Αφηρημένο

Το θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς (PTC) είναι ένα καλά διαφοροποιημένο όγκου του θυρεοειδούς ότι αντιπροσωπεύει περίπου το 80% των περιπτώσεων καρκίνου του θυρεοειδούς. Από άλλη πλευρά, το καρκίνωμα του θυρεοειδούς αναπλαστικό (ATC) είναι λιγότερο συχνή, αλλά επιθετικά υπότυπο, με κακή πρόγνωση. Τα microRNAs (miRNAs), μικρά μη-κωδικοποίησης RNAs, έχουν αναδειχθεί ως ισχυροί μετα-μεταγραφική ρυθμιστές της γονιδιακής έκφρασης, οι οποίες ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με τον καρκίνο. Υπολογιστική αναλύσεις εκτιμούν ότι μια ενιαία miRNA μπορεί να διαμορφώνει εκατοντάδες στόχους mRNA και, ταυτόχρονα, να συνεργάζεται με άλλους για να ρυθμίσει ένα μοναδικό μετάγραφο mRNA. Λόγω του μεγάλου αριθμού των προβλεπόμενων στόχων και τις πιθανές αλληλεπιδράσεις, μόνο ένας μικρός αριθμός miRNAs έχουν χαρακτηρίσει βιολογικούς ρόλους, και το πανόραμα του miRNA μεσολάβηση ρύθμιση στον καρκίνο του θυρεοειδούς παραμένει να γίνει κατανοητό. Λαμβάνοντας υπόψη το μεγάλο όγκο των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης κατατίθενται σε δημόσιες βάσεις δεδομένων θα ευθυγραμμιστούν πρόβλεψη στόχων των miRNAs και τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από τη δημόσια σύνολα δεδομένων PTC και ATC να κατασκευάσει ένα δίκτυο μετα-μεταγραφικής ρύθμισης στον καρκίνο του θυρεοειδούς. Μετά από μια ανάλυση του γονιδίου σύνολο εμπλουτισμό εντοπίσαμε μονοπάτια σηματοδότησης και βιολογικές διεργασίες ενδεχομένως διαμορφώνεται από τα miRNAs απελευθερωμένη στο PTC και ATC. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν αλληλεπίδραση miRNA-mRNA που θα μπορούσαν να συμβάλουν με την απορρύθμιση των βασικών μεσολαβητών όγκο ξενιστή, όπως μόρια εξωκυτταρικής μήτρας, ιντερλευκίνες και υποδοχείς ιντερλευκίνης, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει ένα πιο επιθετική συμπεριφορά και την εξέλιξη του όγκου. Επιπλέον, η ανάλυση μας μέσω της βάσης δεδομένων Cancer Genome Atlas (TCGA) αποκάλυψε ότι παρεκκλίνουσα έκφραση του ECM και κυτοκινών γονιδίων είναι συχνή σε PTC και συνδέεται με την επιθετική συμπεριφορά και μειωμένο συνολικό ποσοστό επιβίωσης. Εν κατακλείδι, έχουμε ρίξει φως στην μετα-μεταγραφική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης σε διαφοροποιημένο και αδιαφοροποίητο καρκίνων του θυρεοειδούς, αποκαλύπτοντας έναν πιθανό ρόλο των miRNAs στην διαμόρφωση των μορίων αλληλεπίδρασης όγκου-ξενιστή, ιδιαίτερα μόρια ECM και ανοσολογικών μεσολαβητών σύστημα, το οποίο θα μπορούσε να τονώσει στιχομυθία μεταξύ όγκων και το ανοσοποιητικό σύστημα να παράγει μια πιο επιθετική συμπεριφορά. Προτείνουμε μια νέα υποθετική miRNA: mRNA δίκτυο που θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια νέα πορεία προς λειτουργικές μελέτες

Παράθεση:. Geraldo MV, Kimura ET (2015) Ολοκληρωμένη Ανάλυση καρκίνο του θυρεοειδούς Δημόσιας Σύνολα αποκαλύπτει ρόλος της Μετα-μεταγραφική ρύθμιση σχετικά με την εξέλιξη του όγκου από Στόχευση του ανοσοποιητικού συστήματος Διαμεσολαβητών. PLoS ONE 10 (11): e0141726. doi: 10.1371 /journal.pone.0141726

Επιμέλεια: Soheil Σ Dadras, Πανεπιστήμιο του Κονέκτικατ Κέντρο Υγείας, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 4 του Φεβρουαρίου του 2015? Αποδεκτές: 12 Οκτωβρίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 4 Νοέμβρη 2015

Copyright: © 2015 Geraldo, Kimura. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα καρκίνου του θυρεοειδούς σύνολο δεδομένων αρχεία είναι διαθέσιμα από την έκφραση γονιδίων βάση δεδομένων Omnibus (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) αριθμούς ένταξη GSE33630, GSE3467, GSE9115, GSE27155, GSE3678

Χρηματοδότηση:. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Ίδρυμα Paulo Έρευνας Σάο (https://fapesp.br/), επιχορηγήσεις 2011 /52051-2 (MVG) και 2013/11019-4 (ETK), και το Εθνικό Συμβούλιο Επιστημονικής και Τεχνολογικής Ανάπτυξης (http: //cnpq.br/), χορηγεί 308527/2013-5? 458505/2014-5. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Κατά την τελευταία δεκαετία, έχουν αύξηση του αριθμού των περιπτώσεων καρκίνου του θυρεοειδούς παρατηρήθηκε σε όλο τον κόσμο. Περισσότερα από 62.000 νέα κρούσματα καρκίνου του θυρεοειδούς εκτιμάται για το 2014, οδηγώντας σε 1.890 θάνατοι [1]. Η πιο διαδεδομένη καρκίνωμα του θυρεοειδούς είναι θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς (PTC), αντιπροσωπεύοντας το 80% των περιπτώσεων, η οποία παρουσιάζει καλή πρόγνωση. Μια μειονότητα των περιπτώσεων, πάντως, να περιλαμβάνει αδιαφοροποίητα αναπλαστικά καρκινώματα του θυρεοειδούς (ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα), με την επιθετική συμπεριφορά και φτωχή πρόγνωση.

Προς το παρόν, λίγα είναι γνωστά για τους μοριακούς μηχανισμούς ενορχήστρωση της απώλειας διαφοροποίηση που παρατηρείται στις πιο επιθετικές καρκινώματα . Η παρατήρηση ότι το T1799A μετάλλαξη στο

BRAF

αλληλουχία κωδικοποίησης, η πιο κοινή γενετική μεταβολή σε PTC, είναι επίσης συχνά παρατηρείται σε ATC (Nikiforov YE 2004) επιβεβαιώνει την υπόθεση που προκύπτουν αδιαφοροποίητο καρκίνωμα από προηγούμενες καλά διαφοροποιημένο αυτοί . Αυτή η γενετική τροποποίηση έχει τώρα διερευνηθεί ως προγνωστικός δείκτης και θεραπευτικός στόχος [2-8].

Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει παρεκκλίνουσα έκφραση του miRNAs, 19-21 νουκλεοτιδίων μήκους μόρια RNA που ρυθμίζουν μετα-μεταγραφικά γονιδιακή έκφραση , σε θυλακιώδη κύτταρα προερχόμενα όγκων του θυρεοειδούς [9-12]. Η παρεκκλίνουσα έκφραση αυτών των μορίων έχει αναδειχθεί ως ένα δυνητικό διαγνωστικό εργαλείο, είναι σε θέση να διακρίνουν διαφορετικούς υποτύπους του καρκίνου του θυρεοειδούς από μη καρκινικό ιστό και χρησιμεύουν ως δείκτες ορού για την παρακολούθηση της PTC επανάληψη [13-17]. Αν και πολλά είναι γνωστά σχετικά με τη χρησιμότητα αυτών των μορίων ως διαγνωστικά και προγνωστικά εργαλεία, λίγα μόνο miRNAs έχουν καλά χαρακτηρισμένες λειτουργικούς ρόλους. Ο προσδιορισμός των στόχων των miRNAs είναι ένα δύσκολο έργο, κυρίως λόγω της τεράστιας ποσότητας των πιθανών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των miRNA και των αντίστοιχων στόχων της, καθώς και την ενδεχόμενη συνεργασία μεταξύ διαφόρων miRNAs να ρυθμίζουν ένα μοναδικό μονοπάτι. Έτσι, η πραγματική συμβολή των πολλαπλών απελευθερωμένης miRNAs σε μετα-μεταγραφική γονιδιακή ρύθμιση στο θυρεοειδή ογκογένεση και την εξέλιξη, παραμένει ασαφής. Στο πλαίσιο αυτό, ο συνδυασμός των εργαλείων βιοπληροφορικής και σε απευθείας σύνδεση διαθέσιμα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης μπορούν να παρέχουν τις σχετικές πληροφορίες που αφορούν τις βιολογικές διεργασίες και τα μονοπάτια που επηρεάζονται από παρεκκλίνουσα μετα-μεταγραφική ρύθμιση στον καρκίνο του θυρεοειδούς σηματοδότησης. Αν και η ποσότητα των δεδομένων έκφρασης αρχειοθετημένα και επιμέλεια γονιδίου σε δημόσια αποθετήρια έχει αυξηθεί σημαντικά κατά την τελευταία δεκαετία, το μεγαλύτερο μέρος του παραμένει ανεξερεύνητο [18].

Στην παρούσα μελέτη, αναλύσαμε ένα δίκτυο προέβλεψε στόχους της πιο απελευθερωμένη miRNAs σε PTC και ATC, για να βελτιωθεί η αναγνώριση των νέων στόχων για τη λειτουργική ανάλυση. Συνδυάζοντας τις πληροφορίες βιβλιογραφία με σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης και ανάλυση γονιδίων σύνολο εμπλουτισμού (GSEA) παρατηρήσαμε τη σχέση μεταξύ των microRNA και την έκφραση του mRNA που σχετίζονται με οδούς και βιολογικές διεργασίες που επηρεάζονται από τις πιο συχνά περιγράφονται απορυθμισμένη miRNAs σε όγκους του θυρεοειδούς.

μας ανάλυση δείχνει ότι miRNA μεσολάβηση διαμόρφωση θα μπορούσε να επηρεάσει τα μέλη των οδών που αναφέρθηκαν ήδη σε PTC και ATC, όπως ΜΑΡΚ και ρ53, καθώς δεν έχει ακόμη περιγραφεί miRNA: mRNA αλληλεπιδράσεων, που θα μπορούσε να εμπλέξει miRNAs στην μετα-μεταγραφική ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης για την προώθηση επιθετική συμπεριφορά και την εξέλιξη του όγκου.

Υλικά και Μέθοδοι

επιλογή miRNA

Πραγματοποιήσαμε μια κριτική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, χρησιμοποιώντας τους όρους αναζήτησης «miRNA» και «τον καρκίνο του θυρεοειδούς». Τα κριτήρια για την επιλογή των σπουδών ήταν: (i) Μελέτες προφίλ της έκφρασης τουλάχιστον 5 miRNAs? (Ii) ανθρώπινων όγκων του θυρεοειδούς θυλακιώδη κύτταρα προερχόμενα? (Iii) η σύγκριση των όγκων με μη-όγκου ιστού του θυρεοειδούς? (Iv) τα νωπά, κατεψυγμένα ή FFPE δείγματα. Μελέτες που περιλαμβάνει μοντέλα μη ανθρώπινα θυρεοειδούς, κυτταρικές σειρές καρκίνου του θυρεοειδούς, και η σύγκριση του ιστού του όγκου με καλοήθεις αλλοιώσεις, καθώς και εκλεκτά βιοψίες βελόνα αναρρόφησης (FNABs) ως τη μόνη πηγή του νουκλεϊκού οξέος, δεν ελήφθησαν υπόψη για την κατασκευή του δικτύου. Μη αγγλική λογοτεχνία ήταν εξαιρούνται επίσης από την ανάλυση.

Για να κάνετε μια πιο αξιόπιστη σύγκριση με το

γονιδιακής έκφρασης Omnibus

(GEO) σύνολα δεδομένων, miRNA διαφορική έκφραση των PTC παραλλαγές (ωοθυλακίων παραλλαγή PTC, ψηλός κύτταρο PTC, κ.λπ.) δεν επιλέχθηκαν. Η ονοματολογία των miRNAs διορθώθηκε σύμφωνα με miRBase (www.miRBase.org, αφήστε 19,0). Τα διαφορικά εκφραζόμενο miRNAs για κάθε τύπο του θυρεοειδούς όγκου (PTC και ATC), σε κάθε μελέτη, διηθήθηκαν, και εκείνοι με συγκλίνουσες πρότυπο έκφρασης μεταξύ τριών ή περισσότερες μελέτες επιλέχθηκαν για την κατασκευή του δικτύου.

Υπολογιστική πρόβλεψη των στόχων miRNA

Για να δημιουργήσετε μια λίστα των προβλεπόμενων στόχων των επιλεγμένων miRNAs, χρησιμοποιήσαμε το WebTool miRWalk (https://www.umm.uni-heidelberg.de/apps/zmf/mirwalk/), το οποίο συγκρίνει οκτώ διαφορετικές υπολογιστικοί αλγόριθμοι για προβλέψεις miRNA-στόχο. Για να αυξήσετε την αυστηρότητα, θα απαιτείται αλληλεπιδράσεις μιας δεδομένης miRNA με γονίδια-στόχους αποδεκτή μόνο αν ήταν επαναλήψιμα προβλεφθεί από τουλάχιστον πέντε αλγορίθμους.

σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης

Δημοσίως διαθέσιμα δεδομένα μικροσυστοιχιών από ασθενείς με θυρεοειδή καρκίνο ελήφθη από το

Gene Expression Omnibus

(GEO, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). Διαφορική γονιδιακή έκφραση μεταξύ όγκου και μη καρκινικό ιστό υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα GEO2R. Η βάση δεδομένων GEO αναζητήθηκε για μελέτες που περιλαμβάνουν δείγματα όγκων από το κλασικό PTC και ATC, καθώς και μη-καρκινικά θυρεοειδικού ιστού. Για κάθε γονίδιο, διαφορική έκφραση θεωρείται έγκυρη όταν συμφωνούν πρότυπα έκφρασης, με αναπροσαρμοσμένη τιμές p & lt? Παρατηρήθηκαν 0.05, κατά το ήμισυ ή περισσότερα από τα σύνολα δεδομένων. Λόγω της έλλειψης πληροφοριών σχετικά με το γενετικό υπόβαθρο για όλα τα δείγματα όγκων που χρησιμοποιούνται για την ανάλυση της έκφρασης των miRNAs, το καθεστώς του

BRAF

και

RAS

μεταλλάξεις, καθώς και RET /PTC ανακατατάξεις, θα μπορούσε δεν πρέπει να ενσωματωθεί στο σύνολο δεδομένων αναλύσεις.

Κατασκευή ρυθμιστικών δικτύων

Είμαστε με στόχο τον εντοπισμό αντι-συσχετιζόμενων μοτίβα miRNA /mRNA έκφραση, δηλαδή, ρυθμίζεται προς τα πάνω miRNAs και προς τα κάτω ρύθμιση των mRNA στόχο τους, ή μειωτικά miRNAs και ρύθμιση προς τα άνω των στόχων mRNA τους. Έτσι, ο κατάλογος πιθανών στόχων των miRNAs συγκρίθηκε με τα σύνολα δεδομένων του δείγματος όγκου. Ο κατάλογος των γονιδίων στόχων με αντι-συσχετιζόμενων προφίλ υποβλήθηκε σε ανάλυση Kegg Orthology (KO) με τη χρήση της βάσης δεδομένων για το σχολιασμό, την απεικόνιση και την Ολοκληρωμένη Discovery (David) WebTool (https://david.abcc.ncifcrf.gov/). Χρησιμοποιώντας την ανάλυση εμπλουτισμού γονίδιο που (GSEA), διαπιστώσαμε επίσης την ύπαρξη εμπλουτισμένου γονιδίου υπογραφές του καρκίνου που σχετίζονται με βιολογικές διεργασίες και τα μονοπάτια σηματοδότησης, μεταξύ των γονιδίων στόχων, για κάθε τύπο του θυρεοειδούς όγκου.

Λήψη δεδομένων γονιδιακής έκφρασης από

Ο Καρκίνος Γονιδιώματος Atlas

Η

δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από 388 δείγματα PTC είχε κατεβάσει από cBioPortal για τον Καρκίνο Genomics (www.cbioportal.org) και ταξινομούνται ως χαμηλού ή υψηλού κινδύνου, σύμφωνα με την κλινική χαρακτηριστικά των σχετικών με την επιθετικότητα, όπως η επέκταση εκτός θυρεοειδικές και η παρουσία των ιστολογικών μετάσταση λεμφαδένων [19]. Τα δείγματα ελέγχθηκαν για την κανονικότητα χρησιμοποιώντας δοκιμασία Kolmogrov-Smirnov. Σύγκριση μεταξύ δύο ομάδων πραγματοποιήθηκε με χρήση t-test του Student όταν τα δείγματα που παρουσιάζονται κατανομή Gauss, και μη-παραμετρική δοκιμή Mann-Whitney όταν δείγματα θεωρήθηκαν μη Gaussian. Τα δείγματα θεωρήθηκαν στατιστικά διαφορετικό όταν τιμή ρ & lt? 0,05. Συνολικά καμπύλες επιβίωσης παρήχθησαν μέσω cBioPortal WebTool. Διαφορική έκφραση των γονιδίων στόχων ήταν υπολογίζονται αυτόματα από την πλατφόρμα cBioPortal χρησιμοποιώντας Z-score ± 2.0.

Αποτελέσματα

Αρκετές μελέτες, χρησιμοποιώντας διαφορετικές πλατφόρμες (μικροσυστοιχιών, qPCR Array και Next Generation Sequencing) και πηγές νουκλεϊκών οξέων (φρέσκα, κατεψυγμένα, FFPE, και FNAB), έχουν δείξει miRNA απορρύθμιση σε διάφορους υποτύπους του καρκίνου του θυρεοειδούς. Υποθέσαμε ότι η σύγκριση των προβλεπόμενων στόχων των miRNAs απελευθερωμένη σε PTC και ATC, με τη γονιδιακή έκφραση mRNA σε σύνολα δεδομένων καρκίνου του θυρεοειδούς, θα μπορούσαν να παρέχουν τις σχετικές πληροφορίες σχετικά με τα δίκτυα της μετα-μεταγραφικής ρύθμισης (Σχήμα 1). Πρώτον, για τον εντοπισμό των miRNAs πιο περιγραφεί ως μεταβάλλεται σε θυλακιώδη κύτταρα που προέρχονται PTC και ATC όγκους του θυρεοειδούς, ψάξαμε για τους όρους «miRNA» και «καρκίνος του θυρεοειδούς» για να επιλέξετε ερευνητικά άρθρα που σε σύγκριση με τα προφίλ της γονιδιακής έκφρασης των miRNAs μεταξύ φυσιολογικών και ανθρώπινα δείγματα όγκων (S1 Σχήμα). Όπως δείχνεται στο Πίνακα S1, ένα σύνολο 15 μελετών, που ταιριάζουν με τα κριτήρια που περιγράφονται στο τμήμα Υλικά και Μέθοδοι, συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων των 11 για PTC και 4 για ATC. Ένα μη-αγγλική μελέτη και την 18 κριτικές αποκλείστηκαν.

Η

Δεκαεπτά miRNAs θεωρήθηκαν ως απελευθερωμένη και στις δύο υποτύπων των όγκων του θυρεοειδούς τουλάχιστον μία μελέτη, παρά τα ιστολογικά χαρακτηριστικά τους. Ιδιαίτερα, η miRNAs

miR-221/222

περιγράφονται με συνέπεια ως υπερεκφράζεται σε τουλάχιστον τρεις μελέτες στις δύο ιστολογικών υποτύπων, γεγονός που υποδηλώνει έναν κρίσιμο ρόλο για αυτά τα miRNAs στο θυρεοειδή ογκογένεση. Ένα σύνολο από 69 μοναδικά ώριμη miRNAs περιγράφονταν ως διαφορικά εκφρασμένων σε PTC. Αν και έχουν περιγραφεί δώδεκα miRNAs ως απελευθερωμένη από τρεις ή περισσότερες μελέτες, δύο από τους έδειξε ασυνεπής πρότυπα έκφρασης μεταξύ των μελετών και αποκλείστηκαν. Στη συνέχεια επιλέγεται το υπόλοιπο σύνολο 10 miRNAs (

miR-146b-5P

,

miR-221-3p

,

miR-222-3p

,

miR -181b-5P

,

miR-155-5p

,

miR-34a-5P

,

miR-138-5p

,

miR-187 -3p

,

miR-224-5p

και

miR-31-5p

) αναφέρονται ως απελευθερωμένη σε τρεις ή περισσότερες μελέτες, με μοτίβα σύμφωνη έκφραση σε (Πίνακας 1). Στο ATC, επιλέξαμε τις ρυθμίζεται προς τα πάνω miRNAs,

miR-221/222

, και η μειωτικά miRNAs

ας-7c

,

miR-125b-5P

,

miR-26a-5P

,

miR-30a-5P

και

miR-30D

, η οποία είχε σύμφωνη έκφρασης σε τουλάχιστον 3 μελέτες. Ο πλήρης κατάλογος των διαφορικά εκφρασμένων miRNAs στον καρκίνο του θυρεοειδούς φαίνεται στον Πίνακα S2.

Αυτός ο πίνακας αναπαριστά τον κατάλογο των miRNAs που περιγράφεται ως απελευθερωμένη σε δείγματα καρκίνου του θυρεοειδούς από τουλάχιστον 2 διαφορετικές μελέτες. Τα miRNAs επιλεγεί για κανονιστικούς κατασκευή του δικτύου εμφανίζονται με έντονους πλάγιους χαρακτήρες.

Η

Για να κατανοήσουμε το ρόλο της μετα-μεταγραφικής ρύθμισης που ασκείται από τα miRNAs απελευθερωμένη στον καρκίνο του θυρεοειδούς, χρησιμοποιήσαμε το πρόγραμμα miRWalk [20] για να δημιουργήσετε λίστες οι προβλεπόμενες στόχοι του κάθε διαφορικά εκφρασμένων miRNA. Το πρόγραμμα αυτό προβλέπει miRNA: mRNA αλληλεπιδράσεων χρησιμοποιώντας οκτώ διαφορετικών αλγορίθμων, που επιτρέπει την επιλογή των στόχων των miRNAs που ταυτόχρονα προβλεφθεί από δύο ή περισσότερους αλγόριθμους. Για να αυξηθεί η αξιοπιστία, όμως, μόνο σε επιλεγμένους στόχους που προβλέπονται από πέντε ή περισσότερους αλγόριθμους.

επόμενο αναζήτηση της βάσης δεδομένων GEO για σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης των ωοθυλακίων κυτταρικούς όγκους που προέρχονται, με έμφαση σε μελέτες που συνέκριναν τη γονιδιακή έκφραση μεταξύ PTC ή ATC και φυσιολογικό θυρεοειδικού ιστού. Με βάση τα κριτήρια που περιγράφονται στο τμήμα Υλικά και Μέθοδοι, επιλέξαμε 5 μελέτες που περιελάμβανε τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης του 203 δείγματα, συμπεριλαμβανομένων PTC, ATC, και κανονικό ιστό του θυρεοειδούς (S3 πίνακα). Όλα τα πέντε σύνολα δεδομένων αποτελείται συνολικά 101 δείγματα PTC και 69 φυσιολογικούς ιστούς του θυρεοειδούς. Τρία από τα επιλεγμένα σύνολα δεδομένων αποτελείται δείγματα ATC (20 όγκων και 54 δείγματα κανονική θυρεοειδικού ιστού).

Γονιδιακή Ρύθμιση Εμπλουτισμός Ανάλυση (GSEA) των διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων στα σύνολα δεδομένων PTC, και David WebTool (david.abcc. ncifcrf.gov) ανάλυση των συνόλων δεδομένων ATC αποκάλυψε, όπως αναμενόταν, οδοί συνήθως μεταβάλλεται στον καρκίνο του θυρεοειδούς, συμπεριλαμβανομένης της ΜΑΡΚ, ΤΟΡ-βήτα, σηματοδότηση ρ53, και του κυτταρικού κύκλου (S4 πίνακα). Στη συνέχεια έψαξε τα σύνολα δεδομένων για miRNAs των οποίων η έκφραση αντι-συσχετίζεται με τους αντίστοιχους στόχους τους. Αποκλείσαμε προβλέψει miRNA: mRNA αλληλεπιδράσεων με συγκλίνουσες πρότυπα έκφρασης (δηλαδή, το miRNA και των αντίστοιχων στόχων της, τόσο προς τα πάνω ή προς τα κάτω ρυθμισμένη). Η προκύπτουσα λίστα των αντι-συσχετιζόμενων προέβλεψε miRNA: αλληλεπιδράσεις mRNA στη συνέχεια αναλύθηκε από τον David για τον εντοπισμό εμπλουτισμένο υπογραφές γονίδιο. GSEA αποκάλυψε ότι τα επιλεγμένα miRNAs θα μπορούσε να ρυθμίσει ορισμένα από τα συνήθως μεταβάλλεται οδούς στον καρκίνο του θυρεοειδούς, και οδοί επίσης δεν περιγράφονται προηγουμένως ως μεταβάλλεται σε αυτόν τον τύπο καρκίνου. Παρατηρήσαμε τον εμπλουτισμό του TGF-β, ινσουλίνη, και τα μονοπάτια του λιπώδους ιστού μεταξύ των στόχων των miRNAs απελευθερωθεί στην PTC. Σε ATC συγκεκριμένα, τα εμπλουτισμένα μονοπάτια αποτελείται ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου, και η p53, ΜΑΡΚ, και ERBB, καθώς και η ρύθμιση των μεταναστευτικών και επεμβατική συμπεριφορά, όπως η ρύθμιση της ακτίνης του κυτταροσκελετού και εστιακής προσκόλλησης (Πίνακας 2 και Σχήμα 2).

η

η ανάλυσή μας έδειξε ότι τα μέλη της TGF-β μονοπατιού

ACVR1B

,

BMPR1A

και

BMP8A

ήταν ενδεχομένως ρυθμίζονται από

miR-146b-5P

,

miR-221/222

,

miR-181 /b

και

miR-155

σε PTC (Σχήμα 3) . Παρά το γεγονός ότι η ανάλυσή μας δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική εμπλουτισμού για το σηματοδοτικό μονοπάτι Wnt, είχαμε παρατηρήσει ότι

miR-146b-5P

και

miR-221

θα μπορούσε να ρυθμίσει

SFRP1

, ένας αναστολέας αυτού του μονοπατιού. Η ανάλυσή μας έδειξε, επίσης, ότι

miR-34a-5P

θα μπορούσε να ρυθμίσει

GAS 1

, ένας αναστολέας της οδού σκαντζόχοιρος, και

AdipoR2

, το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα της αντιπονεκτίνης, στο PTC σύνολα δεδομένων. MiRNAs

miR-224

και

miR-31

θα μπορούσε να στοχεύσει

PRKCQ

και

miR-146b-5P

θα μπορούσε να στοχεύσει

IRS1

, το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα ινσουλίνης υπόστρωμα-1. Επιπλέον,

CCND3

(κυκλίνη D3) θα μπορούσε να διαμορφωθεί από

miR-138

στα σύνολα δεδομένων PTC.

Η

Στα σύνολα δεδομένων ελέγχου εναέριας κυκλοφορίας, η ανάλυσή μας προτείνει ότι miRNAs

miR-30a /δ

και

miR-26a

θα μπορούσε να στοχεύσει

ATM

και κυκλίνες Ε1 και 2 (

CCNE1

και

CCNE2

), συμβάλλοντας έτσι στην διαμόρφωση της οδού του ρ53 και τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, αντίστοιχα (Σχήμα 4). κύκλος ζωής των κυττάρων μπορεί επίσης να ρυθμίζεται από miRNAs

ας-7c

και

miR-26a

από την καταστολή

CDK6

,

cdc25A /Β

και

PCNA

. Αυτά τα miRNAs, μαζί με το

miR-125b

και

ας-7c

, θα μπορούσε επίσης να ρυθμίζουν τα γονίδια που εμπλέκονται στην εξωκυττάρια αλληλεπιδράσεις υποδοχέα μήτρας και του κυτταροσκελετού της ακτίνης, συμπεριλαμβανομένων των ιντεγκρινών α4, α5 και β1, και κολλαγόνα 1A1, 1A2, 3A1, 5A1 και 5A2. Επιπλέον,

RAC2

και

FN1

θα μπορούσε να διαμορφωθεί από

miR-125b

και

miR-26a

, αντίστοιχα. Αξίζει να σημειωθεί ότι, η ανάλυσή μας πρότεινε επίσης ρύθμιση των κυτοκινών και των υποδοχέων τους στο ATC. Ειδικότερα, miRNAs

miR-125b

,

miR-30a /d

,

miR-26a

, και

ας-7c

μπορούσαν να συνεργαστούν για τη ρύθμιση ιντερλευκίνες 1 άλφα (

IL1A

) και 8 (

IL8

), καθώς και οι υποδοχείς της ιντερλευκίνης

IL4R

,

IL13RA1

,

IL2RA

και

CCR1

, βρέθηκε υπερεκφράζεται σε σύνολα δεδομένων ATC.

η

επίσης, δεν θα μπορούσαμε να αγνοήσουμε την πιθανότητα ότι άλλοι miRNAs που εκφράζονται διαφορικά στον καρκίνο του θυρεοειδούς που εξαιρούνται από την ανάλυση θα μπορούσε επίσης να επηρεάσει η ρύθμιση αυτών των μονοπατιών σηματοδότησης. Παρά το γεγονός ότι miRNAs

miR-203a

,

-29b /c

και

181

δεν ταιριάζουν με τα κριτήρια για την επιλογή των miRNAs, που τήρησε μια ενδιαφέρουσα πρότυπο έκφρασης για αυτά τα miRNAs , όπως ήταν ρυθμισμένη προς τα πάνω σε PTC και προς τα κάτω σε ATC. Το GSEA των πιθανών στόχων αυτών miRNAs αποκάλυψε ότι αυτά τα γονίδια miRNAs στόχος που εμπλέκονται στην ίδια αλλαγμένη βιολογικές διαδικασίες και τα μονοπάτια (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Προς τα πάνω ρυθμισμένη miRNAs σε PTC μπορεί να ρυθμίζει τα μέλη της ΤΟΡ-βήτα, Hedgehog, Wnt, και ινσουλίνη σηματοδότηση μονοπατιών. Στο ATC, μειωμένη έκφραση αυτών των miRNAs θα μπορούσε να εξηγήσει τη διαφοροποίηση της σηματοδότησης ρ53, του κυτταρικού κύκλου, την αλληλεπίδραση υποδοχέα κυτοκίνης-κυτοκίνης, και την αλληλεπίδραση ECM-υποδοχέα. Επιπλέον,

miR-21

και

miR-15a

και β, απελευθερωθεί σε διάφορους τύπους καρκίνου, θα μπορούσε επίσης να ρυθμίζουν αυτά τα μονοπάτια στην PTC και ATC.

Χρησιμοποιώντας το cBioPortal για τον Καρκίνο Genomics [21], που αξιολόγησε τις γονιδιωματική, transcriptomic και κλινικά δεδομένα από ένα σύνολο 388 ασθενών PTC από τον καρκίνο Genome Atlas (TCGA) Δίκτυο Έρευνας (https://cancergenome.nih.gov/). Παρατηρούμε ότι η έκφραση πολλών από τα miRNAs περιγράφεται ως απελευθερωμένη στο ATC παρατηρείται επίσης σε δείγματα PTC και συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο (Σχήμα 5).

Mirna πληροφορίες έκφραση των miRNAs που περιγράφεται συχνά ως απελευθερωμένη στο (Α ) PTC και (Β) ATC είχε κατεβάσει από cBioPortal για τον Καρκίνο Genomics (www.cbioportal.org). δοκιμή μη παραμετρικό Mann-Whitney πραγματοποιήθηκε σύγκριση μεταξύ των ομάδων. * P-value & lt? 0,05, ** ρ-τιμή & lt? 0,01, *** ρ-τιμή & lt?. 0.001

Η

κατόπιν αναλύθηκε το μοτίβο έκφρασης του γονιδίου του εμπλουτισμένου γονιδίων-στόχων miRNA χρησιμοποιήθηκαν για την κατασκευή του ρυθμιστικά δίκτυα φαίνεται στα σχήματα 3 και 4. στις PTC, τη διαφορική έκφραση του ΤΟΡ-β, Wnt, μέλη μονοπατιού της ινσουλίνης και του υποδοχέα του λιπώδους ιστού με 2 συσχετίστηκε σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο, εξω-θυρεοειδικών επέκταση και η παρουσία της μετάστασης λεμφαδένων (Σχήμα 6) . Είναι ενδιαφέρον ότι, αν και ο εμπλουτισμός της ECM αναδιαμόρφωση μορίων και κυτοκίνες και υποδοχείς κυτοκίνης παρατηρήθηκε μόνο σε σύνολα δεδομένων ATC, η κακή ρύθμιση αυτών των γονιδίων σε δείγματα PTC συνδέεται με την επιθετική φαινότυπο (σχήματα 7 και 8). Οι αλλαγές που βρέθηκαν σε αυτά τα γονίδια είναι κατά κύριο λόγο στο επίπεδο έκφρασης του γονιδίου και παρατηρείται στο 33% (125 από 388) και 18% (69 από 388) των περιπτώσεων, για ECM αναδιαμόρφωση γονιδίων και γονιδιακών κυτοκίνης και του υποδοχέα κυτοκίνης, αντιστοίχως (Σχήμα 9 ). Κατά τη σύγκριση των ασθενών με και χωρίς μη φυσιολογική έκφραση αυτών των γονιδίων, η ομάδα των ασθενών με παρεκκλίνουσα έκφραση γονιδίων από τουλάχιστον ένα από τα γονίδια ECM αναδιαμόρφωση και κυτοκίνης παρουσιάζει μειωμένη συνολικό ποσοστό επιβίωσης σε σύγκριση με εκείνους που δεν έχουν μεταβολές σε αυτά τα γονίδια (Σχήμα 10). Όταν εξέτασε όλα τον κατάλογο των στόχων που προσδιορίζονται από το GSEA, ανωμαλία γονιδιακής έκφρασης σε

ECM-υποδοχέα αλληλεπίδραση

και

Οι κυτοκίνες-υποδοχείς κυτοκινών

κατηγορίες οντολογίας είναι παρούσα στο 60% και 46% του δείγματα, αντίστοιχα, χωρίς όμως στατιστική σημαντικότητα στη συνολική καμπύλες επιβίωσης (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Κάθε στατιστική σημασία θα μπορούσε να παρατηρηθεί σε συνολική καμπύλες επιβίωσης για διαφορική έκφραση των γονιδίων εμπλουτισμένο σε

Wnt

,

TGF-β

,

Hedgehog

,

κυτταρικού κύκλου

και

ΜΑΡΚ

τάξεις οντολογία σε PTC (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

μη παραμετρική δοκιμή Mann-Whitney πραγματοποιήθηκε σύγκριση μεταξύ των ομάδων. * Τιμή p & lt? 0,05, ** p-value & lt? 0,01, *** τιμή p & lt? 0.001

Η

Μη-παραμετρική δοκιμασία Mann-Whitney πραγματοποιήθηκε σύγκριση μεταξύ των ομάδων.. * Τιμή p & lt? 0,05, ** p-value & lt? 0,01, *** τιμή p & lt?. 0.001

Η

Η γονιδιακή έκφραση πληροφορίες κατεβάσει από cBioPortal για τον Καρκίνο Genomics (www.cbioportal.org) . δοκιμή μη παραμετρικό Mann-Whitney πραγματοποιήθηκε σύγκριση μεταξύ των ομάδων. * Τιμή p & lt? 0,05, ** p-value & lt? 0,01, *** τιμή p & lt? 0.001

Η

Οι γενετικές πληροφορίες αλλοίωση λήφθηκε μέσω της cBioPortal για τον Καρκίνο Genomics.. Ο κατάλογος των γονιδίων στόχων εμπλουτισμένο σε (Α)

αλληλεπίδραση ECM-υποδοχέα

και (Β)

Οι κυτοκίνες και υποδοχείς κυτοκίνης

κατηγορίες οντολογίας στο ATC υποβλήθηκε σε cBioPortal.

Η

Τα κλινικά δεδομένα αξιολογήθηκε μέσω cBioPortal για τον καρκίνο Genomics. Ο κατάλογος των γονιδίων στόχων εμπλουτισμένο σε

ECM-υποδοχέα αλληλεπίδραση

και

Οι κυτοκίνες και υποδοχείς κυτοκίνης

κατηγορίες οντολογίας στο ATC υποβλήθηκε σε cBioPortal.

Η

Συζήτηση

Λόγω της διαμόρφωσης των βασικών καταστολείς όγκων και ογκογονίδια, miRNAs έχουν αναδειχθεί ως ένα νέο χαρακτηριστικό γνώρισμα του καρκίνου, συμβάλλοντας τόσο στην ανάπτυξη και την εξέλιξη του. Σύμφωνα με το

clinicaltrials

.

gov

βάση δεδομένων, προ-κλινικές και κλινικές μελέτες έχουν αρχίσει να αποκαλύψει τις θεραπευτικές δυνατότητες των miRNAs (https://clinicaltrials.gov). Ωστόσο, λόγω του μεγάλου αριθμού των πιθανών αλληλεπιδράσεων miRNA /mRNA, η συνολική πανόραμα της μετα-μεταγραφικής γονιδιακής ρύθμισης στον καρκίνο του θυρεοειδούς παραμένει ελάχιστα κατανοητή, ιδίως όσον αφορά την επιθετική, αδιαφοροποίητη καρκίνο του θυρεοειδούς. Οι περισσότερες έρευνες του βιολογικού ρόλου των miRNAs στον καρκίνο του θυρεοειδούς που βασίζονται σε «cherry picking» στόχων από τις λίστες που δημιουργούνται από υπολογιστικών αλγορίθμων, όπως TargetScan, PicTar και Miranda. Στην παρούσα μελέτη, ευθυγραμμισμένη πρόβλεψη στόχο miRNA, διαθέσιμες στο κοινό σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης και Γονιδιακή Ρύθμιση Εμπλουτισμός Ανάλυση (GSEA), για τον εντοπισμό των πλέον θιγόμενων οδών και βιολογικών διεργασιών από τις miRNAs που περιγράφονται πιο συχνά ως απελευθερωμένη στο διαφοροποιημένο και αδιαφοροποίητο καρκίνο του θυρεοειδούς. Η χρήση των συνόλων δεδομένων μικροσυστοιχιών μας επέτρεψε να κατασκευάσουμε εύρωστη δίκτυα της γονιδιακής έκφρασης, τα οποία έχουν αποδειχθεί χρήσιμα για την αξιολόγηση των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης από σπάνιες, μη λειτουργική τύποι καρκίνου του θυρεοειδούς, όπως ATC. Συνολικά, η παγκόσμια γονιδιακή έκφραση αξιολογήθηκε σε περίπου εκατό PTC και 20 δείγματα ATC, και σε σύγκριση με πάνω από 60 δείγματα φυσιολογικού θυρεοειδούς.

Όπως απεικονίζεται στο σχήμα 11, παρατηρήσαμε ότι miRNAs μεταβάλλεται σε PTC στοχεύουν διαφορετικά μέλη μονοπατιών που σχετίζονται με τη ρύθμιση των επιθηλιακών κυτταρικού πολλαπλασιασμού και αυτο-ανανέωση, όπως οι ΤΟΡ-β, μονοπάτια Wnt, και Hedgehog. Μαζί με το εξαιρετικά εξέφρασε

miR-146b-5P

, η miRNAs

miR-221/222

,

miR-181 /b

και

miR-155

μπορεί στην πραγματικότητα να εξασθενήσει μεταγωγής σήματος ΤΟΡ-β με καταστολή όχι μόνο τα στοιχεία ενδοκυτταρικής σηματοδότησης SMAD, αλλά επίσης ακτιβίνη υποδοχέα 1Β (ACVR1B) και μορφογενετικού παράγοντα οστού 8Α (BMP8A), και συμβάλλουν με την εξέλιξη του όγκου. Επιπλέον, η ανάλυση μας δείχνει στοιχεία ότι

miR-34a-5P

υπερέκφραση θα μπορούσε να εξηγήσει τα χαμηλότερα επίπεδα AdipoR2 στο PTC, συμβάλλοντας με μια επιθετική συμπεριφορά σε PTC, ως έξτρα-θυρεοειδικών εισβολή, πολυκεντρικότητας, και υψηλότερα ΤΝΜ [22 , 23].

miRNAs μεταβάλλεται σε γονίδια στόχους PTC που διαμορφώνουν βιολογικές διεργασίες συχνά μεταβάλλεται σε καλά διαφοροποιημένο όγκων, όπως είναι ο έλεγχος του πολλαπλασιασμού του επιθηλίου και αυτο-ανανέωση. Στο ATC, είναι εμπλουτισμένο οδούς που σχετίζονται με επιθετική συμπεριφορά, όπως η αλληλεπίδραση εξω-κυτταρικό υποδοχέα μήτρας, εστιακή πρόσφυση και τη ρύθμιση της ακτίνης του κυτταροσκελετού. Επιπλέον, ο εμπλουτισμός των οδών που δεν περιγράφονται προηγουμένως στον καρκίνο του θυρεοειδούς παρατηρήθηκαν σε PTC, όπως λιπώδους ιστού και σηματοδότηση της ινσουλίνης μονοπάτι, και σε ATC, όπως κυτοκίνη και υποδοχείς κυτοκινών.

Η

Από την άλλη πλευρά, παρεκκλίνουσα έκφραση του miRNAs μπορεί να συμβάλει στην επιθετική συμπεριφορά ATC μέσω της διαφοροποίησης των οδών αλληλεπίδρασης όγκου-ξενιστή, όπως μόρια προσκόλλησης, εξωκυτταρικούς υποδοχείς μήτρας, και το ανοσοποιητικό σύστημα μεσολαβητές. Η ανάλυση των μεγάλων συνόλων δεδομένων μας επέτρεψε να παρατηρήσουμε ότι η ανώμαλη έκφραση των miRNAs που περιγράφεται συχνά ως απελευθερωμένη στο ATC και στην επιθετική PTCs. Αυτά τα miRNAs θα μπορούσε να ρυθμίζουν διάφορες συνιστώσες της ECM, εστιακή πρόσφυση και κυτταροσκελετού της ακτίνης, επιβεβαιώνοντας προηγούμενα ευρήματα που δείχνουν κρίσιμους ρόλους των miRNAs στη ρύθμιση της μετανάστευσης και την εισβολή του καρκίνου του θυρεοειδούς κύτταρα [24-28]. Στο ATC, αυτά τα miRNAs μπορούν επίσης να συμβάλουν στη βιώσιμη σηματοδότηση ΜΑΡΚ, μέσω της στόχευσης

NRAS

,

MYC

και

ereg

, και με την απώλεια ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, μέσω της στόχευσης κυκλίνες

D3

,

Ε1

, και

Ε2

,

cdc25A

και

Β

, και

CDK6

. MiRNAs έχουν επίσης αποδειχθεί ότι είναι σημαντική στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου σε PTC, μέσω της καταστολής του

CDKN2A

,

CCND2

και

CDK6

, από miRNAs

ΜΙΚ 221/222

,

miR-1

και

miR-191

αντίστοιχα [25, 29, 30].

Αρκετές μελέτες έχουν πλέον δείξει την επίδραση του ανοσοποιητικό σύστημα για την ανάπτυξη του όγκου του θυρεοειδούς και πρόοδο, με πολλά υποσχόμενες κλινικές επιπτώσεις [31]. Οι σχετίζονται με τον όγκο μακροφάγα (ΤΑΜ) που παρατηρείται συχνά στους όγκους του θυρεοειδούς και να συμβάλει στην πρόοδο του όγκου και τη μεταστατική εξάπλωση μέσω της έκκρισης της IL-8 [32-34]. Από την άλλη πλευρά, τα κύτταρα του θυρεοειδούς όγκου μπορεί να συμμετέχει ενεργά στην στρατολόγηση λευκοκυττάρων, όπως

RET

ογκογόνο ενεργοποίηση προκαλεί ρύθμιση προς τα άνω των προ-φλεγμονωδών ιντερλευκίνες IL1α και IL8

in vitro

[35-37]. Επιπλέον, οι ιντερλευκίνες 4 και 10, όπως επίσης και οι υποδοχείς τους, εμπλέκονται στην αντίσταση στη χημειοθεραπεία και Fas απόπτωση, σε κύτταρα PTC [38-40]. Πρόσφατες μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι η αύξηση του κινδύνου PTC συνδέεται με πολυμορφισμούς σε διάφορες ιντερλευκίνες [41, 42]. Ωστόσο, η πραγματική συμβολή του miRNAs στην διαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος μεσολαβητών στον καρκίνο του θυρεοειδούς δεν είναι πλήρως κατανοητός. Λεόνε και οι συνεργάτες του απέδειξαν ότι

miR-1

μετα-μεταγραφικά ρυθμίζει

CXCR4

στο ATC [25]. Επιπλέον, η ATC κυτταρική γραμμή που λαμβάνεται επιδεικνύει FRO ενεργοποίηση του ΝΡκΒ μονοπάτι σηματοδότησης, η οποία ρυθμίζει προς τα πάνω

miR-146a

να δημιουργήσει αντίσταση στους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες και την επιβίωση [43]. Στην πραγματικότητα, NFkB σηματοδότηση οδός ενεργοποιείται απευθείας από μια μετάλλαξη T1799A στο

BRAF

ογκογονιδίου, επάγοντας την έκκριση της IL8 για την αύξηση της επιθετικότητας του όγκου σε καρκινικά κύτταρα του θυρεοειδούς [37, 44]. Όπως φαίνεται στο σχήμα 12, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η μη φυσιολογική έκφραση αρκετών miRNAs μπορούσε να εξηγήσει την ανώμαλη έκφραση των διαφορετικών ιντερλευκίνες και υποδοχέων ιντερλευκίνης σε PTC και ATC, τόνωση στιχομυθία μεταξύ του όγκου και του ανοσοποιητικού συστήματος, ευνοώντας έτσι την πρόσληψη λευκοκυττάρων, ανάπτυξη όγκου, και πιο επιθετική συμπεριφορά. Αξίζει να σημειωθεί ότι, η ανάλυση μας αποκάλυψε επίσης τη δυνατότητα μετα-μεταγραφική ρύθμιση της ιντερλευκίνες και ιντερλευκίνης υποδοχείς που δεν έχουν προηγουμένως αναφερθεί σε PTC και ATC. Για παράδειγμα,

CCR1

,

IL1RAP

,

CCL22

και

ΚΠΣ 1

όλοι ασχολούνται με μεταστατικό διάδοση, και παρεκκλίνουσα έκφραση τους συσχετίζεται με διήθηση λευκοκυττάρων και επιθετικό φαινότυπο σε διάφορους τύπους καρκίνου [45-48]. Σημαντικά, τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από τον καρκίνο Γονιδιώματος Atlas (TCGA) [21] έδειξε ότι η ανώμαλη έκφραση της ECM και κυτοκινών γονιδίων είναι ένα συχνό συμβάν σε PTC (το ένα τρίτο και το ένα πέμπτο των περιπτώσεων, αντιστοίχως) και συνδέεται με την επιθετική συμπεριφορά και μειωμένο συνολικό ποσοστό επιβίωσης. Αυτή η παρατήρηση δείχνει ότι miRNA με τη μεσολάβηση διαμόρφωση της ECM και κυτταροκινών γονίδια σε PTC θα μπορούσε να συμβάλει με την εξέλιξη σε αδιαφοροποίητα καρκίνο του θυρεοειδούς.

όγκων που σχετίζονται με τα μακροφάγα (TAM) συμβάλλει με μετάσταση μέσω της έκκρισης της IL8.

RET

ενεργοποίηση προκαλεί την έκκριση των IL1A και IL8. Η μειωμένη έκφραση των miRNAs

miR-26

,

-29b /c

,

-30a /δ

,

-125b

,

– 203

και

ας-7c

μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκφραση του ιντερλευκίνες IL1A, IL8, CCL22 και ΚΠΣ 1, οι οποίες παράγουν την έκκριση προ-μεταστατική και -angiogenic απαντήσεις στον καρκίνο του θυρεοειδούς κύτταρα. Η αυξημένη έκφραση των υποδοχέων IL2RA, IL4R, IL13RA1, IL10RA και CCR1 μπορεί να ευνοήσει χημειο-αντίσταση και την επιβίωση από αυτοκρινείς και παρακρινείς διέγερση.

Η

Εν κατακλείδι, με την αξιοποίηση των υπολογιστικών εργαλείων και των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης διαθέσιμη σε δημόσια αποθετήρια, έχουμε ρίξει φως σχετικά με το πανόραμα της μετα-μεταγραφικής ρύθμισης που ασκείται από miRNAs στον καρκίνο του θυρεοειδούς. Αν και η διήθηση των ανοσοκυττάρων και η παρουσία της φλεγμονής μπορεί να είναι χρήσιμη ως προγνωστικοί δείκτες, η διαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος μεσολαβητών ως θεραπευτικό εργαλείο δεν είναι μια πραγματικότητα για τον καρκίνο του θυρεοειδούς.