Αφηρημένο

Ιστορικό

Μια κοινή πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP), rs10795668, που βρίσκεται στο 10p14, εντοπίστηκε για πρώτη φορά να σχετίζεται σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) με ένα γονιδίωμα έχει πλάτος μελέτη σύνδεσης (GWAS) το 2008? Ωστόσο, ένα άλλο GWAS και μετά από μελέτες αναπαραγωγής απέδωσε αντικρουόμενα αποτελέσματα.

Μέθοδοι

Θα διεξαχθεί μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων 470 περιπτώσεις και 475 έλεγχοι σε ένα κινεζικό πληθυσμό και, στη συνέχεια, πραγματοποιείται μια μετα-ανάλυση, ενσωμάτωση της τρέχουσας μελέτης και 9 δημοσιεύσεις για να αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ rs10795668 και του κινδύνου CRC. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών και η μεροληψία δημοσίευσης αξιολογήθηκαν από το

χ

2

έδρα της δοκιμής Q στατιστική και τη δοκιμή Egger του, αντίστοιχα.

Αποτελέσματα

Στην περίπτωση ελέγχου μελέτη, σημαντική συσχέτιση μεταξύ του SNP και του κινδύνου CRC παρατηρήθηκε, με ανά-A-αλληλόμορφο Ή 0,71 (95% CI: 0,54 – 0,94,

P

= 0,017). Η ακόλουθη μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε περαιτέρω τη σημαντική σχέση, με την ανά-A-αλληλόμορφο Ή 0,91 (95% CI: 0,89 – 0,93,

P

ετερογένεια

& gt? 0,05) σε ευρωπαϊκό πληθυσμό και 0.86 ( 95% CI: 0,78 – 0,96,

P

ετερογένεια & lt? 0,05) στο ασιατικό πληθυσμό. Εκτός αυτού, αναλύσεις ευαισθησίας και αξιολόγηση προκατάληψη δημοσίευση έδειξε την ισχυρή σταθερότητα και την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων.

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματα από τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας και τον ακολούθησε μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε την στατιστικά σημαντική συσχέτιση της rs10795668 με CRC κίνδυνο

Παράθεση:. Τσιν Q, Liu L, Zhong R, Ζου L, Γιν J, Zhu Β, et al. (2013) Η γενετική παραλλαγή στο χρωμόσωμα 10p14 συνδέεται με κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου: Τα αποτελέσματα από μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων και μία μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (5): e64310. doi: 10.1371 /journal.pone.0064310

Επιμέλεια: Struan Frederick Airth επιχορήγηση, το Νοσοκομείο Παίδων της Φιλαδέλφεια, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 25 Ιαν 2013? Αποδεκτές: 10η του Απριλίου 2013? Δημοσιεύθηκε: May 22, 2013

Copyright: © 2013 Qin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (NSFC-81172752, και NSFC-81222038) και το σχέδιο εισαγωγή ταλέντο της Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας (Li Liu). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Xiao-Ping Miao είναι μια Συντακτική μέλος του Διοικητικού Συμβουλίου PLoS ONE. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τρίτη καρκίνο πιο συχνά στους άνδρες και η δεύτερη στην θηλυκά, με πάνω από 1,2 εκατομμύρια νέα κρούσματα και 608.700 θανάτους το 2008 σε όλο τον κόσμο [1]. Στις ανεπτυγμένες χώρες, σύμφωνα με την Εποπτεύουσα Επιδημιολογία και τη βάση δεδομένων τα τελικά αποτελέσματα, CRC είναι η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις αναπτυγμένες χώρες, με κίνδυνο ζωής υπολογίζεται σε 5-6% [2]. Στις αναπτυσσόμενες χώρες, όπως η Κίνα, η συχνότητα εμφάνισης της CRC έχουν αυξηθεί ραγδαία τις τελευταίες δεκαετίες, ιδιαίτερα στις αστικές περιοχές [3]. Σαγκάη, ως μια αναπτυγμένη πόλη στην Κίνα, παρουσίασαν ετήσια αύξηση της τάξης του 4,2% σε παχέος επίπτωση του καρκίνου, η οποία ήταν ακόμα υψηλότερη από τον παγκόσμιο επίπεδο (2%) [4].

CRC προκαλείται από αλληλεπιδράσεις μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Μεταξύ όλων των αιτιών για CRC, κληρονόμησε γενετικοί παράγοντες ευθύνονται για περίπου το 35% της αιτιολογίας της νόσου [5]. Ωστόσο, οι μεταλλάξεις υψηλής διεισδυτικότητας, όπως αυτές στο

APC

,

Smad4

και

MMR

γονίδια, είναι υπεύθυνοι για λιγότερο από 5% των περιπτώσεων στην παθογένεια της CRC [6]. Ήπια ή μέτρια διεισδυτικά αλληλόμορφα θα μπορούσε να εξηγήσει περίπου 8,3% της αιτιολογίας σε περιπτώσεις με οικογενή συνάθροιση [7], [8]. Αναμένεται ότι το υπόλοιπο ποσοστό των κληρονομικών ευαισθησία είναι πιθανό να εξηγηθεί από τις παραλλαγές χαμηλού κινδύνου [6].

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS), η οποία κατέστησε δυνατή την γονοτυπική των εκατοντάδων χιλιάδων ενιαίου πολυμορφισμοί (SNPs), ότι η σύνδεση ετικέτα ανισορροπία (LD) μπλοκ στο γονιδίωμα, έχουν προσδιορίσει επιτυχώς νέα loci ευαισθησία για CRC [9] – [19]. Μεταξύ αυτών των τόπων, το SNP, rs10795668, που βρίσκεται στο 10p14, ήταν αρχικά προσδιορίζονται από Tomlinson, IP et al. να σχετίζεται σημαντικά με CRC κινδύνου σε ένα 4-φάσεων GWAS με 18.831 περιπτώσεις και 18540 ελέγχους στους Ευρωπαίους [18]. Ωστόσο, μια άλλη GWAS αναφέρθηκε από Peters, U. et al. βρέθηκε κανένα ρόλο αυτής της παραλλαγής στην ευαισθησία CRC από ένα τεστ σύνολο των 2906 υποθέσεων και 3416 έλεγχοι και 10 σετ αντιγραφή του 8161 περιπτώσεις και 9101 ελέγχους σε Ευρωπαίους [17]. Σε μελέτες αναπαραγωγής, ορισμένοι παρέχονται στατιστικά στοιχεία αυτού του SNP για CRC κίνδυνο [20] – [22], ωστόσο, πολύ πιο απέτυχαν να αναπαράγουν αυτή την ένωση [6], [23] – [28]. Εκτός αυτού, rs10795668 παρουσίασαν διαφορά πληθυσμού μεταξύ των ευρωπαϊκών, ιαπωνικών και αφροαμερικάνων πληθυσμού [23]. Από αλληλομόρφων μοτίβα συχνότητας και της Ν.Δ. μεταξύ των διαφόρων πληθυσμών είναι διαφορετικά, αυτή η παραλλαγή έχει να αναπαραχθεί για να εξακριβωθεί ο ρόλος του στην ανάπτυξη CRC. Οι μελέτες αναπαραγωγής της σχέσης μεταξύ rs10795668 πολυμορφισμό και CRC έχουν διεξαχθεί στη Βόρεια, Νότια και το Χονγκ Κονγκ κινεζική [20], [22], [25]. Στο παρόν, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη αναπαραγωγής περιλαμβάνει 470 περιπτώσεις και 475 έλεγχοι στην Κεντρική κινέζικα. Επιπλέον, μια μετα-ανάλυση που συνδυάζει την τρέχουσα μελέτη και προηγουμένως δημοσιευμένες μελέτες σχετικά με rs10795668 διεξήχθη περαιτέρω να διευκρινιστεί η σχέση μεταξύ αυτού του SNP και του κινδύνου CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας της Tongji Ιατρικό Κολέγιο της Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας. Και όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν έγγραφη συγκατάθεση για να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη.

πληθυσμούς Μελέτη

Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από 470 περιπτώσεις CRC με νεοδιαγνωσμένο CRC και 475 του καρκίνου χωρίς ελέγχους. Οι ασθενείς διαδοχικά προσλήφθηκαν μεταξύ της 1ης Ιανουαρίου 2007 και 31ης Νοεμβρίου 2009 στην όγδοη Νοσοκομείο Wuhan, κεντρική Κίνα, η οποία είναι ένα νοσοκομείο που ειδικεύεται σε παχέος ασθένειες και την απορρόφηση πλειοψηφία του παχέος ασθενείς σε Wuhan και τις κοντινές περιοχές. Οι μάρτυρες ήταν χωρίς καρκίνο άτομα που ζουν σε Wuhan της πόλης και των γύρω περιοχών, οι οποίοι επιλέχθηκαν από ένα σύνολο υγιών εθελοντών που επισκέπτονται το κέντρο check-up για την υγεία στο ίδιο νοσοκομείο κατά τη διάρκεια της ίδιας περιόδου για την πρόσληψη των ασθενών CRC. Τα κριτήρια ένταξης για τους ασθενείς που περιλαμβάνονται ιστοπαθολογικά επιβεβαίωσε CRC, χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία και δεν υπάρχει κανένας περιορισμός σε σχέση με το φύλο, την ηλικία ή το στάδιο της νόσου. Περιπτώσεις με την έκθεση παθολογίας οριστεί οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, ορθοκολικό αδένωμα, το σύνδρομο Lynch, εντερική φυματίωση και η σχιστοσωμίαση δεν ήταν επιλέξιμες. Τα κριτήρια επιλογής για τους ελέγχους περιλαμβάνονται χωρίς καρκίνο άτομα και η συχνότητα αντιστοιχούν στις περιπτώσεις κατά φύλο και ηλικία (± 5 έτη). Όλα τα θέματα που είχαν σχέση εθνοτικών Κινέζων Χαν. Δημογραφικές και πληροφορίες για τον τρόπο ζωής και ιατρικά δεδομένα συλλέχθηκαν από εκπαιδευμένους ερευνητές μέσω άμεσης συνέντευξης με τη χρήση τυποποιημένων ερωτηματολογίων. Τα κλινικά δεδομένα έχουν αντληθεί από το νοσοκομείο ιατρικών αρχείων. 5-ml περιφερικού φλεβικού αίματος από κάθε συμμετέχοντα.

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA εκχυλίζεται από δείγμα περιφερικού αίματος χρησιμοποιώντας το RelaxGene αίματος Σύστημα DP319-02 (Tiangen, Πεκίνο, Κίνα), σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Το SNP rs10795668 ήταν ο γονότυπος, χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα Sequenom MassARRAY (Sequenom San Diego, CA, USA). Γονότυπους κλήθηκαν χρησιμοποιώντας MassARRAY Typer 4.0 του λογισμικού [29], [30]. Για να εξασφαλισθεί ο έλεγχος της ποιότητας, 5% αντιγραφεί δείγματα επιλέχθηκαν τυχαία για να εκτιμηθεί η επαναληψιμότητα, με ένα ποσοστό συμφωνία του 100%.

Η στατιστική ανάλυση

Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) ελέγχθηκε με ένα καλοσύνη-of-fit

χ

2

δοκιμή για να συγκρίνουν τις παρατηρούμενες συχνότητες γονοτύπου με τις αναμενόμενες συχνότητες γονοτύπου σε ελέγχους. Pearson ‘s

χ

2

δοκιμή χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των διαφορών στην κατανομή των κατηγορικές μεταβλητές (φύλο, το κάπνισμα, τη χρήση οινοπνεύματος και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου) και Φοιτητών

t-test

WAS χρησιμοποιηθεί για συνεχείς μεταβλητές [ηλικία και το δείκτη σωματικού βάρους (BMI)]. Για το SNP με μικρές συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) 0,35, η δύναμη του μεγέθους του δείγματος μας, υπολογίστηκε σε 0,72 για την ανίχνευση ενός ή του 0,7 στην μελέτη ασθενών-μαρτύρων.

Για την κύρια επίδραση της rs10795668, άνευ όρων λογιστική παλινδρόμηση διεξήχθη για τον υπολογισμό των λόγων πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ), προσαρμοσμένο για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες (ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, η χρήση αλκοόλ και ΔΜΣ). ΕΑΠ και το 95% ΚΠ ως τις μετρήσεις του μεγέθους αποτελέσματος υπολογίστηκαν για γονότυπους AG έναντι GG και ΑΑ έναντι GG. Προκειμένου να αποφευχθεί η υπόθεση των γενετικών μοντέλων, κυρίαρχη, υπολειπόμενο και προσθετικό μοντέλα αναλύθηκαν επίσης. αναλύσεις αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος δύο παράγοντα αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τεστ λόγου πιθανοφάνειας σύγκριση ένθετη μοντέλα με μόνο κύριες επιδράσεις και μοντέλα με κύρια αποτελέσματα συν το σχετικό όρο αλληλεπίδρασης. Υπάρχουν περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως το κάπνισμα, η χρήση αλκοόλ και ΔΜΣ, είχαν συμπεριληφθεί στα μοντέλα αλληλεπίδρασης. Σύμφωνα με το συμπέρασμα του ΠΟΥ διαβούλευση εμπειρογνωμόνων, ο ΔΜΣ cut-off σημείο για το υπερβολικό βάρος για τις κινεζικές ορίστηκε να είναι 24 kg /m

2 [31]. Η μέθοδος Bonferroni εφαρμόστηκε για πολλαπλές διόρθωση σύγκριση. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago, III) και όλα

P

τιμές ήταν δύο-ουρά δοκιμαστεί με σημαντικό επίπεδο στο 0,05.

Μετα-ανάλυση της rs10795668 σε συνεργασία με CRC

κίνδυνο

για να διερευνηθεί περαιτέρω η σχέση μεταξύ rs10795668 και του κινδύνου CRC, μια μετα-ανάλυση διεξήχθη σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές των στοιχείων Preferred Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση (https://www.prisma-statement.org) (Checklist S1).

Μια συστηματική βιβλιογραφία η αναζήτηση έγινε στο PubMed /MEDLINE και ISI Web of Science χωρίς περιορισμό γλώσσας, έως το τέλος Νοεμβρίου, 2012. Η στρατηγική αναζήτησης βασίζεται σε συνδυασμούς των όρων «rs10795668 ή 10p14″ και «καρκίνο του παχέος εντέρου ή του παχέος νεόπλασμα». Για να επεκτείνετε την κάλυψη των αναζητήσεων μας, πραγματοποιήσαμε περαιτέρω έρευνες στα κινεζικά Βιοϊατρικής βάση δεδομένων (ΜΟΕ) με βάση την ίδια στρατηγική [32]. Επιπλέον, οι αναφορές σε ανακτημένα αντικείμενα σαρώθηκαν. Σχόλια, παρατηρήσεις και τα γράμματα, επίσης ελέγχθηκαν για πρόσθετες μελέτες. Ψάχνοντας έγινε εις διπλούν από δύο ανεξάρτητους κριτές (Qin Qin και Li Liu)

Οι μελέτες συμπεριλήφθηκαν εφόσον πληρούσαν το σύνολο των ακόλουθων κριτηρίων:. (1) αρχική μελέτη? (2) την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ rs10795668 και του κινδύνου CRC? (3) σχεδιασμός περίπτωση ελέγχου ή μελέτη κοόρτης? (4) την παροχή αναλογία πιθανοτήτων (OR) με αντίστοιχη εμπιστοσύνης 95% διάστημα (95% CI) ή επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό τους? (5) μελέτες των ανθρώπων? (6) οι γονότυποι των rs10795668 στο έλεγχοι HWE. Φύγαμε από έρευνες σε ασθενείς με σύνδρομο Lynch. Επίσης εξαιρούνται περίπτωση εκθέσεις, σχόλια, κριτικές και editorials. Εάν οι μελέτες είχαν επικαλυπτόμενες θέματα, μόνο η μελέτη με τον μεγαλύτερο πληθυσμό τελικά συμπεριλαμβάνεται. Αν περισσότερες από μία γεωγραφική ή εθνοτική πληθυσμού που περιλαμβάνονται σε μία έκθεση, κάθε πληθυσμός θεωρήθηκε ξεχωριστά. Όλα τα δεδομένα που εξήχθησαν ανεξάρτητα από δύο αναθεωρητές (Qin Qin και Li Liu) και οποιαδήποτε διαφωνία επιδικάστηκε από το ένα τρίτο συγγραφέα (Rong Zhong)

Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από κάθε μελέτη:. Το πρώτο συγγραφέα όνομα, έτος δημοσίευσης , η χώρα τη μελέτη, την εθνικότητα του πληθυσμού της μελέτης, σχεδιασμού της μελέτης, είδος μελέτης, η μέθοδος προσδιορισμού του γονότυπου, ο αριθμός των περιπτώσεων και ελέγχων, πηγή ελέγχου, MAF. HWE σε ελέγχους εκτιμήθηκε πάλι στο μετα-ανάλυση από την καλοσύνη-of-fit

χ

2

δοκιμή (

P

& lt? 0.01) [33] – [35]. Συγκεντρωτικά συχνότητα του αλληλόμορφου του rs10795668 σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες εκτιμήθηκε με τη μέθοδο της αντίστροφης διακύμανσης περιγράφεται από Thakkinstian Α et al. [36]. Στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση αξιολογήθηκε από

Q

-statistic και θεωρούνται σημαντικές σε Cochran του

P

& lt? 0.05 [37]. Η

2

Στατιστική στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η ετερογένεια ποσοτικά (

2

= 0-25%, δεν ετερογένεια?

2

= 25-50%, μέτρια ετερογένεια?

2

= 50-75%, μεγάλη ετερογένεια?

2

= 75-100%, ακραία ετερογένεια ) [38]. Το μοντέλο σταθερής αποτελέσματα, με τη μέθοδο αντιστρόφου διακύμανση, χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό της εκτίμησης συνενώνονται όταν ανομοιογένεια ήταν αμελητέα? Αλλιώς, η τυχαία εφέ μοντέλο, από Dersimonian και τη μέθοδο Laird εφαρμόστηκε [39]. ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η επίδραση της κάθε μελέτης για τη συνολική εκτίμηση με διαδοχική αφαίρεση της κάθε μελέτης [40]. προκατάληψη δημοσίευση εκτιμήθηκε από οικόπεδο χωνί και δοκιμή Eegger του [41], [42]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο STATA στατιστικού λογισμικού (version11.0? Stata Corporation, College Station, Texas) και όλα

P

τιμές ήταν δύο-ουρά δοκιμαστεί με σημαντικό επίπεδο στο 0,05

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα μελέτη ασθενών-μαρτύρων

χαρακτηριστικά του πληθυσμού.

τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στη μελέτη είχαν αναλυτικά στον πίνακα 1. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην κατανομή των την ηλικία, το φύλο και η χρήση αλκοόλ μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων. Η μέση ηλικία [± τυπική απόκλιση (SD)] ήταν 58,1 (± 11,6) ετών για τις περιπτώσεις και 58,4 (± 13,1) ετών για τους ελέγχους (

P

= 0,652). Περισσότερα καπνιστές παρατηρήθηκαν σε περιπτώσεις από ό, τι στους ελέγχους (

P

& lt? 0.001). Επιπλέον, ο ΔΜΣ σε περιπτώσεις ήταν σημαντικά υψηλότερη από ό, τι στους ελέγχους (

P

= 0,023).

Η

Σύλλογος ανάλυση.

Τα δεδομένα γονότυπου rs10795668 για τις περιπτώσεις και έλεγχοι παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Η κατανομή γονότυπων σε ελέγχους συμμορφωθεί με την ισορροπία Hardy-Weinberg (

P

= 0,433). Σημαντική διαφορά στην κατανομή γονότυπο παρατηρήθηκε μεταξύ ασθενών και μαρτύρων (

χ

2

= 9.89,

P

= 0,007). Στην άνευ όρων Υλικοτεχνική μοντέλο παλινδρόμησης, τα άτομα με το γονότυπο ΑΑ παρουσίασαν σημαντική μείωση CRC κινδύνου σε σύγκριση με εκείνα που φέρουν το γονότυπο GG (OR = 0,51, 95% CI: 0,28 – 0,94). Στο μοντέλο αλληλομόρφων, A φορείς αλληλόμορφο έδειξε επίσης σημαντικά μειωμένο κίνδυνο σε σύγκριση με εκείνους με τους φορείς G αλληλόμορφο (OR = 0,70, 95% CI: 0,52 – 0,93). Επιπλέον, μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο της CRC βρέθηκε επίσης σε προσθετικό μοντέλο, με την ανά-A-αλληλόμορφο Ή 0,71 (95% CI: 0,54 – 0,94). Ομοίως, σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και μειωμένο κίνδυνο CRC βρέθηκε στο κυρίαρχο μοντέλο (OR = 0,65, 95% CI: 0,44 – 0,96). Ενώ δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν για AG έναντι GG και υποτελούς μοντέλο. Αναλύει

Η

γονιδίων-περιβάλλοντος αλληλεπίδραση δύο παραγόντων.

Για να διερευνήσει τις πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ rs10795668 και το κάπνισμα, το αλκοόλ χρήση και ΔΜΣ, πραγματοποιήσαμε δύο παράγοντα αλληλεπίδρασης γονιδίων-περιβάλλοντος αναλύσεις από την άνευ όρων Logistic Regression. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Καμία σημαντική αλληλεπίδραση βρέθηκε σύμφωνα με την

P

αξία του όρου αλληλεπίδρασης (

P

≥0.017). Μεταξύ των ατόμων με BMI≥24 kg /m

2, μεταφέρει με ΑΑ και AG γονότυπους παρουσίασαν σημαντικά μειωμένο κίνδυνο CRC σε σύγκριση με εκείνους με GG γονότυπο, με ένα OR 0,45 (95% CI: 0,22 – 0,91). Ωστόσο, η συσχέτιση δεν βρέθηκε ανάμεσα σε άτομα με ΔΜΣ & lt?.. 24 kg /m

2

Η

Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης

Χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται μελέτες

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, 31 δυνητικά σχετικά άρθρα ταυτοποιήθηκαν και υποβλήθηκαν σε διαλογή, εκ των οποίων, 17 άρθρα πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης. Ωστόσο, μετά από περαιτέρω εξέταση, θα αποκλείονται 4 μελέτες [26] – [28], [43] για την ένταξη των ασθενών με σύνδρομο Lynch και άλλα 4 μελέτες [44] – [47] για τον περιορισμό επικάλυψη των συμμετεχόντων με τους περιλαμβάνονται μελέτες. Τέλος, συνδυάζοντας την τρέχουσα μελέτη, συνολικά 10 δημοσιεύσεις [6], [17], [18], [20] – [25] με 14 σύνολα ημερομηνία περιλαμβάνει 39.341 περιπτώσεις και 41.566 έλεγχοι περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση (Πίνακας 4). Από αυτά, τα 7 μελέτες που διεξήχθησαν σε Ευρωπαίους, 5 στους Ασιάτες και 2 σε Αφροαμερικανούς. Γονότυπους των rs10795668 στους ελέγχους ήταν σύμφωνα με την ισορροπία Hardy-Weinberg για όλους τους περιλαμβάνονται μελέτες (

P

& gt? 0,01)..

Η

συχνότητα του αλληλόμορφου σε πληθυσμούς ελέγχου

Δεν υπάρχει σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκαν στις ευρωπαϊκές και αφρικανικές αμερικανικές ομάδες (

P

ετερογένεια

= 0,236 και 0,462, αντίστοιχα). Η συγκεντρωτική συχνότητα χρησιμοποιώντας το σταθερό μοντέλο τυχαίων δράσεων ήταν 0,327 (95% CI: 0,322 – 0,333) στην Ευρωπαϊκή ελέγχους και 0,063 (95% CI: 0,051 – 0,075) στην αφρικανική αμερικανική ελέγχους. Υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των ασιατικών μελετών (

P

ετερογένεια

& lt? 0.001), και η συγκεντρωτική συχνότητα ήταν 0,385 (95% CI: 0,352 – 0,419) υπό τυχαίων δράσεων μοντέλο. Αυτά τα συγκεντρωτικά συχνότητες ήταν παρόμοιες με αυτές που αναφέρθηκαν στη βάση δεδομένων dbSNP των 0.353, 0.390 και 0.065 για τους Ευρωπαίους, Ασιάτες και οι Αφροαμερικανοί, αντίστοιχα. Λόγω της διαφορετικής κατανομής συχνότητας των rs10795668 SNP σε όλη διαφορετικούς πληθυσμούς, η μετα-ανάλυση ξεκίνησε σε κάθε εθνική ομάδα ξεχωριστά.

Η μετα-ανάλυση των rs10795668 στη σχετίζονται με CRC.

Όπως φαίνεται στον πίνακα 5, μόνο στις ασιατικές ομάδα σημαντικές ενδείξεις ετερογένειας ανιχνεύθηκε (

P

ετερογένεια

= 0,031,

I

2 = 62,3%), ως εκ τούτου, ΕΑΠ στις ασιατικές ομάδας συγκεντρώθηκαν στο πλαίσιο τυχαίων δράσεων μοντέλο, και ΕΑΠ στην ευρωπαϊκή και αφρικανική αμερικανική ομάδα ήταν τόσο συγκεντρώθηκαν στο πλαίσιο σταθερών επιδράσεων μοντέλο. Σημαντική συσχέτιση μεταξύ της παραλλαγής και του κινδύνου CRC βρέθηκε τόσο σε ευρωπαϊκές και ασιατικές ομάδες, με ΕΑΠ 0,91 (95% CI: 0,89 – 0,93) (Σχήμα 2) και 0,86 (95% CI: 0,78 – 0,96) (Σχήμα 3), αντίστοιχα. Ενώ, στην αφρικανική αμερικανική ομάδα, η παραλλαγή έδειξε οριακά αντίστροφη συσχέτιση με CRC κίνδυνο (OR = 1,24, 95% CI: 0,99 – 1,56) (Σχήμα 4)

Η

Η

για τις Ευρωπαϊκές σειρές δεδομένων, πρόσθετη ανάλυση χωρίς την αρχική μελέτη [18] διεξήχθη, ώστε να αποφευχθεί η προκατάληψη. Μετά την αφαίρεση των δειγμάτων του αρχικού μελέτης, η συσχέτιση μεταξύ της παραλλαγής και του κινδύνου CRC ήταν ακόμη σημαντική, με ή 0,94 (95% CI: 0,90-0,98,

P

ετερογένεια

= 0,242) (Εικόνα S1) .

αναλύσεις ευαισθησίας.

για να εκτιμηθεί η επίδραση της κάθε μελέτης σχετικά με την συγκεντρωτική πρόσθετο ή, αναλύσεις ευαισθησίας έγινε με την αφαίρεση των διαδοχικά ατομική μελέτη. Όπως φαίνεται στο σχήμα S2, τα συγκεντρωμένα ΕΑΠ ήταν παρόμοια πριν και μετά τη διαγραφή της κάθε μελέτης, που δείχνει την ισχυρή σταθερότητα των σημερινών αποτελεσμάτων.

προκατάληψη Δημοσίευση.

οικόπεδο Χωνί και δοκιμή του Egger ήταν χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση προκατάληψη δημοσίευση. Όπως αποτυπώνεται στο σχήμα S3, το σχήμα του οικοπέδου χοάνη φάνηκε συμμετρική. Και δοκιμή του Egger δεν ανίχνευσε καμία προκατάληψη δημοσίευση (Πίνακας 5).

Συζήτηση

Η rs10795668 SNP βρίσκεται στην 10p14 για πρώτη φορά αποκάλυψε ότι σχετίζεται με CRC κίνδυνο από μια πολυσταδιακή μελέτη GWA, αλλά έχουν αντιφατικά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί από τους παρακάτω μελέτες. Η παρούσα μελέτη ασθενών-μαρτύρων βρήκαν μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs10795668 πολυμορφισμού και του κινδύνου CRC στην κινεζική πληθυσμό. Στη συνέχεια, η ακόλουθη μετα-ανάλυση έδειξε επίσης ότι το SNP ήταν σημαντικά σχετίζεται με CRC κίνδυνο. Αυτή η μετα-ανάλυση ήταν η πρώτη για την ενσωμάτωση δημοσιευμένες μελέτες GWA και μελέτες αναπαραγωγής να διευκρινιστεί η επίδραση της παραλλαγής rs10795668 για CRC κίνδυνο.

Οι SNP rs10795668 χάρτες σε ένα μπλοκ LD 82-kb (8,73 – 8,81 Mb) εντός 10p14 [18]. Tomlinson IP et al. διερευνώνται τρεις επιπλέον SNPs σε αυτό το μπλοκ LD (rs706771, rs7898455 και rs827405) και δεν βρήκε κανένα αποδεικτικό στοιχείο για τη θέση περισσότερο από μία ασθένεια στην περιοχή [18]. Όπως και οι περισσότεροι από τον κίνδυνο των παραλλαγών που προσδιορίζονται από GWAS, rs10795668 κατοικεί έξω από τις κωδικές περιοχές των γονιδίων. Το πλησιέστερο προβλέψει γονίδια είναι

BC031880

, που βρίσκεται 0,4 Mb εγγύς προς rs10795668, και

LOC389936

, που βρίσκεται 0,7 Mb περιφερικά. Αν και οι rs10795668 παραλλαγή βρέθηκε ότι σχετίζονται με CRC κινδύνου, λίγα είναι γνωστά για τη λειτουργία του SNP. Για να διερευνήσουν πιθανές ρυθμιστικές λειτουργίες για την έκφραση των γειτονικών γονιδίων, Loo LW διεξάγονται αναλύσεις cis-έκφραση γονιδίων ποσοτικών χαρακτήρων και βρήκε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του αλληλόμορφου χαμηλό κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου (A) για rs10795668 σε 10p14 και αυξημένη έκφραση του

ATP5C1

[48].

ATP5C1

κωδικοποιεί την υπομονάδα γ του καταλυτικού πυρήνα (F1) του μιτοχονδριακού ΑΤΡ συνθάσης, το ένζυμο συγκρότημα υπεύθυνο για τη σύνθεση του ΑΤΡ, που είναι γνωστό ότι παίζουν ένα κεντρικό ρόλο στην κυτταρική αναπνοή. Μια κοινή εκδήλωση στα κύτταρα του όγκου είναι το διακόπτη μεταβολική από αναπνοή (στα μιτοχόνδρια) προς γλυκόλυση (στο κυτταρόπλασμα), που συχνά αναφέρεται ως «το φαινόμενο Warburg» [49]. Πολλαπλές μηχανισμοί μπορεί να κινεί αυτό το διακόπτη, ένα εκ των οποίων είναι η μείωση στην έκφραση της β υπομονάδας της συνθάσης ΑΤΡ (F1) (

ATP5B

), που οδηγεί στην διατάραξη της καταλυτική λειτουργία του συγκροτήματος συνθάσης ΑΤΡ, ένα γεγονός που έχει προηγουμένως παρατηρηθεί σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου [50], [51]. Η αυξημένη έκφραση του

ATP5C1

που σχετίζεται με την Α αλληλόμορφου σε rs10795668 θα ήταν συνεπής με τη διατήρηση των δραστηριοτήτων των συνθάσης ΑΤΡ και την κυτταρική αναπνοή και πιθανώς αναστέλλοντας την εξέλιξη του όγκου για τον ορθοκολικό καρκίνο. Ωστόσο,

ATP5C1

, βρίσκεται at10p15.1, δεν είναι το πιο κοντινό γειτονικό γονίδιο. Ορισμένες μελέτες [52], [53] δείχνουν ότι οι παραλλαγές κινδύνου GWAS δεν μπορούν να ρυθμίζουν κατά προτίμηση γονίδια που βρίσκονται πιο κοντά. Οι μεταγραφικές ρυθμιστικοί μηχανισμοί που επηρεάζονται από αλληλομόρφων κατάσταση μπορεί να συνεπάγεται περίπλοκες καταστάσεις επιβεβαίωση της χρωματίνης και τη λειτουργία μέσα σε ένα συγκεκριμένο ιστό πλαίσιο. Εκτός αυτού, οι περισσότεροι από παραλλαγές που προσδιορίζονται από GWAS συνεπάγεται την πιθανότητα να είναι σε σύνδεση με τις «πραγματικές» παραλλαγές συνάφειας [54], έτσι ώστε να είναι δυνατό ότι ο πολυμορφισμός είναι σε ανισορροπία σύνδεσης με «πραγματική» συνάφεια τόπους. Τι περισσότερο, η κατανόηση της βιολογικής λειτουργίας αυτών των τόπων, με έμφαση σε μη-κωδικοποίησης παραλλαγές, είναι ίσως η μεγαλύτερη πρόκληση στην εποχή της «μετα-GWAS» [55].

Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυση έδειξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ η παραλλαγή rs10795668 και τον κίνδυνο CRC τόσο σε ευρωπαϊκό και ασιατικό πληθυσμό, αλλά σε Αφροαμερικανοί η συσχέτιση ήταν οριακά σημαντική και προς την αντίθετη κατεύθυνση. Η συγκεντρωτική Μια συχνότητα αλληλόμορφου σε διαφορετικές εθνοτικές πληθυσμό ποικίλουν. Εκτός αυτού, διαπιστώθηκε ότι Kupfer SS et al. Επίσης, διαπιστώθηκε ότι υπήρχε γενετική ετερογένεια σε συλλόγους CRC σε Αμερικανούς της Αφρικής έναντι ευρωπαϊκής καταγωγής [24]. Η ευαισθησία της ανάλυσης και της αξιολόγησης μεροληψία δημοσίευσης που αναφέρονται τα τρέχοντα αποτελέσματα από αυτή την μετα-ανάλυση ήταν αξιόπιστα.

πρέπει να αντιμετωπιστούν ορισμένοι περιορισμοί στη μελέτη ασθενών-μαρτύρων και τη μετα-ανάλυση. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος της μελέτης ασθενών-μαρτύρων μας ήταν σχετικά μικρό, με αποτέλεσμα τη σχετικά ανεπαρκή στατιστική ισχύ. Δεύτερον, στη μετα-ανάλυση, ο αριθμός των δημοσιευμένων μελετών ήταν ακόμη ανεπαρκής για τις αναλύσεις σε χώρες της Ασίας και της Αφρικής αμερικανική ομάδα, η οποία μπορεί να συγκαλύψουν ή να υπερβάλλουν την πιθανή πραγματική ένωση. Τρίτον, αν και σημαντική σχέση μεταξύ rs10795668 και CRC έχει επιβεβαιωθεί σε αυτή τη μελέτη, οι λειτουργικά πειράματα δεν έχουν γίνει, οπότε αν αυτή η παραλλαγή είναι η προστασία παραμένει αβέβαιη.

Εν κατακλείδι, η μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας σε κινεζικά του πληθυσμού και η μετα-ανάλυση επαλήθευσε ότι η παραλλαγή rs10795668 συσχετίστηκε σημαντικά με CRC κίνδυνο. Περαιτέρω λειτουργική επαλήθευση θα πρέπει να διεξάγεται για να επιβεβαιώσει τα ευρήματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν ξετυλίξουν των υποκείμενων μηχανισμών αυτής της παραλλαγής στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της CRC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Το δάσος οικόπεδο καταστατικό της rs10795668 με καρκίνο του παχέος εντέρου για την ευρωπαϊκή ομάδα, χωρίς την αρχική μελέτη. (ΔΕΘ)

doi: 10.1371 /journal.pone.0064310.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

αναλύσεις ευαισθησίας για την ευρωπαϊκή ομάδα. (ΔΕΘ)

doi: 10.1371 /journal.pone.0064310.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Χωνί οικόπεδο προκατάληψη δημοσίευση για την ευρωπαϊκή ομάδα. (ΔΕΘ)

doi: 10.1371 /journal.pone.0064310.s003

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1.

Ο κατάλογος PRISMA 2009

doi:. 10.1371 /journal.pone.0064310.s004

(DOC)