-υπερεκφράζουν μπορεί να αποδοθεί στην υψηλότερη πυκνότητα των μικροαγγείων που διεισδύουν βαθιά από το χείλος στον πυρήνα του όγκου, η οποία μπορεί να προσφέρει μια λειτουργία υψηλή αγγειακή αιμάτωση. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι VEGF189 μπορεί να ενισχύσει την αγγειακή διαπερατότητα των αγγείων του δέρματος και πολλαπλασιάζονται εντός του όγκου αγγεία, όπως αξιολογείται με δοκιμασία Mile του αγγειακή διαπερατότητα και χρώση Ig G [13], [31]. Τα δεδομένα μας συνάδουν με αυτά τα ευρήματα, και δείχνουν ότι η αύξηση της διαπερατότητας μπορεί να συμβάλλει στην υψηλότερη

K

trans τιμή που παρατηρείται σε όγκους VEGF189-υπερεκφράζουν. Επιπλέον, η προηγούμενη έκθεση μας έχει δείξει ότι η ροή του αίματος (Fρ), μικροαγγείου διαπερατότητας (PSρ) και ο όγκος του αίματος (Vb) προσδιορίζεται με DCE-MRI ήταν όλα σημαντικά αυξημένες σε όγκο που υπερεκφράζουν VEGF 189 ισομορφή [40]. Tozer

et al.

Πρόσφατα έδειξε ότι VEGF188 ποντίκι μπορεί να προκαλέσει στενό μικροαγγείων με τη μεγαλύτερη διάρκεια μικροαγγείων, αντίσταση στην αιμορραγία και την αντίσταση στη θεραπεία παράγοντα της αγγειογένεσης, αλλά συνδέεται με όγκο αγγειακά ωριμότητας [34]. Αυτό μπορεί να προκύψει από διαφορετικές κυτταρικές σειρές να να χρησιμοποιηθεί για να υπερεκφράζουν ισομορφή VEGF (ινοσάρκωμα κυτταρική σειρά vs κυτταρική σειρά αδενοκαρκινώματος πνεύμονα), διαφορετική μέθοδο του πειράματος και διαφορετικό μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε. Ωστόσο, και οι δύο μελέτες έδειξαν το διαφορετικό VEGF ισομορφή έχει διαφορετική λειτουργία και αυτό μπορεί να καθορίσει τα διαφορετικά χαρακτηριστικά των μικροαγγείων σε όγκους σε διάφορα όργανα. Αν και οι όγκοι VEGF121 υπερεκφράζουν έχουν μεγαλύτερες διαμέτρους μικροαγγείων, όπως φαίνεται από το υψηλό rVSI, το αντίστοιχο

K

trans τιμή είναι χαμηλή. Αυτό μπορεί να σημαίνει ότι

K

trans εξαρτάται κυρίως από την rVDI παρά το rVSI. Η ακριβής σχέση μεταξύ των

K

trans και rVSI ή rVDI μπορεί να είναι δύσκολο να καθοριστεί, λόγω της περίπλοκης μικροπεριβάλλον του όγκου φυσιολογία με υπερέκφραση των διαφορετικών ισομορφών του VEGF. Παρ ‘όλα αυτά,

K

trans έχει αποδειχθεί στο παρελθόν να σχετίζεται με την πυκνότητα του σκάφους. Προηγούμενη δεδομένα είχαν επίσης δείξει ότι η στάση του αίματος θα συμβεί στις διασταλμένες και ελικοειδή αγγειακούς χώρους.

Επειδή VEGF121 είναι μια συντομότερη, μη-δέσμευσης ηπαρίνης όξινη πρωτεΐνη η οποία είναι ελεύθερα διαχεόμενο, θα εκκρίνεται από κύτταρο σε το εξωτερικό περιβάλλον από τη στιγμή που συντίθεται. Η ποσότητα του VEGF121 πρωτεΐνη παρέμεινε στο κελί υποτίθεται ότι είναι χαμηλότερη σε σύγκριση με άλλες ισομορφές VEGF που έχουν μεγαλύτερη αναλογία VEGF πρωτεΐνες που παραμένουν στα κύτταρα. Ως εκ τούτου, η πυκνότητα των πρωτεϊνική ζώνη VEGF121 σε κηλίδα Western που λαμβάνονται από κυτταρικό λύμα των κυττάρων του καρκίνου CL1-0 δεν μπορεί να σταθεί για το συνολικό ποσό των πρωτεϊνών που συντίθενται VEGF121 ή το ποσό που εκκρίνονται στο περιβάλλον. Έχουμε ποσοτικοποιείται η ποσότητα των ισομορφών VEGF που εκκρίνονται από το κελί στο υπερκείμενο με ELISA, και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ποσότητα της VEGF121 πρωτεΐνης στο υπερκείμενο ήταν παρόμοια με την ποσότητα των άλλων δύο ισομορφές VEGF. Επιπλέον, ποσοτικοποιήθηκε περαιτέρω το επίπεδο έκφρασης του VEGF

in vivo

στα εμφυτεύματα όγκου εκτομή από ποντίκια SCID χρησιμοποιώντας πραγματικού χρόνου ποσοτική RT-PCR, και το αποτέλεσμα έδειξε το επίπεδο έκφρασης του VEGF ισομορφής ήταν παρόμοια μεταξύ των όγκων από CL1-0 κυτταρικές σειρές καρκίνου του πνεύμονα που υπερεκφράζουν μια από τις τρεις ισομορφές VEGF (p = 0.953, μονόδρομη ANOVA) (Σχ. 1Β). Επομένως, οι διαφορές στην ανάπτυξη νεοπλασίας και αγγειογενετικές ιδιότητες μεταξύ ισομορφών VEGF στη μελέτη αυτή είναι λόγω των διαφορετικών λειτουργιών των ισομορφών VEGF, αντί του που προκύπτει από το διαφορετικό επίπεδο έκφρασης του VEGF μεταξύ διαφορετικών ισομορφών του VEGF στους όγκους.

μελέτη μας, ο VEGF189 επαγόμενη αγγειογένεση είχε την υψηλότερη MVD, διείσδυσε βαθιά από το χείλος του όγκου στον πυρήνα του όγκου, και είχε τις υψηλότερες λειτουργίες αιμάτωσης και η διαπερατότητα μεταξύ τριών διαφορετικών τύπων όγκων VEGF-ισομορφή που υπερεκφράζουν. Ωστόσο, το μέγεθος του όγκου δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ VEGF165- και όγκους VEGF189-overepxressing. Παρατηρήσαμε τη βιωσιμότητα των όγκων χρησιμοποιώντας χρώση ανοσοϊστοχημείας και αιματοξυλίνη-ηωσίνη, και βρήκαμε ότι η κεντρική νέκρωση είναι μεγαλύτερη για τους όγκους VEGF165 υπερεκφράζουν ό, τι για τους όγκους που υπερεκφράζουν VEGF189. Αυτό δείχνει ότι παρά το γεγονός ότι παρόμοιες συνολικών όγκων του όγκου, ο βιώσιμος μέρος του όγκου είναι μεγαλύτερο σε VEGF189- ό, τι σε όγκους που υπερεκφράζουν VEGF165. Αυτό συνεπάγεται επίσης ότι VEGF189 επαγόμενη μικροαγγείων λειτουργούν καλύτερα από VEGF165 επαγόμενη μικροαγγείων σε διατήρηση της βιωσιμότητας των όγκων.

Κλινικά, μια ένωση έχει βρεθεί μεταξύ της έκφρασης διαφορετικών ισομορφών VEGF σε ανθρώπινους όγκους και διαφορετικά χαρακτηριστικά και κλινικοπαθολογοανατομικές έκβαση των ασθενών. Tokunaga

et al.

[14], [41] έδειξαν ότι σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, όγκους με έκφραση VEGF189 mRNA έχουν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ηπατικών μεταστάσεων, υψηλότερη συμμετοχή των φλεβών, και συνδέονται με μια φτωχότερη ασθενή πρόγνωση από εκείνους που στερούνται έκφρασης VEGF189 mRNA. Στη δική μας μελέτη [15] και άλλοι [14] – [16], [41], [42], μια έκφραση υψηλού όγκου των VEGF189 συσχετίστηκε σημαντικά με μεγάλους όγκους, προχωρημένο κλινικό στάδιο, και η συστηματική μετάσταση, και ήταν ανεξάρτητο παράγοντας πρόγνωση σε ορθοκολικό, των νεφρικών κυττάρων, και καρκίνων του πνεύμονα μη μικρών κυττάρων. Επιπλέον, Tokunaga

et al.

[17] έδειξε ότι η έκφραση VEGF189 σχετίζεται με την αυξημένη xenotransplantability του ανθρώπινου καρκίνου του οισοφάγου στο δέρμα των ποντικών. Στην παρούσα μελέτη, η DCE-MRI αποκάλυψε μια αιμάτωσης και η διαπερατότητα λειτουργία υψηλού των μικροαγγείων του όγκου, και SSCE-MRI αποκάλυψε μια πολύ υψηλή πυκνότητα των μικρών μικροαγγείων διείσδυσης από το χείλος του όγκου στον πυρήνα σε όγκους που υπερεκφράζουν VEGF189. Αυτά τα χαρακτηριστικά της αγγειογένεσης του όγκου μπορεί να παρέχει μια καλή παροχή θρεπτικών ουσιών και Ο

2 για την ανάπτυξη του όγκου, και οι υψηλής διαπερατότητας, πυκνή μικροαγγεία μπορούν να διευκολύνουν τη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων. Αυτά τα ειδικά λειτουργικά και δομικά χαρακτηριστικά του VEGF189 επαγόμενη αγγειογένεση όγκου μπορεί να συνεισφέρει στην αναφερόμενη αυξημένη ογκογένεση, η υψηλή συχνότητα εμφάνισης των συστημικών μετάστασης, και δυσμενείς πρόγνωση των ασθενών και την υψηλή xenotransplantability ανθρώπινων καρκίνων που υπερεκφράζουν VEGF189 [14] – [17], [ ,,,0],41], [42].

μία παραδοσιακή μέθοδος χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της αγγειογένεσης των όγκων είναι μια ιστολογική τεχνική που ονομάζεται MVD καταμέτρηση σε τομές των δειγμάτων του όγκου.