Αφηρημένο

Ιστορικό

Ένα πρόσφατο έγγραφο από Tomasetti και Vogelstein (

Επιστήμη

2015 347 78-81) πρότεινε ότι η διακύμανση στο φυσικό κίνδυνο καρκίνου εξηγείται σε μεγάλο βαθμό από ο συνολικός αριθμός των βλαστικών κυττάρων διασπάσεις, και ότι οι περισσότεροι καρκίνοι προέκυψε κατά τύχη. Πρότειναν ένα σκορ επιπλέον κινδύνου ως τρόπος διάκρισης των επιπτώσεων της στοχαστικής, αντιγραφική συνιστώσα του κινδύνου καρκίνου από άλλους αιτιολογικούς παράγοντες, ειδικά αυτά που οφείλονται στο εξωτερικό περιβάλλον και κληρονομούμενες μεταλλάξεις.

Στόχοι

Ελέγξαμε την υπόθεση που έθεσε Tomasetti και Vogelstein με την αξιολόγηση του βαθμού συσχέτισης των βλαστικών κυτταρικών διαιρέσεων και η βαθμολογία επιπλέον κίνδυνο τους με ακτινοβολίας- και του καπνού που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Μέθοδοι

τοποθετηθεί μια ποικιλία γραμμικών και log-γραμμικά μοντέλα στα δεδομένα σχετικά με τα βλαστικά κύτταρα διαιρέσεις ανά έτος και αθροιστική διαιρέσεις βλαστικών κυττάρων κατά τη διάρκεια ζωής και το φυσικό κίνδυνο καρκίνου, κάποια που λαμβάνονται από το χαρτί του Tomasetti και Vogelstein, επαυξημένης χρησιμοποιώντας τα τρέχοντα δεδομένα κίνδυνο καρκίνου διάρκεια ζωής των ΗΠΑ, και επίσης ακτινοβολίας- και του καπνού που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Αποτελέσματα

Τα στοιχεία που συγκεντρώθηκαν από Tomasetti και Vogelstein, όπως επαυξημένης εδώ, είναι ασυμβίβαστες με τη σχέση ισχύος-της-ηλικίας παρατηρείται συνήθως για την εμφάνιση καρκίνου και οι προβλέψεις της πολυσταδιακής μοντέλο καρκινογένεσης, αν κάποιος κάνει την ισχυρή υπόθεση της ομοιογένειας του αριθμού των μεταλλάξεων του οδηγού σε ιστοσελίδες του καρκίνου. Ανάλυση της βαθμολογίας εκτός κινδύνου και διάφορα άλλα μέτρα (αριθμός των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις ανά έτος, συνολικός αριθμός των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεων τη διάρκεια της ζωής) θεωρείται από Tomasetti και Vogelstein υποδηλώνει ότι αυτά είναι ελάχιστα προγνωστικά επί του παρόντος διαθέσιμες εκτιμήσεις των εξ ακτινοβολίας ή smoking- που συνδέονται καρκίνο του κινδύνου για ένα μόνο από τα 37 μέτρα ή λογαριθμική μετασχηματισμών αυτών είναι μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση υπάρχει (

σ

& lt? 0,05). με ακτινοβολίας- ή το κάπνισμα σχετίζεται με τον κίνδυνο

Συμπεράσματα

Τα δεδομένα που χρησιμοποιούνται από Tomasetti και Vogelstein είναι σε σύγκρουση με τις προβλέψεις της πολυσταδιακής μοντέλο της καρκινογένεσης, με την παραδοχή της ομοιογένειας του αριθμού των μεταλλάξεων του οδηγού στις περισσότερες περιοχές του καρκίνου. υπόθεσή τους ότι αν η βαθμολογία επιπλέον κινδύνου για έναν τύπο ιστού είναι υψηλή τότε θα περίμενε κανείς ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες θα παίξουν ένα σχετικά πιο σημαντικό ρόλο στον κίνδυνο ότι ο καρκίνος είναι σε σύγκρουση με την έλλειψη συσχετισμού μεταξύ της βαθμολογίας εκτός κινδύνου και άλλα βλαστικά β-κυττάρων δείκτες πολλαπλασιασμού και εξ ακτινοβολίας ή σχετίζονται με το κάπνισμα κίνδυνος καρκίνου

Παράθεση:. Μικρή MP, Hendry JH, Πούσκιν JS (2016) Η έλλειψη αντιστοιχίας μεταξύ Stem-κυτταρικού πολλαπλασιασμού και εξ ακτινοβολίας ή καπνιστές-Associated κίνδυνο καρκίνου . PLoS ONE 11 (3): e0150335. doi: 10.1371 /journal.pone.0150335

Επιμέλεια: keitaro Matsuo, Aichi Cancer Center Research Institute, Ιαπωνία

Ελήφθη: 29 Οκτωβρίου 2015? Αποδεκτές: 10 του Φλεβάρη του 2016? Δημοσιεύθηκε: 31 Μαρ, 2016

Αυτό είναι ένα ανοικτό άρθρο πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλα τα δεδομένα που χρησιμοποιούνται για την ανάλυση μας δίνεται στο κύριο μέρος της παρούσας εργασίας, στους πίνακες 1 και 2, και είναι όλα που προέρχονται από τις πληροφορίες που έχουν ήδη δημοσιευθεί, και ως εκ τούτου στη διάθεση του κοινού. Έχουμε επίσης ανεβάσει όλα τα σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιούνται, καθώς και όλες τις σχετικές κωδικός R ως S2 κειμένου και S3 κειμένου, αντίστοιχα

Χρηματοδότηση:. Το έργο του MPL υποστηρίχθηκε από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας, το εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Division of Cancer Epidemiology και Γενετικής

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικές κινδύνους

Εισαγωγή

Τα βλαστικά κύτταρα είναι ένας τύπος κυττάρου. σε κάθε ιστό που είναι υπεύθυνοι για τη διατήρηση της ομοιόστασης των ιστών. Υπάρχει αυξανόμενη προσοχή που δίδεται στη βλαστικά κύτταρα και ο ρόλος τους στη διαδικασία της καρκινογένεσης [1]. Ένα πρόσφατο έγγραφο της Tomasetti και Vogelstein [2] προκάλεσε μεγάλο ενδιαφέρον, και πρότεινε ότι «ο κίνδυνος της ζωής των καρκίνων πολλών διαφορετικών τύπων [ήταν] συσχετίζεται έντονα … με το συνολικό αριθμό των διαιρέσεων των κανονικών αυτο-ανανέωση [βλαστικά] κύτταρα» . Tomasetti και Vogelstein πρότεινε μια αιτιακή ερμηνεία των ευρημάτων τους, δηλώνοντας ότι «η ενσωμάτωση ενός αντιγραφικού στοιχείου ως … ποσοτική καθοριστικός παράγοντας των δυνάμεων κίνδυνο καρκίνου επανεξέταση των εννοιών μας, της αιτιώδους συνάφειας του καρκίνου. Η συμβολή των κλασικών καθοριστικών παραγόντων (εξωτερικό περιβάλλον και η κληρονομικότητα) σε [αντιγραφική, κυτταρική διαίρεση που σχετίζεται] όγκοι είναι ελάχιστη. Ακόμη και για [ντετερμινιστική, μη αναπαραγόμενου] όγκους, ωστόσο, αντιγραφόμενης [κυτταρικής διαίρεσης σχετίζεται] αποτελέσματα είναι ουσιώδες «και ότι» η ανάλυσή μας δείχνει ότι στοχαστικά αποτελέσματα που συνδέονται με την αντιγραφή του DNA συμβάλλουν με ουσιαστικό τρόπο στην ανθρώπινη επίπτωση του καρκίνου στις Ηνωμένες Πολιτείες «[2].

Tomasetti και Vogelstein [2] ανέλυσαν στοιχεία για 31 τύπους καρκίνου, συσχετίζοντας το φυσικό κίνδυνο καρκίνου για το συγκεκριμένο ιστό με συνολικό αριθμό των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις. Πρότειναν ότι ο υψηλός βαθμός συσχέτισης (

ρ

= 0,804, 95% CI 0,63, 0,90), και το σχετικά υψηλό R

2 (0.646, 95% CI 0,395, 0,813) άφησε να εννοηθεί ότι ένα υψηλό αναλογία, «65% … των διαφορών σε κίνδυνο καρκίνου μεταξύ διαφόρων ιστών μπορεί να εξηγηθεί από το συνολικό αριθμό των βλαστικών κυτταρικών διαιρέσεων σε αυτούς τους ιστούς». Ως εκ τούτου, δόθηκε ένα μεγάλο μέρος της διακύμανσης του κινδύνου καρκίνου στην τύχη ή «κακή τύχη», ειδικά τις στοχαστικές συνέπειες των μεταλλάξεων αντιγραφής που προκαλείται DNA. Tomasetti και Vogelstein [2] ορίζεται ένα αποτέλεσμα εκτός κινδύνου (ERS) για τους σκοπούς της διάκρισης «τα αποτελέσματα αυτής της στοχαστικής, αντιγραφική συστατικό από άλλους αιτιολογικούς παράγοντες-που είναι, αυτές που οφείλονται στο εξωτερικό περιβάλλον και κληρονομούμενες μεταλλάξεις».

Ένα από τα πιο κοινά πρότυπα στις καμπύλες ηλικία εμφάνισης για επιθηλιακών καρκίνων είναι ότι η συχνότητα εμφάνισης κυμαίνεται περίπου ως

C

[ηλικία]

β

για ορισμένες σταθερές

C

και

β

. Για πιο επιθηλιακών καρκίνων στην ενήλικη ζωή, ο εκθέτης

β

ηλικίας φαίνεται να βρίσκεται μεταξύ 4 και 6 [3]. Η λεγόμενη πολλαπλών σταδίων μοντέλο καρκινογένεσης του Armitage και Κούκλα [4] αναπτύχθηκε ως ένας τρόπος λογιστικής για αυτό περίπου log-log μεταβολή της επίπτωσης του καρκίνου με την ηλικία. Μεγάλο μέρος έχει γίνει χρήση του πολλαπλών σταδίων μοντέλο Armitage-κούκλα ως ένα πλαίσιο για την κατανόηση της χρονικής πορείας της καρκινογένεσης, ιδιαίτερα για τη μοντελοποίηση επιπτώσεις των διαφόρων τύπων της επαγγελματικής και περιβαλλοντικής έκθεσης, και την αλληλεπίδραση των διαφόρων καρκινογόνων ουσιών [5-9]. Το μοντέλο Armitage-κούκλα έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για να προσδιοριστεί ο αριθμός των μεταλλάξεων οδηγός-γονίδιο που σχετίζεται με δύο τύπους καρκίνου [10]. Το μοντέλο Armitage-Κούκλα [4] προϋποθέτει ότι ένα κακόηθες νεόπλασμα προέρχεται από ένα φυσιολογικό κύτταρο, ως αποτέλεσμα της

k

μη αναστρέψιμες κληρονομικές αλλαγές (τα λεγόμενα «μεταλλάξεις οδηγός»). Σε ποσοστό

λ

i

(

t

) ανά κύτταρο ανά μονάδα χρόνου, σε ηλικία

t

τα κύτταρα στο διαμέρισμα τα οποία έχουν συσσωρευτεί

i

-1 κληρονομικές μεταλλάξεις οδηγού αποκτήσουν ένα περισσότερο. Εάν ο αναμενόμενος αριθμός των κυττάρων στο διαμέρισμα που έχουν συσσωρευτεί

i

κληρονομικές αλλαγές μεταλλάξεων οδηγού δίνεται από

Ν

i

(

t

) (με

Ν

0 βλαστικά κύτταρα ανά ιστό), στη συνέχεια, αν τα ποσοστά μετάλλαξης οδηγού υποτίθεται σταθερή (

λ

m

(

t

) ≡

λ

m

) η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε ηλικία

t

δίνεται, περίπου [11] από: (1)

Αυτό σημαίνει ότι στο λογαριασμό για την παρατηρούμενη μεταβολή στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου και θνησιμότητας των

C

[ηλικία]

β

με

β

μεταξύ 4 και 6 [3], ο αριθμός των σταδίων μετάλλαξης οδηγού

k

πρέπει να βρίσκεται μεταξύ 5 και 7.

Αυτό το μοντέλο μπορεί εύκολα να γενικευθεί για να ληφθούν υπόψη ενδιαμέσου ρυθμούς ανάπτυξης διαμέρισμα στο

k

διαμερίσματα, όπως έχει γίνει από Tomasetti

et al

. [10], με βάση τις προσεγγίσεις των Durrett και Moseley [12]. Υποθέτοντας ότι ο ρυθμός ανάπτυξης που προκαλείται από το

i

ου μετάλλαξη του οδηγού είναι

g

i

τότε ο κίνδυνος καρκίνου του γίνεται: (2)

η έκφραση (2) σημαίνει ότι ο κίνδυνος καρκίνου ζωής (διορθωμένη για τη θνησιμότητα από άλλες αιτίες),

CR

, είναι περίπου: (3) όπου

L

είναι η αναμενόμενη διάρκεια ζωής. Αν όλες οι τιμές μετάλλαξη είναι ίσα (

λ

m

≡

λ

) αυτό (περίπου) μειώνει σε: (4)

Από ο αναμενόμενος αριθμός των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις στη ζωή,

D

, δίνεται από: (5), αυτό σημαίνει ότι: (6) όπου: (7), δηλαδή ποσοστό καρκίνου θα πρέπει να είναι ανάλογη με το

F

((

g

i

),

k

) οστή δύναμη του αναμενόμενου αριθμού των κυτταρικές διαιρέσεις ανά βλαστικών κυττάρων,

D

/

Ν

0, και μια γραμμική συνάρτηση του αριθμού των βλαστικών κυττάρων,

Ν

0. Επίσης, είναι ανάλογη με το [

k

–

F

((

g

i

),

k

)] ου δύναμη της αναμενόμενης διάρκειας ζωής,

L

, αλλά ως [

k

–

F

((

g

i

),

k

)] θεωρείται ότι είναι σταθερή σε όλη ιστούς (μια υπόθεση συζητείται και αναλύεται παρακάτω), όπως

L

, ο όρος αυτός μαζί με την τελική -ln [ ,,,0],

k

!] όρος είναι σταθερές. Όπως επισημαίνεται από Tomasetti

et al

. [10], υπάρχουν λίγες πληροφορίες σχετικά με τα ποσοστά αύξησης

g

i

. Μετά Tomasetti

et al

. [10] Ως εκ τούτου, θα υποθέσουμε ότι το πλεονέκτημα γυμναστήριο προστίθεται από κάθε διαδοχική μετάλλαξη του οδηγού είναι σταθερή, με αποτέλεσμα

g

1 /

g

k

= 1 /

k

, έτσι ώστε: (8)

Η επάρκεια της προσέγγισης (8) μπορεί να εκτιμηθεί από το γεγονός ότι με το

k

= 5 τα αριστερά πλευρά της έκφρασης μπορεί να υπολογιστεί να είναι 3.08, σε σύγκριση με τη δεξιά πλευρά του 1 + ln [5] = 2,61, και με το

k

= 7 η αριστερή πλευρά της έκφρασης (8) μπορεί να είναι υπολογίζεται να είναι 3.45, σε σύγκριση με τη δεξιά πλευρά 1 + ln [7] = 2,95. Ωστόσο, δεν χρησιμοποιούμε προσέγγιση (8) περαιτέρω εδώ. Το μόνο ακίνητο θα πρέπει από

F

((

g

i

),

k

), που ακολουθεί αμέσως μετά από τον έλεγχο των εκφράσεις (7) και (8), είναι ότι είναι μια μονότονη αύξουσα συνάρτηση του

k

.

προτείνουμε μια σειρά από προβλήματα με την ερμηνεία που Tomasetti και Vogelstein [2] παρέχουν. Αυτά περιλαμβάνουν:

εκτιμήσεις που προκύπτουν από το καθιερωμένο μοντέλο πολυσταδιακή καρκινογένεση του Armitage και Κούκλα [4] που συζητήθηκαν παραπάνω? και

ανάλυση της ακτινοβολίας- ή το κάπνισμα σχετίζεται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε σχέση με το ERS και διάφορα άλλα μέτρα που θεωρούνται από Tomasetti και Vogelstein [2].

Η

Όλη η ανάλυση βασίζεται στην στοιχεία που παρουσιάστηκαν από Tomasetti και Vogelstein [2], και δίνεται στους πίνακες 1 και 2 και S2 κειμένου. Ανάλυση αυτών των δεδομένων, υπό το φως της αντιπαροχής (α) δίνεται στον πίνακα 3, και η ανάλυση υπό το φως της αντιπαροχής (β) στους Πίνακες 4-6.

Η

Η

μεθόδους και τα δεδομένα

Δοκιμάσαμε την πρόβλεψη της έκφρασης (6) μέσω παλινδρόμησης του λογαρίθμου της ζωής φυσικό κίνδυνο καρκίνου, ln [

CR

], στην σχέση με το αρχείο καταγραφής του αριθμού των κυτταρικών διαιρέσεων ανά βλαστοκυττάρων, ln [

D

/

N

0] και το αρχείο καταγραφής του αριθμού των βλαστικών κυττάρων, ln [

Ν

0]. Συγκεκριμένα θα τοποθετηθεί ένα μοντέλο στο οποίο το ημερολόγιο του κινδύνου καρκίνου της ζωής υποτίθεται ότι θα δίνεται από: (9)

Τα δεδομένα που χρησιμοποιούνται προέρχονται από Tomasetti και Vogelstein [2], με μικρές αλλαγές, που αφορούν οι εγγραφές για το γλοιοβλάστωμα και το μυελοβλάστωμα? ο αριθμός των διαιρέσεων ανά βλαστοκυττάρων (διάρκεια μιας ζωής) προήλθε από τη διαίρεση του σωρευτικού αριθμού των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις δια του συνολικού αριθμού των βλαστικών κυττάρων. Ο αριθμός των διαιρέσεων ανά βλαστικών κυττάρων ανά έτος προήλθε από αυτό το σχήμα διαιρώντας με 80 (κατά προσέγγιση μέση διάρκεια ζωής, σε έτη).

Tomasetti και Vogelstein [2] αξιολογήσει το σκορ επιπλέον κινδύνου (ERS), δίνεται από: (10)

θα πρέπει να σημειωθεί ότι

CR

, είναι μια πιθανότητα, είναι πάντα μικρότερη ή ίση με 1, και

D

είναι συνήθως σημαντικά μεγαλύτερη από 1, όπως φαίνεται στους πίνακες 1 και 2, έτσι ώστε

ERS

θα είναι σχεδόν πάντα αρνητικός. Tomasetti και Vogelstein χρησιμοποιείται μια προσαρμοσμένη ERS μέτρο, ορίζεται ως

ERS

+ 18,49? ο αριθμός 18.49 προήλθε από ένα

K

-means ανάλυση ομαδοποίησης [2]. [Σημείωση: θα διατηρήσει το αρχικό ορισμό της ERS δίνεται από την εξίσωση (10) -adding σταθερή κάνει καμία διαφορά σε οποιαδήποτε στατιστική συμπερασματολογία χρήση.] Έχουν σκεφτεί ότι «αν οι ERS για έναν τύπο ιστού είναι υψηλής Δηλαδή, αν υπάρχει υψηλός κίνδυνος καρκίνου του συγκεκριμένου τύπου ιστού σε σχέση με τον αριθμό των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις-τότε θα περίμενε κανείς ότι το περιβάλλον ή κληρονομική παράγοντες θα παίξουν ένα σχετικά πιο σημαντικό ρόλο στον κίνδυνο ότι ο καρκίνος του «[2]. Για τους περισσότερους από την ανάλυση των πινάκων 4-6 εκ νέου την εκτιμώμενη

CR

για κάθε τοποθεσία του καρκίνου, χρησιμοποιώντας την αρχική τιμή τους κινδύνους του καρκίνου των ΗΠΑ [13], αντί να χρησιμοποιούν τις εκτιμήσεις που έδωσε Tomasetti και Vogelstein [2]? μόνο για την ανάλυση στην κάτω σειρά του πίνακα 6 είναι οι αρχικοί κίνδυνοι του καρκίνου του Tomasetti and Vogelstein χρησιμοποιείται. Για το λόγο αυτό η ERS για διάφορες παραμέτρους επανα-υπολογίζεται χρησιμοποιώντας την εξίσωση (10), παρά χρησιμοποιώντας τις τιμές που χρησιμοποιούνται από Tomasetti και Vogelstein [2]. Τα νέα εκτιμώμενες τιμές

CR

και ERS δίνονται στους Πίνακες 1 και 2.

Ένα τεστ μπορεί να γίνει από την ανάληψη των Tomasetti και Vogelstein [2] ότι ERS μπορεί να συσχετιστεί με το διακύμανση στην ευαισθησία ενός ιστού σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, με τη χρήση σχετιζόμενη με ακτινοβολία και το κάπνισμα σχετίζεται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ως παραδείγματα τέτοιων παραγόντων, δύο μεταλλαξιογόνα που επάγουν ένα μεγάλο αριθμό τύπων καρκίνου [14, 15]. Θεωρήσαμε που προκαλείται από την ακτινοβολία έκθεσης στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (ΑΕΕΑΠ) αξιολογούνται από την επιστημονική επιτροπή των Ηνωμένων Εθνών για τις Επιδράσεις της Ατομικής Ακτινοβολίας (UNSCEAR) [Πίνακας 70 στο παράρτημα Α της [14]] για διάφορες τοποθεσίες του καρκίνου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1? για λευχαιμία που χρησιμοποιούμε ακτινοβολία έκθεση σε κίνδυνο που προκαλείται από το θάνατο του καρκίνου (REID) αξιολογούνται από UNSCEAR [Πίνακας 65 στο παράρτημα Α της [14]]? θνησιμότητας χρησιμοποιήθηκε επειδή εμφάνισης λευχαιμίας δεν αξιολογήθηκε στην τελευταία έκθεση εμφάνισης καρκίνου LSS [16], μια προκαταρκτική έκδοση του οποίου αποτέλεσε τη βάση των UNSCEAR αξιολογήσεων [14]. Αυτό το κάνουμε με την προσαρμογή ενός μοντέλου στο οποίο: (11)

Παρόμοια μοντέλα έχουν τοποθετηθεί αντικαθιστώντας την επεξηγηματική (ανεξάρτητη) μεταβλητή,

ERS

, από οποιοδήποτε από: (α) το συνολικό αριθμό των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις κατά τη διάρκεια ζωής? (Β) τον αριθμό των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις ανά έτος? ή (γ) τον αριθμό των βλαστικών κυττάρων, όπως θα συζητήσουμε πιο κάτω. Από τώρα και στο εξής, στην Εξ (11) και τις συζητήσεις που ακολούθησαν θα πρέπει να γίνει κατανοητό ότι ΑΕΕΑΠ αντικαθίσταται από REID όποτε είναι σκόπιμο (δηλαδή, για λευχαιμία). Είμαστε πιο ενδιαφέρει εδώ στην παράμετρο

α

1, η αλλαγή στην ΑΕΕΑΠ ανά μονάδα

ERS

. Τα μέτρα της ΑΕΕΑΠ ή REID είναι αυτές που υπολογίζεται χρησιμοποιώντας μια γενικευμένη απόλυτος κίνδυνος ή γενικευμένο σχετικό μοντέλο κινδύνου τοποθετηθεί στο σημερινό ιαπωνικό δεδομένων ατομικής βόμβας επιζών από UNSCEAR [14]. Η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου [16] και τη θνησιμότητα [17] στοιχεία που προέρχονται από την ιαπωνική ατομικής βόμβας επιζών διάρκεια ζωής Μελέτη (LSS) της κλάσης είναι η πρωταρχική βάση για τα περισσότερα σύνολα των εκτιμήσεων κινδύνου που λαμβάνονται από τις εθνικές και διεθνείς επιτροπές ασφάλειας από την ακτινοβολία, όπως η Διεθνής Επιτροπή Ακτινοπροστασίας (ICRP) [18], UNSCEAR [14], και τις βιολογικές επιδράσεις της επιτροπής Ιονίζουσες Ακτινοβολίες (BEIR) [19]. Υπάρχει σημαντική αβεβαιότητα ως προς το πώς πρέπει κανείς να μεταφέρει τις εκτιμήσεις του κινδύνου ακτινοβολίας μεταξύ των πληθυσμών. Έχουμε χρησιμοποιούνται εκτιμήσεις κινδύνου του πληθυσμού ολόκληρη ζωή για μια τρέχουσα πληθυσμό που να είναι όσο το δυνατόν πιο κοντά στην ομάδα LSS, δηλαδή του ιαπωνικού πληθυσμού. Ωστόσο, ακόμη και σε αυτή την περίπτωση δεν είναι σαφές πώς μια μεταφορά του κινδύνου από την εν καιρώ πολέμου εκτεθειμένο LSS ομάδα, υπόκειται σε μια ποικιλία από στερήσεις, σε ένα σημερινό ιαπωνικό πληθυσμό [20]. Οι δύο πιο κοινές μεθόδους μεταφοράς που βασίζονται σε μοντέλα κινδύνου που εκφράζονται σε σχέση με την υπέρβαση του σχετικού κινδύνου (ERR) ή την περίσσεια απόλυτου κινδύνου (EAR) που παράγεται από την έκθεση σε ιοντίζουσα ακτινοβολία κατά τη διάρκεια ατομικών βομβαρδισμών. Η χρήση των όρων ERR και ΕΥΑ στο πλαίσιο αυτό είναι ελαφρώς παραπλανητικό, καθώς οι περισσότερες επιστημονικές επιτροπές [18, 19] έχουν αναπτύξει μοντέλα της σχετικής και απόλυτης περίσσεια κινδύνου, με προσαρμογή για συμπληρώσει την ηλικία, την ηλικία κατά την έκθεση και άλλες μεταβλητές κινδύνου τροποποίηση. μεταβίβαση κινδύνου είναι συχνά θεωρείται ότι είναι το ενδιάμεσο μεταξύ πρόσθετο (δηλαδή, με βάση τα μοντέλα ΕΥΑ) ή πολλαπλασιαστική (δηλαδή, με βάση τα μοντέλα ERR) [20], και ICRP [18] και BEIR [19] έχουν αναπτύξει ανεξάρτητο καρκίνο-site-specific συστήματα στάθμισης για τις συνεισφορές από τα μοντέλα ΕΥΑ και ERR. Για το λόγο αυτό, έχουμε χρησιμοποιούνται τόσο ΑΕΕΑΠ με ​​βάση τα δύο αυτά (ICRP [18], BEIR [19]) συστήματα στον Πίνακα 4, καθώς και εκείνες που βασίζονται στην καθαρή ΕΥΑ ή μεταβίβαση ERR.

Επίσης, θα αξιολογήσει τις συσχετίσεις του κινδύνου καρκίνου του καπνίσματος που σχετίζονται με τη χρήση των δεδομένων σχετικά με τις διαφορές στα ποσοστά θνησιμότητας μεταξύ των νυν και πρώην καπνιστές,

Sm

diff

, στην ομάδα των Βρετανών γιατρών [15] , όπως φαίνεται στον πίνακα 2, τοποθετώντας ένα μοντέλο στο οποίο: (12)

Είμαστε πιο ενδιαφέρει εδώ στην παράμετρο

α

1, η αλλαγή στο

Sm

διαφ

ανά μονάδα

ERS

. Δοκιμάσαμε τις συσχετίσεις του site-specific τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου με:

αριθμός των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις ανά έτος (ή να συνδεθείτε

10 [αριθμός των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις ανά έτος])?

συνδεθείτε

10 [συνολικό αριθμό των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις κατά τη διάρκεια ζωής]?

ERS? και

log

10 [συνολικός αριθμός των βλαστοκυττάρων]

Η

Οι δοκιμές σύνδεσης πραγματοποιήθηκαν με την τοποθέτηση γραμμικών μοντέλων με τα εξαρτώμενα μέτρα:.

ΑΕΕΑΠ ( τοις εκατό Sv

-1) (ή να συνδεθείτε

10 [ΑΕΕΑΠ])? και

διαφορά μεταξύ ποσοστού θνησιμότητας (ανά 10

5 ανά έτος) για την τρέχουσα καπνιστές και πρώην καπνιστές στην ομάδα των Βρετανών γιατρών [15].

Η

Τέλος, κρίναμε είναι σημαντικό να εκτιμηθεί η επίδραση της επιλογής των τόπων καρκίνου που εμπλέκονται στην επιλογή σχετιζόμενη με ακτινοβολία και τους κινδύνους του καπνού που σχετίζονται με. Οι πίνακες 1 και 2 αντιπροσωπεύουν ένα επιλεγμένο υποσύνολο των 31 χώρων καρκίνος θεωρείται από Tomasetti και Vogelstein [2], δηλαδή αυτά με δεδομένα σχετικά με ακτινοβολία ή κινδύνου κάπνισμα, την αρίθμηση 10 και 12 τελικά σημεία αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι μπορεί να έχουμε κατά λάθος επιλεγμένο καρκίνους που έχουν μια διαφορετική εξέλιξη του κινδύνου. Για να ελεγχθεί αυτή η πιθανότητα, έχουμε τοποθετηθεί ένα γραμμικό μοντέλο παλινδρόμησης του log

10 [διάρκεια ζωής του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του], σε σχέση με log

10 [αθροιστική διαιρέσεις βλαστοκυττάρων] σε αυτές τις δύο υποομάδες, καθώς και το πρωτότυπο Tomasetti και τα δεδομένα Vogelstein, μέσω του μοντέλου: (13)

Είμαστε πιο ενδιαφέρει εδώ στην παράμετρο

α

1, η μεταβολή του ln [

CR

] ανά μονάδα του ln [

D

].

λόγω της δυνατότητας της ετερογένειας στους τύπους όγκων που εξετάζονται, και ιδίως διαφορές μεταξύ όγκων στον αριθμό μεταλλάξεων οδηγού, για ορισμένα ευαισθησία αναλύσεις (πίνακες 3 και 6 και πίνακες Α και Β S1 Κείμενο) αξιολογήσαμε μοντέλο ταιριάζει περιορισμό σε αυτές τις κοινές επιθηλιακά περιοχές που κρίθηκαν ότι έχουν μια μάλλον μεγαλύτερο αριθμό κρίσιμων μεταλλάξεις οδηγού, ειδικά παραλείποντας τρεις τύπους καρκίνου (λευχαιμία, καρκίνο των οστών ( οστεοσάρκωμα), καρκίνο του θυρεοειδούς), που φαίνεται να έχουν μικρότερο χρόνο της επαγωγής μετά από έκθεση σε ακτινοβολία [14].

Όλες οι γραμμικές παλινδρομήσεις πραγματοποιήθηκαν μέσω συνήθων ελαχίστων τετραγώνων [21], χρησιμοποιώντας R [22]. Η

σ

-τιμές που παρουσιάζονται στους Πίνακες 4-6 γενικά υπολογίζεται χρησιμοποιώντας ένα

F

-test [21], και σε σχέση με τις αντίστοιχες παραμέτρους τάσης (

α

1,

α

2). Στον Πίνακα 3, η

σ

-τιμές για κάθε παράμετρο (

α

1,

α

2) εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα 2-sided

t-test

[21]. Τα δεδομένα σχετικά με τον κύκλο εργασιών των βλαστικών κυττάρων που χρησιμοποιήθηκαν (Πίνακες 1 και 2) που λαμβάνονται σε μεγάλο βαθμό από Tomasetti και Vogelstein [2] (με μικρές τροποποιήσεις για γλοιοβλάστωμα όπως προαναφέρθηκε). Ωστόσο, για τους σκοπούς της προσαρμογής μοντέλων (11) και (12) έχουμε απασχολούνται ελαφρώς διαφορετικές εκτιμήσεις του κινδύνου καρκίνου της ζωής [13], και αντίστοιχα τροποποιημένα εκτιμήσεις της ERS, που προέρχεται μέσω της έκφρασης (10).

Αποτελέσματα

ο Πίνακας 3 στοιχεία η προσαρμογή του μοντέλου (6), και δείχνει ότι η δύναμη του

D

/

Ν

0 (προσαρμοσμένο για

N

0) είναι

α

1 = 0,524 (95% CI 0,281, 0,767), και η δύναμη του

Ν

0 (προσαρμοσμένο για

D

/

Ν

0) είναι

α

2 = 0,540 (95% CI 0.312, 0.769), δηλαδή, τόσο

α

1 και

α

2 είναι σημαντικά μικρότερο από 1. Ο πίνακας δείχνει ότι οι αναλύσεις είναι ουσιαστικά αμετάβλητο, αν οι εν λόγω όγκοι με μικρή καθυστέρηση (λευχαιμία, των οστών, του θυρεοειδούς) παραλείπεται από την ανάλυση.

πίνακες 4 και 5 και τα σχήματα Α και Β στο S4 δείχνουν Κείμενο ότι δεν υπάρχει καμία απόδειξη των ενώσεων (

σ

& gt? 0,05) από οποιοδήποτε από αυτά τα μέτρα (αριθμός των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις ανά έτος, συνδεθείτε

10 [συνολικό αριθμό των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις κατά τη διάρκεια ζωής], ERS, log 10 [αριθμό των βλαστικών κυττάρων]) με Α.Ε.Ε.Α.Π ή το κάπνισμα διαφορά θνησιμότητας, ανεξάρτητα από το μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε

. Υπάρχουν οριακά σημαντικές αυξητικές τάσεις των διαφόρων μέτρων του κινδύνου ακτινοβολίας, ειδικά log

10 [ΑΕΕΑΠ] με log

10 [συνολικό αριθμό των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις] (

σ

= 0.077), ΑΕΕΑΠ με ​​ERS (

σ

= 0.079) και log

10 [ΑΕΕΑΠ] με log

10 [αριθμός βλαστοκυττάρων] (

σ

= 0,024) (Πίνακας 4) και τα μοντέλα αυτά είναι και οι μόνοι με R

2 & gt? 0.2, αν και γενικά πιο αδύναμα τάσεις (

σ

& gt? 0,2) και μικρότερα R

2 (& lt? 0.2) παρατηρούνται με τους κινδύνους υπολογίζεται με τη χρήση των BEIR VII ή ICRP μοντέλα σταθμισμένο ΕΥΑ /ERR. Οι αναλύσεις είναι ουσιαστικά αμετάβλητο, αν οι εν λόγω όγκοι με μικρή καθυστέρηση (λευχαιμία, των οστών, του θυρεοειδούς) παραλείπεται από την ανάλυση (πίνακες Α και Β S1 κειμένου), αν και δεν τις τάσεις προσεγγίσει στατιστικής σημαντικότητας (

σ

& gt? 0.1 ) και οι περισσότεροι R

2 είναι μικρές (όλα, αλλά τέσσερις είναι & lt?. 0.2)

Τα αποτελέσματα της προσαρμογής μοντέλο (13), αναφέρονται στον πίνακα 6, δείχνει ότι υπάρχουν σημαντικά (

p

= 0,009) τάσεις της καταγραφής

10 [ζωής φυσικό καρκίνο του κινδύνου εμφάνισης] vs μονάδα καταγραφής

10 [διαιρέσεις αθροιστική βλαστοκυττάρων] στο σύνολο των 10 χώρων ακτινοβολία του καρκίνου (Πίνακας 1), όπως επίσης (

σ

= 0,036) στο σύνολο των 12 χώρων καπνού-καρκίνου (Πίνακας 2). Ο πίνακας 6 δείχνει επίσης ότι οι αναλύσεις που είναι ουσιαστικά αμετάβλητο, αν οι εν λόγω όγκοι με μικρή καθυστέρηση (λευχαιμία, των οστών, του θυρεοειδούς) παραλείπεται από την ανάλυση.

Συζήτηση

Όπως αναφέρεται στην εισαγωγή, το ένα θα αναμένουμε ποσοστό καρκίνου να είναι ανάλογη με το

k

ου εξουσία του αναμενόμενου αριθμού των κυτταρικών διαιρέσεων ανά βλαστικών κυττάρων, με το

k

στο εύρος 5-7 όπως υπονοείται από το σχήμα της ηλικίας -incidence σχέση για τους περισσότερους καρκίνους [3]. Με την έκφραση (6), αυτό σημαίνει ότι το ποσοστό του καρκίνου θα πρέπει να είναι ανάλογη με την δύναμη του τον αναμενόμενο αριθμό των διαιρέσεων ανά βλαστικών κυττάρων, με άλλα λόγια, ανάλογη με με

F

((

g

i

),

k

) μεταξύ 3,08 και 3,45. Έχουμε δείξει ότι το ποσοστό καρκίνος είναι ανάλογη με μία ισχύ τον αναμενόμενο αριθμό διαιρέσεων ανά βλαστικών κυττάρων με 95% ανώτερο CI που είναι λιγότερο από 0,8 (Πίνακας 3), το ένα τέταρτο περίπου του κατώτερου ορίου της προτεινόμενης σειράς, 3,08, υπονοώντας κάποια αντίφαση με τη σχέση ηλικίας-συχνότητα και τις προβλέψεις της πολυσταδιακής μοντέλο καρκινογένεσης, αν κάποιος κάνει την ισχυρή υπόθεση της ομοιογένειας του αριθμού των μεταλλάξεων του οδηγού σε τοποθεσίες του καρκίνου, η οποία θα συζητήσουμε παρακάτω. Ανάλυση των ERS και διάφορα άλλα μέτρα που θεωρούνται από Tomasetti και Vogelstein υποδηλώνει ότι αυτά είναι καλά προγνωστικά της ακτινοβολίας- ή το κάπνισμα σχετίζεται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (Πίνακες 4 και 5). Υπάρχει αδύναμη αποδείξεις σε ένα οριακό επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας (

σ

= 0,024 – 0,080) της τάσης για τέσσερα μέτρα, δύο σε σχέση με το ERS, μία σε σχέση με την αθροιστική διαιρέσεις βλαστικών κυττάρων, και το ένα σε σχέση με με τον αριθμό των βλαστικών κυττάρων (Πίνακας 4). Ωστόσο, η πιθανότητα τέσσερα ή περισσότερα ανεξάρτητα γεγονότα έξω από το 37 δοκιμαστεί τάσεις στους Πίνακες 4 και 5, το καθένα με πιθανότητα

σ

, είναι, η οποία λαμβάνει την τιμή 0,218, όταν η μέση τιμή

p

-τιμή αυτών των τεσσάρων,

σ

= 0.065, υποκαθίσταται. Εάν το 37 μη σημαντική (

σ

& gt? 0.1) τάσεις στους πίνακες Α και Β S1 Κείμενο περιλαμβάνονται σε αυτό το σύνολο, τότε η ανάλογη υπολογισμός, η οποία λαμβάνει την τιμή 0,716, όταν η μέση τιμή

p

-τιμή του

p

= 0.065 υποκαθίσταται. Τα αποτελέσματα αυτά δεν Επομένως, προτείνω οτιδήποτε άλλο εκτός από τα ευρήματα ευκαιρία.

Tomasetti και Vogelstein πραγματοποιηθεί πρόσθετη ανάλυση, συσχετίζοντας τον αριθμό ζωής των διαιρέσεων βλαστικών κυττάρων ή του συνολικού αριθμού των βλαστικών κυττάρων με δεδομένα σχετικά με την ΕΥΑ ή ERR στην ηλικία της έκθεσης 30, λαμβάνεται από τον πίνακα 11 του Preston

et al

. [16], που περιγράφεται σε μια κάπως summarial τρόπο σε ένα online τεχνική έκθεση [23]. Tomasetti και Vogelstein [23] παρατηρήθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ του αριθμού ζωής των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις, ή το συνολικό αριθμό των βλαστικών κυττάρων, και η ακτινοβολία που σχετίζονται με ΕΥΑ ή ERR, σε κάποιο βαθμό, παραλληλίζοντας τα ευρήματά μας. Tomasetti και Vogelstein υποστηρίζουν ότι αυτή η έλλειψη συσχέτισης σημαίνει ότι «ο συσχετισμός … βρέθηκε μεταξύ του κινδύνου του καρκίνου και συνολικό αριθμό των βλαστικών κυτταρικών διαιρέσεων δεν οφείλεται στις επιδράσεις των περιβαλλοντικών παραγόντων, αλλά μάλλον να αντιγραφική μεταλλάξεις» [23]. μεταγενέστερη ανάλυση τους δεν λαμβάνει υπόψη της το γεγονός ότι δεν υπάρχει ένας ενιαίος αριθμός που περιγράφει ακτινοβολία σχετίζεται ERR ή ΕΥΑ, η οποία για τους περισσότερους χώρους του καρκίνου είναι έντονα τροποποιήθηκε από την ηλικία κατά την έκθεση, και συμπληρώσει την ηλικία, όπως είναι σαφές σε κάθε περίπτωση από την Πρέστον

et al

. [16], και από πολλά άλλα δεδομένα [14]. Χρησιμοποιώντας μόνο ένα αριθμό για ERR ή ΕΥΑ, για την ηλικία της έκθεσης 30 για κάθε τοποθεσία του καρκίνου είναι ως εκ τούτου κάπως αυθαίρετη, και δεν λαμβάνει επαρκώς υπόψη τον κίνδυνο καρκίνου ακτινοβολία σχετίζεται ζωής, που κρίνουμε ότι είναι η πιο νόμιμη ποσότητα? στο παρόν έγγραφο έχουμε αξιολογηθεί αυτούς τους κινδύνους της ακτινοβολίας που συνδέεται με διάφορους τρόπους, μέσω των ΑΕΕΑΠ και Reid. Δεν υπήρξε παράλληλη ανάλυση των στοιχείων του καπνίσματος από Tomasetti και Vogelstein [23], έτσι ώστε σε κάθε περίπτωση το μεγαλύτερο μέρος της ανάλυσης που έχουμε κάνει, αναφέρονται στους Πίνακες 3-5 και στους Πίνακες Α και Β S1 Κείμενο, κοιτάζοντας όχι μόνο σε όλη τη ζωή αριθμός των διαιρέσεων βλαστικών κυττάρων ή των αριθμών των βλαστικών κυττάρων, αλλά και τον αριθμό των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις ανά έτος και λογαριθμική μετασχηματισμούς αυτών των μέτρων, δεν παραλληλίζεται σε αυτό το online έκθεση [23].

θα μπορούσε να συναχθεί από η χρήση που Tomasetti και Vogelstein [2] να του λογαριθμικά μετατραπεί μεταβλητών (π.χ., ο κίνδυνος καρκίνου του ζωή, συνολικής διαιρέσεις των βλαστικών κυττάρων) στην ανάλυσή τους, ότι σχετικός κίνδυνος θα ήταν το πιο σχετικό μέτρο με το οποίο να αξιολογεί «εξωγενή» προς το περιβάλλον και με γνώμονα το » εγγενή «κύτταρο-αναπαραγωγή με γνώμονα τον κίνδυνο. Ωστόσο, όπως προκύπτει από τον Πίνακα 4 υπάρχει μικρή διαφορά κάνει αν κάποιος χρησιμοποιεί σε σχέση με τα μοντέλα κινδύνου, μοντέλα απόλυτος κίνδυνος ή κάποιο μίγμα και των δύο για την αξιολόγηση του κινδύνου ακτινοβολίας ζωής.

Ένα αξιοσημείωτο πρόσφατο έγγραφο του Wu

et al

. [24] αναλύονται πάλι τα δεδομένα των Tomasetti και Vogelstein [2]. Η ανάλυσή τους, σε συνδυασμό με τα διδάγματα που αποκτώνται από ένα μαθηματικό μοντέλο καρκίνου που ανέπτυξαν, πρότεινε ότι «εγγενής [μη αναπαραγόμενου] παράγοντες συμβάλλουν μόνο μέτρια (λιγότερο από ~ 10-30% του κινδύνου διάρκειας ζωής) για την ανάπτυξη του καρκίνου», μια εντυπωσιακά διαφορετική εκτίμηση από εκείνη των Tomasetti και Vogelstein [2].

μια κρίσιμη παραδοχή στην ανάλυση μας για τη σχέση δύναμης-ηλικία είναι ότι η βασική διαδικασία είναι να περιγραφεί η πολυσταδιακή μοντέλο Armitage και κούκλα, με ένα σταθερό αριθμό στάδια μετάλλαξης οδηγού

k

. Αυτό σημαίνει ότι η συχνότητα εμφάνισης σε ηλικία

t

εξουσία ηλικία είναι περίπου

ΣΟ

0

t

k

-1 [4, 8, 11]. Ενώ αυτή είναι η περίπτωση για τους περισσότερους καρκίνους που εξετάζονται εδώ, με μια σειρά από εκθέτη

k

μεταξύ 5 και 7 [3], σίγουρα δεν είναι η περίπτωση για ορισμένους παιδιατρικούς όγκους, ιδιαίτερα οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, η οποία δεν είναι μία από τις όγκων θεωρείται από Tomasetti και Vogelstein [2]. Ένας πιθανός τρόπος με τον οποίο η ανάλυσή μας θα μπορούσαν να υποτιμούν την κλίση της σχέσης μεταξύ ln [κίνδυνο καρκίνου] και ln [βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις ανά βλαστοκυττάρων] (δηλαδή ln [

D

/

Ν

0]), το οποίο από την έκφραση (6) αντιστοιχεί στο

F

((

g

i

),

k

) (α μονότονη αύξουσα συνάρτηση του

k

), θα ήταν αν υπήρχε μια ισχυρή αρνητική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των μεταλλάξεων του οδηγού και τον αριθμό των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις με βάση τον τύπο του καρκίνου. Αυτό δεν θα πρέπει να αναμένεται, αν μη τι άλλο θα περίμενε κανείς ότι ο συσχετισμός πρέπει να πάει προς την αντίθετη κατεύθυνση. Ο οργανισμός δεν μπορεί να αντέξει οικονομικά να έχει ιστούς όπου υπάρχει υψηλό ποσοστό των βλαστικών κυττάρων διαιρέσεις, αλλά όταν μια μοναδική μετάλλαξη μπορεί να οδηγήσει σε καρκίνο. Αυτό υποστηρίζεται από τα δεδομένα, πράγματι όγκων με μικρή λανθάνουσα κατάσταση (λευχαιμία, οστών (οστεοσάρκωμα), του θυρεοειδούς), και πιθανώς ως εκ τούτου έχει ένα μικρότερο αριθμό μεταλλάξεων οδηγός καρκίνου από την υπόλοιπη ομάδα (και μάλλον μεγαλύτερο) των επιθηλιακών όγκων, έχουν την τάση να έχουν αριθμούς βλαστικών κυττάρων μεταλλάξεις ανά έτος, ή στο σύνολο, που είναι μικρότερο από το μέσο, ​​και για τα οστά και τον καρκίνο του θυρεοειδούς είναι μεταξύ των μικρότερων τιμών συνολικά (πίνακες 1 και 2). Έχουμε, επίσης, εκτελούνται αναλύσεις ευαισθησίας με εξαίρεση τους όγκους με μικρή καθυστέρηση (λευχαιμία, οστών (οστεοσάρκωμα), του θυρεοειδούς)? Τα αποτελέσματα αυτής της ανάλυσης είναι ουσιαστικά το ίδιο με το κύριο ανάλυση (Πίνακες 3 και 6 και Πίνακες Α και Β στο S1 κειμένου), γεγονός που υποδηλώνει ότι το υλικό προκατάληψη δεν θα προέκυπταν από τέτοια ετερογένεια.

Είναι μια αναπόφευκτη αδυναμία της ανάλυσης που διεξάγουμε ότι συνδυάζουν όλους τους τύπους καρκίνου. Έχουμε απλά και μόνο τις μετρήσεις του κύκλου εργασιών των κυττάρων ανά παράμετρο του καρκίνου, και ομοίως μόνο εκτιμήσεις των διαφόρων μέτρων κίνδυνο καρκίνου ανά παράμετρο. Παρ ‘όλα αυτά, στο βαθμό που το μοντέλο του Armitage και Κούκλα, με τη γενίκευση που απασχολούν ώστε να ληφθούν υπόψη ενδιάμεσους ρυθμούς ανάπτυξης διαμέρισμα [10, 12], συζητήθηκε στην εισαγωγή, παρέχει μια ενοποιητική πλαίσιο, με ένα σταθερό αριθμό στάδια μετάλλαξης οδηγού

k

, όπως συζητήθηκε παραπάνω, αυτό μπορεί να είναι νόμιμη.

Τα τελευταία χρόνια έχει υπάρξει μετακίνηση μακριά από τη χρήση του μοντέλου Armitage και κούκλα [4], η οποία αξιώνει μια σειρά ανεξάρτητων ποσοστό περιοριστική, μεταλλάξεις και με τη μορφή που χρησιμοποιούνται συνήθως κάνει επίσης χρήση μιας προσέγγισης με την υπό όρους πιθανότητα, να στοχαστικά «ακριβή» μοντέλα που επιτρέπουν την ενδιάμεση πολλαπλασιασμό των κυττάρων ή απόπτωση. Παραδείγματα αυτής της εναλλακτικής προσέγγισης περιλαμβάνουν το μοντέλο δύο μετάλλαξη Moolgavkar, Venzon, και Knudson [25, 26], και διάφορες γενικεύσεις αυτού που επιτρέπουν μεγαλύτερο αριθμό μεταλλάξεων στάδια [27], και την ενσωμάτωση των διαφόρων τύπων των γονιδιωματικών αστάθεια [28, 29]. US συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου πληθυσμός μπορεί να περιγραφεί από ένα τέτοιο μοντέλο που ενσωματώνει δύο μόνο περιοριστικό του ρυθμού μεταλλάξεων, σε συνδυασμό με ένα αποσταθεροποιητικό μεταλλακτικού γεγονότος [29-31].