Αφηρημένο

Η αυτοφαγία είναι μια κεντρική διαδικασία στη ρύθμιση της κυτταρικής επιβίωσης, θανάτου των κυττάρων και τον πολλαπλασιασμό και παίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση, συμπεριλαμβανομένου του καρκινώματος του θυρεοειδούς. Γενετική μεταβολή στα συστατικά autophagy έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν την ικανότητα να εκτελέσει αυτοφαγία και συνδέεται με την ευαισθησία της νόσου, την εξέλιξη και την έκβαση. Στην παρούσα μελέτη, αξιολογήσαμε κατά πόσο η γενετική παραλλαγή στα γονίδια αυτοφαγία συντελεί στην ευαισθησία στην ανάπτυξη καρκίνωμα του θυρεοειδούς, την εξέλιξη της νόσου και /ή το αποτέλεσμα του ασθενούς. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι ασθενείς που φέρουν το

ATG5

μόνο rs2245214 νουκλεοτιδίου πολυμορφισμοί έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν καρκίνο του θυρεοειδούς (OR 1.85 (95% CI 1.4 έως 3.23), P = 0,042). Σε αντίθεση, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές θα μπορούσε να παρατηρηθεί για τις άλλες γενετικές παραλλαγές που μελετήθηκαν από την άποψη της ευαισθησίας καρκίνωμα του θυρεοειδούς. Επιπλέον, κανένα από τα επιλεγμένα γενετικών παραλλαγών συσχετίστηκαν με κλινικές παραμέτρους της εξέλιξης της νόσου και το αποτέλεσμα. Εν κατακλείδι, η γενετική παραλλαγή στο

ATG5

, ένα κεντρικό ρόλο στη διαδικασία αυτοφαγία, βρέθηκε να σχετίζεται με αυξημένη ευαισθησία για το καρκίνωμα του θυρεοειδούς, υποδεικνύοντας ένα ρόλο για την αυτοφαγία στο θυρεοειδή καρκινογένεση.

Παράθεση : Plantinga TS, van de Vosse Ε, Huijbers Α, Netea MG, Joosten LAB, Smit JWA, et al. (2014) Ο ρόλος των γενετικών παραλλαγών των Autophagy γονίδια της ευαισθησίας για μη Μυελοειδές καρκίνο του θυρεοειδούς και ασθενείς έκβαση. PLoS ONE 9 (4): e94086. doi: 10.1371 /journal.pone.0094086

Επιμέλεια: David L. Boone, University of Chicago, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 13η Δεκεμβρίου του 2013? Αποδεκτές: 10 Μαρτίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 16, Απριλίου, 2014

Copyright: © 2014 Plantinga et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. TSP ήταν υποστηρίζεται από μια επιχορήγηση Βενί των Κάτω Χωρών Οργανισμός Επιστημονικής Έρευνας (NWO). MGN υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση Vici των Κάτω Χωρών Οργανισμός Επιστημονικής Έρευνας (NWO). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

επιθηλιακών κυττάρων που προέρχονται μη μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς (NMTC) είναι η πιο κοινή ενδοκρινική κακοήθεια με αυξανόμενη συχνότητα κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών του οποίου θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς (PTC) και θυλακιώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς (FTC) αντιπροσωπεύουν τη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων [1] – [3]. Παρά το γεγονός ότι ορισμένα γεγονότα ογκογενή και παράγοντες ευαισθησίας έχουν ταυτοποιηθεί (έκθεση σε ακτινοβολία, αρκετές γενετικοί παράγοντες, όπως η γενετική rearrarangements ή μεταλλάξεις στο

RET

,

PTEN

και

APC

) [4], η παθογένεση της NMTC δεν είναι πλήρως κατανοητός. Μια καλύτερη κατανόηση των υποκείμενων μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του NMTC θα μπορούσε να παρέχει διαγνωστικά και προγνωστικά εργαλεία και θα μπορούσε να είναι μια πιθανή πηγή νέων μοριακών στόχων για θεραπεία.

Αύξηση στοιχεία δείχνουν ότι autophagy διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της κακοήθους διεργασίας. Autophagy είναι μια σύνθετη διαδικασία της αυτόματης πέψης σε συνθήκες κυτταρικού στρες, υποξία ή στέρηση ενέργεια. Κατά την ενεργοποίηση, ένα autophagosome σχηματίζεται η οποία καταπίνει κυτταρικά συστατικά όπως οργανίδια, ριβοσώματα και συσσωματώματα πρωτεϊνών, τα οποία στη συνέχεια αποδομούνται με σύντηξη του autophagosome με ένα λυσόσωμα. Αυτά τα προϊόντα αποδόμησης μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί για την κατασκευή μακρομορίων και για το μεταβολισμό κυτταρικής ενέργειας [5] – [7]. Επιπλέον, autophagy έχει ένα σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού θανάτου, της διαφοροποίησης των κυττάρων, επαγωγή διακοπή του κυτταρικού κύκλου, και της διαμόρφωσης της φλεγμονής [8]. Autophagy μπορεί να έχει τόσο προληπτικά όσο και προώθησης επιδράσεις στην καρκινογένεση, η οποία είναι πιθανώς εξαρτάται από τον τύπο για την έναρξη αυτοφαγία, τον τύπο κυττάρου όγκου και το στάδιο ανάπτυξης του όγκου [9], [10]. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να προσδιοριστούν οι μηχανισμοί που ρυθμίζουν την αυτοφαγία σε κακοήθη μετασχηματισμένα κύτταρα.

Βασικές συνιστώσες της διαδικασίας αυτοφαγία είναι τα εξελικτικά πολύ συντηρημένες πρωτεΐνες ATG, εκ των οποίων περισσότερα από 30 έχουν σήμερα έχουν εντοπιστεί σε ζύμες [11 ], [12]. Κοινό βλαστικής γραμμής γενετικές παραλλαγές μέσα στα γονίδια που κωδικοποιούν για τα συστατικά autophagy πρόσφατα αποδειχθεί ότι σχετίζεται με ανθρώπινη ασθένεια, που κυμαίνονται από φλεγμονώδη νόσο του εντέρου [13] – [15] με νευροεκφυλισμό [16], μολυσματικές ασθένειες [17], [18] και της αλλεργίας [ ,,,0],19]. Ωστόσο, παρά τον κεντρικό ρόλο της στην έναρξη και την εξέλιξη του καρκίνου, ο ρόλος των κοινών βλαστικής σειράς γενετική παραλλαγή μέσα στο σύστημα autophagy για ευαισθησίας στον καρκίνο, ιδίως NMTC, είναι σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητη. Πρόσφατα, περιγράφηκε ότι μια γενετική παραλλαγή στο γονίδιο αυτοφαγία

ATG16L1

έχει σημαντική επίδραση στην ευαισθησία στις NMTC [20]. Στην παρούσα μελέτη θα διεύρυνε το στόχο της έρευνάς μας για να αξιολογηθεί η πιθανή συσχέτιση ενός πολύ ευρύτερου φάσματος γενετικών παραλλαγών στα γονίδια αυτοφαγία με ευαισθησία για NMTC, την εξέλιξη και την έκβαση.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

Η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Ολλανδία. Όλα τα άτομα έδωσαν έγγραφη συγκατάθεση. Η μελέτη έχει διεξαχθεί σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι.

ασθενών με καρκίνωμα του θυρεοειδούς

Όλοι οι ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο μη μυελική επιθηλιακών κυττάρων που προέρχονται NMTC ο οποίος επισκέφθηκε την κλινική εξωτερικών ασθενών στο Τμήμα Ενδοκρινολογίας του Τμήματος Παθολογίας του Πανεπιστημίου Radboud Ιατρικό Κέντρο, Nijmegen, Ολλανδία, κλήθηκαν να συμμετάσχουν σε γενετικό έλεγχο. Η πρόσληψη των ασθενών έλαβαν χώρα από τον Νοέμβριο του 2009 και τον Ιούνιο του 2010. Πρωτοβάθμια επεξεργασία των ασθενών αποτελούνταν από ολική ή σχεδόν ολική θυρεοειδεκτομή σε όλους τους ασθενείς, και τροποποιημένη ριζική λέμφου ανατομές κόμβο σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη κομβικά μεταστάσεις. Αυτό ακολουθήθηκε από εκτομή με ραδιενεργό ιώδιο (Ι

131, RAI) των υπολειμματικών θυρεοειδούς ιστού 4-6 εβδομάδες μετά την επέμβαση. Εάν είναι απαραίτητο, οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία πολλές φορές με τη RAI για την επίτευξη ύφεσης. Αρχική θεραπεία ορίστηκε ως μη ανιχνεύσιμο θυρεοειδούς Ορμόνη διεγερθεί θυρεοσφαιρίνης (Tg) στην απουσία αντισωμάτων αντι-Tg και χωρίς ενδείξεις τοπική-περιοχική νόσο ή μακρινό μετάσταση σε όλο το σαρώνει το σώμα ιώδιο (WBS) και /ή εξετάσεις υπερηχογράφημα λαιμό σε έξι έως εννέα μήνες μετά RAI κατάλυση. Όγκου υποτροπή ορίστηκε ως νέα αποδεικτικά στοιχεία για τοπική-περιοχική νόσο ή μακρινό μετάσταση μετά την επιτυχή πρωτογενή θεραπεία. Τρέχουσα κατάσταση της νόσου ορίστηκε ως «σε ύφεση» σε περίπτωση μη ανιχνεύσιμα Tg στην απουσία αντισωμάτων αντι-Tg και χωρίς ενδείξεις τοπική-περιοχική νόσο ή απομακρυσμένες μεταστάσεις κατά την τελευταία επίσκεψη παρακολούθησης. κατάσταση επίμονη ασθένεια ορίστηκε ως ανιχνεύσιμη Tg ή /και τα αποδεικτικά στοιχεία της τοπική-περιοχική νόσο ή απομακρυσμένες μεταστάσεις.

Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά (ιστολογία του όγκου και ΤΝΜ σταδιοποίηση), επεξεργασία (αριθμός των συνεδριών θεραπείας RAI, αθροιστική δόση RAI ), την παρακολούθηση του χρόνου, ο αριθμός των νέων επιχειρήσεων και η θεραπεία με εξωτερική ακτινοβολία, κατά περίπτωση, ανασύρθηκαν από τα ιατρικά αρχεία του ασθενούς (Πίνακας 1). Το ολλανδικό πληθυσμό ομάδα ελέγχου με βάση αποτελούνταν από 189 υγιείς μάρτυρες (48% γυναίκες, μέσης ηλικίας 61 ± 10 (SD) ετών) που δεν έχουν ένδειξη καρκίνου του θυρεοειδούς ή άλλων κακοηθειών.

Η

Γονοτυπικές

φλεβικού αίματος από κυβοειδείς φλέβα όλων των συμμετεχόντων σε σωληνάρια EDTA 10 ml (Monoject). DNA απομονώθηκε από ολικό αίμα με τη χρήση του κιτ απομόνωσης Puregene (Gentra Sytems, ΜΝ, USA), σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. Κωδικοποίηση μη συνώνυμες πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) και λίγες SNPs σε αμετάφραστες περιοχές των γονιδίων που αναλύθηκαν επιλέχθηκαν με βάση την προηγουμένως δημοσιευθείσα ενώσεις με ανθρώπινες ασθένειες ή /και γνωστές λειτουργικές επιδράσεις στη λειτουργία της πρωτεΐνης ή την έκφραση του γονιδίου. Ένα σύνολο των 10 SNPs στο

ATG2B

,

ATG5

,

ATG10

,

IRGM

,

LAMP1

,

LAMP3

και

WIPI1

γονότυπος (Πίνακας 2) με τη χρήση της πλατφόρμας του γονότυπου φασματομετρία μάζας. Όλα τα SNPs βρίσκονται σε ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία και στις δύο ομάδες ασθενών και τον έλεγχο. ελέγχου ποιότητας διεξήχθη διπλασιάζοντας τα δείγματα εντός και μεταξύ των πλακών και με την ενσωμάτωση των θετικών και αρνητικών δειγμάτων ελέγχου.

Η

Η στατιστική ανάλυση

Η διαφορά στις συχνότητες γονοτύπων μεταξύ των ασθενών και τον έλεγχο ομάδα αναλύθηκαν σε ένα κυρίαρχο γονίδιο δοσολογία και υποτελούς μοντέλο μέθοδο της λογιστικής παλινδρόμησης. Η επίδραση των γονότυπων για NMTC ευαισθησία που προέρχεται επιθηλιακών εκτιμήθηκε υπολογίζοντας αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (95% CI) χρησιμοποιώντας τις ίδιες στατιστικές μεθόδους. Πραγματοποιήσαμε επίσης χ

2 ανάλυσης και, εφόσον ισχύει λογιστικής παλινδρόμησης, για να διαπιστωθεί αν το μέγεθος του όγκου, η αθροιστική δόση της RAI, ο αριθμός των θεραπειών RAI, την κατάσταση της νόσου μετά από θυρεοειδεκτομή συν ραδιο-εκτομή (αν υπάρχει) και την τρέχουσα κατάσταση ασθένειας που σχετίζεται με ο γονότυπος των ανέλυσε τα γονίδια αυτοφαγία. Οι ακόλουθες παράμετροι αναλύθηκαν: 1) το μέγεθος του όγκου κατά τη στιγμή της διάγνωσης κατατάσσονται σύμφωνα με την 6

η έκδοση της ταξινόμησης UICC ΤΝΜ [21]? 2) ο αριθμός των θεραπειών RAI (συμπεριλαμβανομένης της RAI ablation), όπως 0-1 θεραπείες (π.χ. χωρίς RAI εκτομή ή αποκλειστικά κατάλυσης των υπολειμμάτων του θυρεοειδούς μετά από (σχεδόν) ολική θυρεοειδεκτομή) ή ≥2 θεραπείες? 3) η αθροιστική δόση της RAI ως μηδέν έως 3,7 GBq (0-100 mCi), 03.08 – 07.04 GBq (101-200 mCi) ή & gt? 7,4 GBq (& gt? 200 mCi)? 4) την κατάσταση της νόσου μετά την κατάλυση όπως η διαγραφή ή η επίμονη και 5) την τρέχουσα κατάσταση της νόσου, όπως ύφεση, επίμονη ή υποτροπιάζουσα (μετά τεκμηριωθεί προηγουμένως ύφεση).

Για να ελέγξετε για τις διαφορές μεταξύ των τριών διαφορετικών ομάδων γονότυπο (ομόζυγη άγρια -τύπου (αρχαία), ετερόζυγη, ομόζυγο παραλλαγή (που προέρχεται)) σε μέση ηλικία κατά τη διάγνωση, τη διανομή σεξ ή ιστολογία του όγκου (πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες), μονόδρομη ANOVA και Pearson χ

2 ανάλυσης χρησιμοποιήθηκαν κατά περίπτωση. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το πακέτο λογισμικού SPSS (έκδοση 20.0). Συνολικά, οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων και μια p-τιμή κάτω από 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.

Αποτελέσματα

Η γενετική ευαισθησία ανάλυση

Από το σύνολο των ασθενών με NMTC ο οποίος επισκέφθηκε το εξωτερικό ιατρείο του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου Radboud, Nijmegen, Ολλανδία μεταξύ Νοέμβριο του 2009 και τον Ιούνιο του 2010, 139 ασθενείς (104 γυναίκες? μέση ηλικία 38,9 ± 12,8 (SD) ετών κατά τη στιγμή της αιμοληψίας) συμφώνησαν να συμμετάσχουν στη μελέτη. Τα κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών NMTC συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές βρέθηκαν μεταξύ των ασθενών με διαφορετικές autophagy γενετική παραλλαγή γονότυπους σε σχέση με την μέση ηλικία κατά τη διάγνωση, το φύλο ή ιστολογία όγκων (δεν παρουσιάζονται τα δεδομένα).

η στατιστική ανάλυση των αυτοφαγία γενετικών παραλλαγών για NMTC ευαισθησία αποκάλυψε μια στατιστικά σημαντική Σύλλογος με την

ATG5

rs2245214 πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου. Ανάλυση με την εφαρμογή ενός κυρίαρχο μοντέλο έδειξε αυξημένο κίνδυνο του γονότυπου CG /GG για τη διάγνωση της NMTC σε σύγκριση με το γονότυπο CC (OR = 1.85, Ρ = 0,042), ενώ δεν στατιστική σημαντικότητα επιτεύχθηκε είτε με ένα υπολειπόμενο μοντέλο ή ένα γονίδιο μοντέλο δοσολογία (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Για μελέτησε τα άλλα αυτοφαγία γενετικές παραλλαγές, όχι στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν όσον αφορά την ευαισθησία στην ανάπτυξη NMTC με οποιοδήποτε από τα μοντέλα σύνδεσης που ελέγχθηκαν, δηλαδή υπολειπόμενο γονίδιο δοσολογία και κυρίαρχα μοντέλα (Πίνακας 3 και τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Η

γονότυπου – ενώσεις φαινότυπο

στο NMTC ομάδα ασθενών, συσχετίσεις μεταξύ γονοτύπου και το μέγεθος του όγκου (στάδιο Τ), τον αριθμό των I

131 θεραπείες, σωρευτικά I

131 δόση, την κατάσταση της νόσου μετά από κατάλυση και την τρέχουσα κατάσταση της νόσου εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας Pearson χ

2 ανάλυσης. Για το

ATG5

rs2245214 πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου τα αποτελέσματα απεικονίζονται στον Πίνακα 4. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών στις διαφορετικές ομάδες γονότυπου σε σχέση με το ΤΝΜ σταδιοποίηση, ο αριθμός των θεραπειών RAI, αθροιστική δόση RAI και τρέχουσα κατάσταση της νόσου (Πίνακας 4). Επιπλέον, δεν υπάρχουν σύλλογοι παρατηρήθηκαν για οποιαδήποτε από τις άλλες γενετικές παραλλαγές διερευνηθεί αυτοφαγία με αυτές τις κλινικές παραμέτρους (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Η

Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη διεξήχθη για να ερευνήσει εάν κοινές οι γενετικές παραλλαγές στα γονίδια του ανθρώπου αυτοφαγία που σχετίζονται με NMTC ευαισθησία, σοβαρότητα και /ή την κλινική έκβαση. Βρήκαμε ότι ένα από τα επιλεγμένα γενετικές παραλλαγές, το

ATG5

rs2245214 πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου, συνδέεται σημαντικά με NMTC ευαισθησία, αλλά όχι με NMTC σοβαρότητα ή το αποτέλεσμα. Επιπλέον, κανένα από τα άλλα επιλεγμένα SNPs autophagy συνδέθηκαν με είτε ευαισθησίας για NMTC, τη σοβαρότητα της νόσου ή της κλινικής έκβασης.

Όλες οι πρωτεΐνες διερευνήθηκαν εμπλέκονται στο μηχανισμό αυτοφαγία, κάποιοι στην πρώιμη φάση της autophagosome σχηματισμό (ATG2B, ATG5, ATG10, IRGM και WIPI1), οι άλλοι στην ύστερη φάση του autophagosome-λυσοσώματος σύντηξης (LAMP1 και LAMP3) [22], [23]. Κατά τη διαδικασία σχηματισμού autophagosome, ATG5 έχει προσληφθεί για να λάβουν μέρος σε ένα μεγάλο συγκρότημα πρωτεΐνη μαζί με ATG12 και ATG16L1 να συγκεντρώσει την διπλή μεμβράνη που περιβάλλει το αυτοφαγικά φορτίου [24], [25]. Autophagy είναι ενεργός σε βασικά επίπεδα σε όλους τους τύπους κυττάρων, όπου πιστεύεται ότι παίζει ένα ρόλο στην ανακύκλωση οικοκυρική ενδοκυτταρικά συστατικά.

Σε όρους της καρκινογένεσης, ο ρόλος της αυτοφαγία είναι πολύπλοκη και εξαρτάται από τον τύπο του καρκίνου και το στάδιο της νόσου. Ελαττώματα στην αυτοφαγία μπορεί να μεσολαβήσει καρκινογένεση μέσω της συσσώρευσης των αδρανών πρωτεϊνών και κατεστραμμένα οργανίδια. Από την άλλη πλευρά, σε αποπτωτικά-ικανά κύτταρα αυτοφαγία είναι κυτταροπροστατευτική, καθώς αυτά τα κύτταρα εξαρτώνται από την αυτοφαγία να καλύψει την αύξηση της ενεργειακής δαπάνης τους [9]. Παρά τον σημαντικό ρόλο της autophagy για την παθογένεση του καρκίνου, εκπληκτικά λίγα είναι γνωστά για τη γενετική παραλλαγή στα γονίδια αυτοφαγία και την επιρροή της καρκινογένεσης. Στην παρούσα μελέτη, αξιολογήσαμε την επίδραση της ένα ευρύ φάσμα των γενετικών παραλλαγών στα γονίδια αυτοφαγία για την ευαισθησία και την έκβαση της θεραπείας των διαφοροποιημένων επιθηλιακών κυττάρων που προέρχονται NMTC.

Η παρούσα μελέτη γενετικής σύνδεσης αποκάλυψε ότι το αλληλόμορφο G του

ATG5

rs2245214 SNP σχετίζεται με αυξημένη ευαισθησία για την ανάπτυξη NMTC. Αντίθετα, αυτή η

ATG5

SNP ήταν που δεν συνδέονται με NMTC σοβαρότητα και την έκβαση, όπως αντανακλάται από ΤΝΜ σταδιοποίηση, αθροιστική δόση RAI και την επιμονή της νόσου. Το γεγονός ότι οι γενετικές παραλλαγές στα άλλα επιλεγμένα γονίδια αυτοφαγία δεν συνδέονται με NMTC ευαισθησία και σοβαρότητα στην ομάδα μας NMTC ασθενών θα μπορούσε να δείξει είτε ότι αυτές οι πρωτεΐνες δεν έχουν εξέχοντα ρόλο στην NMTC καρκινογένεση ή τις συνέπειες των γενετικών παραλλαγών για τη λειτουργία της οι αντίστοιχες πρωτεΐνες είναι σχετικά περιορισμένη. Ωστόσο, μελέτες αναπαραγωγής σε άλλες NMTC ομάδες θα πρέπει να γίνει για να αποδείξει σταθερά την έλλειψη σύνδεσης αυτών των γενετικών παραλλαγών με NMTC ευαισθησία και σοβαρότητα.

Η γενετική ποικιλομορφία στο

ATG5

έχει προηγουμένως συνδεθεί με συστηματική ερυθηματώδη λύκο (ίδιο SNP) [26], [27], άσθμα [19] και νευροεκφυλιστική ασθένεια [28], υποδεικνύοντας το σημαντικό ρόλο της ATG5 στην ανθρώπινη υγεία και την ασθένεια. Ωστόσο, οι συνέπειες αυτών των γενετικών παραλλαγών του

ATG5

για τη λειτουργία της πρωτεΐνης είναι ακόμη άγνωστη και απαιτούν περαιτέρω έρευνα, η οποία θα πρέπει να περιλαμβάνει επίσης αναφερθεί προηγουμένως μη αυτοφαγικά λειτουργίες της ATG5 [29], [30].

προηγούμενη έκθεση μας της γενετικής σύνδεσης του

ATG16L1

T300A πολυμορφισμός (rs2241880) με NMTC ευαισθησία και τη σοβαρότητα [20] έχει πλέον επεκταθεί από την αποδεδειγμένη συσχέτιση του

ATG5

rs2245214 πολυμορφισμού με NMTC ευαισθησία στην παρούσα μελέτη, επιβεβαιώνοντας το ρόλο της αυτοφαγία στο NMTC παθογένεια. Αξίζει να σημειωθεί, δεν έχει πρόσθετο των δύο SNPs στο

ATG5

και

ATG16L1

παρατηρήθηκαν, υποδεικνύοντας ότι οι δύο SNPs δρουν ανεξάρτητα. Είναι ενδιαφέρον, τόσο ο ρόλος της αυτοφαγία στην NMTC και η θεραπευτική δυνατότητα στόχευσης αυτοφαγία για NMTC θεραπεία επιβεβαιώνονται από άλλες μελέτες [10], [31] – [33].

Πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει τον σημαντικό ρόλο της αυτοφαγία στην NMTC παθογένεια, που εκπροσωπούν το ένα από τα πιο γνωστά κατάντη οδούς της συχνά ρυθμιζόμενα με αποκλίνοντα RAS /RAF /MEK /ERK και μονοπάτια PI3K /Akt /mTOR στην NMTC, που οδηγεί στην αδρανοποίηση των μηχανημάτων αυτοφαγία [34], [35]. Σύμφωνα με αυτές τις μελέτες, η επανενεργοποίηση της αυτοφαγία από την αναστολή των αποτελεσμάτων mTOR κινάσης σε επαναευαισθητοποίηση της NMTC να χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας [33]. Σε αντίθεση, έχει περιγραφεί επίσης αντίθετες επιδράσεις της σηματοδότησης μέσω αυτών των ογκογονιδίων που ενεργοποιούν βασική αυτοφαγία, αναφέροντας τις σύνθετες και μεταβλητής επιδράσεις αυτών των οδών επί autophagy [36] – [38]. Γενετικές παραλλαγές των γονιδίων αυτοφαγία που οδηγεί είτε σε λιγότερο ή περισσότερο λειτουργικά μηχανήματα αυτοφαγία θα μπορούσε στη συνέχεια να οδηγήσει σε καταργηθεί η ευαισθησία της θεραπείας και αυξημένη καρκινογένεση, παρέχοντας ένα δυναμικό μηχανισμό που διέπει τις παρατηρήθηκαν γενετικές συσχετίσεις. Οι πρόσθετες μελέτες δικαιολογείται να τεμαχίσει το ρόλο της αυτοφαγία είτε την προώθηση ή την αναστολή της καρκινογένεσης και την ευαισθησία της θεραπείας, στο πλαίσιο της NMTC υποτύπων για τον εντοπισμό των πλέον αποτελεσματικών στοχευμένων θεραπειών.

Ένα σημαντικό σημείο που πρέπει να ληφθεί υπόψη είναι εκείνη της διόρθωσης για πολλαπλές δοκιμές σε αυτήν την μελέτη. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι, κατά την εφαρμογή της διόρθωσης για πολλαπλές δοκιμές, χάνεται η στατιστική σημαντικότητα του

ATG5

rs2245214 συσχέτιση SNP με NMTC ευαισθησία. Ένας άλλος περιορισμός που πρέπει να ληφθεί υπόψη είναι τα ελλείποντα σημεία δεδομένων για την κλινική αξιολόγηση του ΤΝΜ stageing, η οποία έχει μειωθεί η στατιστική ισχύς να αποδείξει σημαντικές διαφορές. Ως εκ τούτου, οι διαπιστώσεις που λαμβάνονται στην παρούσα μελέτη πρέπει να επιβεβαιωθούν σε μεγαλύτερες υποψήφιους ομάδες, προκειμένου να εξαχθούν σαφή συμπεράσματα σχετικά με τον καθοριστικό ρόλο των γενετικών πολυμορφισμών που περιγράφονται εδώ. Παρά το γεγονός αυτό, ωστόσο, είναι σημαντικό να παρατηρήσουμε ότι το προγενέστερο συσχέτιση μεταξύ

ATG16L1

και NMTC παρέχει έμμεση στήριξη για τα ευρήματα της παρούσας μελέτης.

Εν κατακλείδι, έχουμε εντοπίσει το

ATG5

rs2245214 γενετική παραλλαγή ως παράγοντας γενετικής προδιάθεσης στην καρκινογένεση του θυρεοειδούς. Τα ευρήματα αυτά υπογραμμίζουν τη θεραπευτική δυνατότητα της διαμόρφωσης των ATG5 και ATG16L1, πιθανότατα ως μέρος του μηχανισμού αυτοφαγία, ως νέου θεραπευτικής στρατηγικής για NMTC ασθενείς.