Αφηρημένο

Ιστορικό

Οι επιδημιολογικές μελέτες και τα γενεαλογικά δείχνουν ότι ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελέσματα από τις συνδυασμένες επιπτώσεις της ηλικία, το κάπνισμα, μειωμένη λειτουργία των πνευμόνων και γενετικούς παράγοντες. Σε μια μελέτη ένωση ελέγχου περίπτωση των υγιών καπνιστών και των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα, εντοπίσαμε γενετικοί δείκτες που συνδέονται είτε με την ευαισθησία ή την προστασία από καρκίνο του πνεύμονα.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Θα προβληθεί 157 υποψήφια μόνο νουκλεοτίδιο πολυμορφισμοί (SNP) σε μια ανακάλυψη ομάδα των 439 ατόμων (200 έλεγχοι και 239 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα) και εντοπίστηκαν 30 SNPs που σχετίζονται είτε με τους υγιείς καπνιστές (προστασίας) ή ο καρκίνος του πνεύμονα (ευαισθησία) φαινότυπο. Μετά τον προσδιορισμό του γονότυπου αυτό 30 SNP πάνελ σε μία ομάδα επικύρωση των 491 ατόμων (248 ελέγχους και 207 καρκίνους του πνεύμονα) και, χρησιμοποιώντας τις ίδιες προστατευτικές και ευαισθησία γονότυπους από την ανακάλυψη ομάδα μας, επιλέγεται ένα 20 SNP πίνακας βασίστηκε στην αντιγραφή των ενώσεων SNP στην επικύρωση σώμα στρατού. Μετά πολυμεταβλητή λογιστική παλινδρόμηση αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένων των επιλεγμένων SNPs από τρεξίματα 1 και 2, βρήκαμε ηλικία και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα είναι σημαντικά και ανεξάρτητα σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα. Αριθμητικό βαθμολογίες αποδίδεται τόσο στο SNP και δημογραφικά δεδομένα, και συνδυάζονται για να σχηματίσουν ένα απλό αλγόριθμο του κινδύνου.

Συμπεράσματα /Σημασία

Σημαντικές διαφορές στην κατανομή της βαθμολογίας ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα βρέθηκε μεταξύ φυσιολογικούς ελέγχους και περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα, το οποίο παρέμεινε μετά αντιπροσωπεύουν διαφορές στην πνευμονική λειτουργία. Επικύρωσης σε άλλες ομάδες ασθενών-μαρτύρων και υποψήφιους είναι σε εξέλιξη για να καθορίσει περαιτέρω την πιθανή κλινική χρησιμότητα αυτού του μοντέλου

Παράθεση:. Νέοι RP, Hopkins RJ, Hay BA, Epton MJ, Mills GD, Μαύρο PN, κ.ά. . (2009) Καρκίνος του πνεύμονα Ευαισθησία Μοντέλο με βάση την ηλικία, Οικογενειακή Ιστορία και γενετικές παραλλαγές. PLoS ONE 4 (4): e5302. doi: 10.1371 /journal.pone.0005302

Επιμέλεια: Ίρις Schrijver, το Πανεπιστήμιο του Stanford, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 13 Νοεμβρίου του 2008? Αποδεκτές: 19 Μάρτη 2009? Δημοσιεύθηκε: 23, Απριλίου 2009

Copyright: © 2009 Young et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη ήταν εν μέρει χρηματοδοτήθηκε από το Ερευνητικό Συμβούλιο Υγείας της Νέας Ζηλανδίας (Grant 9101 έως 3.602.829), το Auckland Ιδρύματος Ιατρικής Έρευνας της Νέας Ζηλανδίας και του Πανεπιστημίου του Όκλαντ (Προσωπικό Ταμείο Έρευνας), τη Νέα Ζηλανδία. Η μελέτη αυτή χρηματοδοτείται επίσης μέρει από Synergenz BioSciences μέσω του Πανεπιστημίου του Όκλαντ. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Δρ. Robert Young είναι ένας Επιστημονικός Σύμβουλος Synergenz BioSciences που έχει, μέσω του Πανεπιστημίου του Όκλαντ, βοήθησε χορηγός αυτής της μελέτης.

Εισαγωγή

Ενώ το 90% των ατόμων με καρκίνο του πνεύμονα έχουν ιστορικό καπνίσματος, μόνο το 10-15% των χρόνιων καπνιστών να αναπτύξουν καρκίνο του πνεύμονα που υποδηλώνει παράγοντες εκτός από την έκθεση του καπνίσματος είναι σχετικό [1]. Την ηλικία, την έκθεση κάπνισμα, μειωμένη πνευμονική λειτουργία και το οικογενειακό ιστορικό έχουν αναγνωριστεί ως ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα [2]. Γενετικοί παράγοντες έχουν επίσης δειχθεί να παίζει ένα ρόλο στον προσδιορισμό της ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα [3]. Αυτοί οι γενετικοί παράγοντες πιστεύεται ότι προσδίδουν μια έμφυτη ευαισθησία (υπερβολική ή δυσπροσαρμοστική απόκριση) σε χρόνια φλεγμονή από το κάπνισμα τσιγάρων [4], [5]. Συνεπής με πολλά μοντέλα καρκίνου, αυτό φλεγμονώδες ερέθισμα στους πνεύμονες αποτελέσματα στην αναδιαμόρφωση των ιστών, βλάβη του DNA και διαταραχή έλεγχο του κυτταρικού κύκλου [3] – [5]. Αυτού του ιστού αποτελέσματα αναδιαμόρφωση σε εξασθενημένη πνευμονική λειτουργία (δηλαδή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια ή ΧΑΠ) ότι, παρά επηρεάζουν την μειονότητα των καπνιστών [6], είναι παρούσα σε 50% ή περισσότερο των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα [7] και αναγνωρίζεται ως ένα από τα πιο σημαντικό δείκτες του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα [8].

Γενετική προδιάθεση για καρκίνο του πνεύμονα είναι πιθανό να είναι τόσο πολυγονιδιακή και ετερογενή, που παρέχει μια μεταβλητή συνδυασμός σχετικά κοινοί πολυμορφισμοί με χαμηλή διεισδυτικότητα και μέτρια μεγέθη επίδρασης [9], [10]. Επιπλέον, είναι πιθανόν ότι οι αλληλεπιδράσεις σημαντικό κάπνισμα γονίδιο διέπουν καρκίνο του πνεύμονα [11], όπως φαίνεται σε άλλους καρκίνους συνδέονται με το κάπνισμα (π.χ. κύστη και το στομάχι). Οι γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται τόσο με ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα έχουν προσδιοριστεί, και πιο πρόσφατα το γονίδιο τόπο χρωμόσωμα 15q25 [12], [13]. Συνεπώς, για να αποφευχθούν πιθανές σύγχυση που προτείνουμε είναι σημαντικό για τη μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας σε συμμετέχοντες από μελέτες περιπτώσεων ελέγχου του καρκίνου του πνεύμονα [13]. Και για τις δύο επιδημιολογικές και βιοστατιστική λόγους, σπιρομέτρησης έλεγχο της συγκριτικά εκτίθενται ελέγχων θα αυξήσει την ισχύ της μελέτης για τον εντοπισμό σχετικές γενετικές παραλλαγές (διάκριση χαμηλή από υψηλής άνθρωποι κινδύνου) σε σύγκριση με μελέτες, όπου η ομάδα ελέγχου είναι μη ελεγμένων [14].

είναι γνωστό ότι οι παράγοντες μη γενετικού κινδύνου, όπως η ηλικία, το ιστορικό της ασθένειας των πνευμόνων και το ιστορικό καπνίσματος είναι πολύ σημαντική και μπορεί να συνδυαστεί με την ανάπτυξη εργαλείων με βάση τον κίνδυνο για την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα, όπως το Εργαλείο αξιολόγησης καρκίνο του πνεύμονα που αναπτύχθηκε από Bach ( www.mskcc.org) [15]. Πρόσφατα, τα δεδομένα γενότυπο από προηγουμένως εμπλακεί SNPs επιδεκτικότητα καρκίνου του προστάτη συνδυάστηκαν με οικογενειακό ιστορικό για τον υπολογισμό εκτιμήσεις κινδύνου καρκίνου του προστάτη [16]. Στην τελευταία μελέτη, οι έλεγχοι υποβλήθηκαν σε διαλογή με τη χρήση του ειδικού προστατικού αντιγόνου και μόνο εκείνοι με φυσιολογικά επίπεδα στρατολογήθηκαν ως έλεγχοι. Αυτή η προσέγγιση ελαχιστοποιεί τον εσφαλμένο χαρακτηρισμό των ελέγχων (δηλ άνδρες με μη διαγνωσμένο καρκίνο του προστάτη ή με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη). Έχουμε χρησιμοποιήσει μια παρόμοια προσέγγιση στο σχεδιασμό της μελέτης ελέγχου περίπτωσή μας και την ανάλυση, και να δείξει πώς οι γενετικές παραλλαγές που δείχνει προηγουμένως μικρές συνέπειες για τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα μπορεί να συνδυαστεί με έναν αλγόριθμο με άλλους παράγοντες γνωστούς κινδύνου να προκύψει ένα μοντέλο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα.

Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Αυτή η μελέτη ήταν δύο στάδιο του σχεδιασμού του ελέγχου υπόθεσης διεξάγεται σε 3 κέντρα ακολουθώντας το ίδιο πρωτόκολλο πρόσληψης. περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα του Καυκάσου καταγωγή (όλα τα 4 παππούδες του Καυκάσου καταγωγή) εντοπίστηκαν μέσω νοσοκομειακών κλινικών μεταξύ 2004 και 2007 ως εξής: & gt? 40 ετών και άνω, το ιστορικό καπνίσματος (τουλάχιστον 15 χρόνια pack), η διάγνωση επιβεβαιώθηκε σε ιστολογική ή κυτταρολογική λόγους και περιορίζεται σε αδενοκαρκίνωμα Οι ακόλουθες 4 ιστολογική subtypes-, καρκίνο πλακωδών κυττάρων, μικροκυτταρικό καρκίνο και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του (γενικά μεγάλων κυττάρων ή βρογχοκυψελιδικό υποτύπους). Ο διάμεσος χρονικό διάστημα μεταξύ διάγνωσης και της στρατολόγησης ήταν 3 μήνες. Πνεύμονα περιπτώσεις καρκίνου υποβλήθηκαν σε δειγματοληψία αίματος για την εκχύλιση του DNA, έναν ερευνητή χορηγείται ερωτηματολόγιο και σπιρομέτρηση χρησιμοποιώντας ένα φορητό σπιρόμετρο (Easy-One ™, NDD Medizintechnik AG, Switzerland) μετά Αμερικανικής Θωρακικής Εταιρείας (ATS) κριτήρια. Για αυτές τις περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα που είχαν ήδη υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, η προεγχειρητική λειτουργία των πνευμόνων που εκτελούνται από το εργαστήριο του νοσοκομείου (χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ATS) προήλθε από τα ιατρικά αρχεία.

Οι μάρτυρες είχαν προσληφθεί από τις ίδιες τις κοινότητες και τις περιπτώσεις ως εξής: Καυκάσια καταγωγή (όπως ορίζεται παραπάνω), ηλικίας 45-80 χρονών και είχε ένα παρελθόν ή την τρέχουσα ιστορικό καπνίσματος από ένα ελάχιστο 15 ετών πακέτο. Οι έλεγχοι ήταν εθελοντές οι οποίοι πληρούν τα παραπάνω κριτήρια και εντοπίστηκαν μέσω είτε μια κοινότητα ταχυδρομείου έξω ή όταν παρακολουθούν την κοινότητα που βασίζεται κοινωνικές λέσχες. Όλοι οι έλεγχοι καπνίσματος υποβλήθηκαν σε δειγματοληψία αίματος, τη σπιρομέτρηση και τον ίδιο ερευνητή ερωτηματολόγιο δίνεται σε περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα. καπνιστές ελέγχου προσληφθεί από την κοινότητα που βρέθηκαν να έχουν ΧΑΠ, με βάση την εξέταση σπιρομέτρησης (FEV1 /FVC & lt? 70% και το FEV1% της προβλεπόμενης & lt? 80%), αναλύθηκαν ξεχωριστά. Όλα τα θέματα που προβλέπονται ενημέρωσε γραπτή συγκατάθεση. Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή Multi-Περιφέρεια Ηθική, Γουέλινγκτον, Νέα Ζηλανδία (AKX /03/08/207). Το ερωτηματολόγιο (τροποποιημένο από το αναπνευστικό ερωτηματολόγιο ATS) περιλαμβάνονται στοιχεία σχετικά με τις δημογραφικές μεταβλητές όπως η ηλικία, το φύλο, το ιατρικό ιστορικό, το οικογενειακό ιστορικό της ασθένειας των πνευμόνων, της ενεργητικής και παθητικής έκθεσης στον καπνό και τα ανοίγματα των επαγγελματικών aero-ρύπων.

Επιλογή και επιλέχθηκαν του γονότυπου των πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου

Μετά την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, πολυμορφισμοί εμπλέκονται στο παρελθόν είτε σε ΧΑΠ ή καρκίνο του πνεύμονα με τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: (α) μόνο νουκλεοτιδίου πολυμορφισμοί (SNPs) σε γονίδια που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες σε μονοπάτια του κυτταρικού κύκλου ελέγχου, οξειδωτικό απόκριση, απόπτωση και φλεγμονή των αεραγωγών και (β) SNPs που ήταν γνωστό ότι έχουν είτε λειτουργικές επιδράσεις σε δοκιμασίες in vitro, ή ήταν μη συνώνυμες ή σε ρυθμιστικές περιοχές. Σε μια ανακάλυψη ομάδα των 439 καπνιστές (τρέξιμο 1 προσλαμβάνονται κατά τα έτη 2003-2005: 239 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και 200 ​​καπνιστές ελέγχου), 157 υποψήφιων SNPs ελέγχθηκαν (βλέπε συμπληρωματική S1 δεδομένων) και εκείνες όπου η διαφορά στις συχνότητες γονότυπο μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων (χρησιμοποιώντας υπολειπόμενο ή συν-κυρίαρχο μοντέλο) υπερέβη τη διαφορά μεγέθους 20% και την τιμή Ρ & lt? 0,20 ταυτοποιήθηκαν ως μέρος του σχηματισμού μοντέλο προσέγγισης μας [17]. SNPs με ποσοστά κλήσης & lt? 95% μετά από επανέλεγχο, δεν συμπεριλήφθηκαν στην περαιτέρω ανάλυση. SNPs είχαν αποδοθεί ως «προστατευτική» ή ευαίσθητα όταν η ομοζυγώτες και /ή ετεροζυγώτες γονότυπο είτε για αλληλόμορφο βρέθηκαν σε περίσσεια σε καπνιστές ελέγχου ή περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα, αντίστοιχα (σε ένα υπολειπόμενο ή συν-κυρίαρχο μοντέλο).

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA εκχυλίζεται από δείγματα ολικού αίματος με τη χρήση μεθόδων που βασίζονται πρότυπο αλάτι. Το καθαρισμένο γονιδιωματικό ϋΝΑ κλασματοποιήθηκε (10 ng /ul συγκέντρωση) σε πλάκες 96 φρεατίων και ο γονότυπος σε ένα σύστημα Sequenom ™ (Sequenom ™ Autoflex Φασματόμετρο Μάζας και Samsung 24 ακίδων nanodispenser) από τον μηχανισμό της Αυστραλίας Genome Research (www.agrf.com.au) χρησιμοποιώντας ακολουθίες έχουν σχεδιαστεί στο σπίτι (διαθέσιμο κατόπιν αιτήματος) και προτεινόμενες μεθόδους ενίσχυσης και διαχωρισμού (Iplex ™, www.sequenom.com) [16].

Από τις 157 υποψήφιες SNPs προβληθεί στην ανακάλυψη ομάδα μας (βλέπε συμπληρωματικά στοιχεία S1), 30 SNPs πληρούνται τα παραπάνω κριτήρια στο τρέξιμο 1. Αυτά τα 30 SNPs γονότυπος σε μια δεύτερη επικύρωση ομάδα των 491 καπνιστές (τρέξιμο 2 προσλαμβάνονται κατά τη διάρκεια των ετών 2006-2007: 207 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και 284 καπνιστές ελέγχου) που προσλαμβάνονται με τον ίδιο τρόπος. Για όλους τους SNP δοκιμασίες, και πάλι απαιτούνταν ένα ελάχιστο συντελεστή 95%. Αυτή η δεύτερη ομάδα των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα και υγιείς καπνιστές ελέγχου ήταν συγκρίσιμες με τις πρώτες ομάδες σε σχέση με δημογραφικούς παράγοντες και τα χαρακτηριστικά του καρκίνου του πνεύμονα (μη δημοσιευμένα δεδομένα). Με βάση την ανεξάρτητη αντιγραφή των ενώσεων (μονοδιάστατες αναλύσεις με παρόμοιες τιμές OR και Ρ) στο τρέξιμο 2 όπως παρατηρήθηκε στο πείραμα 1 (δηλ. Τη συνέπεια, την κατεύθυνση και τη σημασία του συνεταιρίζεσθαι), ένα τελικό πίνακα των 20 SNPs πιο διακρίσεις (12 ευαισθησία SNPs και επελέγη 8 προστατευτικό SNPs από το πάνελ δοκιμής του 30) (βλέπε συμπληρωματικά S1 δεδομένα).

Αλγόριθμος

Η εκχώρηση ενός προστατευτικού ή ευπαθή SNP γονότυπο /s έγινε από την ομάδα δοκιμής δεδομένων (τρέχει 1) και εφαρμόστηκε αυστηρά στα δεδομένα από το πείραμα 2. για κάθε υποκείμενο, μια αριθμητική τιμή -1 ανατέθηκε για κάθε μία από τις προστατευτικές γονοτύπων παρόντες μεταξύ των προστατευτικών SNPs και 1 για κάθε ένα από τα ευπαθή γονοτύπων παρόν. Σε περίπτωση που ένα άτομο δεν έχει ούτε το προστατευτικό ή ευαισθησία γονότυπο για αυτό το SNP το σκορ ήταν 0 (δηλ. Δεν συμβάλλουν με τη γενετική βαθμολογίας). Η προσέγγιση αυτή είναι συνεπής με μια μελέτη που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στον καρκίνο του προστάτη [16]. Στάθμιση την παρουσία ειδικών ευπαθών ή προστατευτική γονότυπους σύμφωνα με τις ατομικές αναλογίες πιθανοτήτων τους (ή από την μονοπαραγοντική παλινδρόμησης ή το σημείο εκτιμήσεις από πολυμεταβλητή παλινδρόμηση) δεν βελτίωσε σημαντικά τη διακριτική απόδοση των πρώτων βαθμολογίας SNP (αδημοσίευτα δεδομένα).

πνεύμονα ευαισθησία του καρκίνου βαθμολογίας

Χρησιμοποιώντας πολυπαραγοντική λογιστική και ανάλυση σταδιακή υποχώρηση από τρέξιμο 1, η SNPs εξετάστηκαν μαζί με τις σχετικές μη γενετικούς παράγοντες που προσδιορίζονται ηλικία και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα ως σημαντική συμβολή στην ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα. Συνεπής με άλλες μελέτες ελέγχου περίπτωση, προηγουμένως διαγνωστεί με ΧΑΠ και το γυναικείο φύλο στη μελέτη μας ήταν, επίσης, σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (p & lt? 0.001 και p & lt? 0,01, αντίστοιχα). Εμείς δεν περιλαμβάνουν το φύλο στο τελικό μοντέλο κινδύνου, όπως η σημασία της σε προοπτικές μελέτες που λείπει [18]. Εμείς δεν περιλαμβάνουν ΧΑΠ στο μοντέλο καθώς αυτή ήταν η βάση για την επιλογή των ελέγχων μας. Με βάση την πολυπαραγοντική ανάλυση στο πείραμα 1, ένας όρος αποδόθηκε ανάλογα με την ηλικία και το οικογενειακό ιστορικό και δοκιμαστεί σε λειτουργία 1 και να τρέξει 2 ξεχωριστά σε μια ανάλυση της καμπύλης φορέα δέκτη (ROC, δείτε τα αποτελέσματα παρακάτω). Αυτές οι δύο μεταβλητές έχουν εντοπιστεί σε άλλα εργαλεία εκτίμησης των κινδύνων για την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα [15] και βελτίωσε τη διακριτική εξουσία των δεδομένων σκορ SNP μόνο. Η έκθεση του καπνίσματος (χρόνια pack) ήταν ένας κριτήρια πρόσληψης για αυτή τη μελέτη και συγκρίσιμες μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων, δεν ήταν έκπληξη για να βρείτε σημειώσει μικρή συνεισφορά σε αυτό το σύστημα βαθμολόγησης που προέρχονται από ομάδες μας. Το σκορ επιδεκτικότητα καρκίνου του πνεύμονα για τις συνδυασμένες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και τους ελέγχους (η = 930) παραστάθηκε γραφικά με (α) την συχνότητα του καρκίνου του πνεύμονα, και (β) του πλωτού απόλυτου κινδύνου (ισοδύναμο αναλογία πιθανοτήτων προς) σε όλη την συνδυασμένη καπνιστής /ex -smoker ομάδα [19], [20].

η στατιστική ανάλυση

τα χαρακτηριστικά των ασθενών, στις περιπτώσεις και ελέγχους συγκρίθηκαν με αταίριαστα t-tests για τις συνεχείς μεταβλητές και chi-square test για διακριτών μεταβλητών . Γονότυπος και αλληλόμορφο συχνότητες ελέγχθηκαν για κάθε SNP από Hardy Weinberg ισορροπία (HWE). πρόσμιξη πληθυσμός αποκλείστηκε από την ανάλυση της δομής του πληθυσμού για τα δεδομένα του γονότυπου από 40 άσχετα SNPs [21]. Στρεβλώσεις στις συχνότητες γονοτύπου εντοπίστηκαν μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων με τη χρήση 2 με 3 τραπέζια έκτακτης ανάγκης. δεδομένων γονότυπο (20 SNP πάνελ) και οι πιο σχετικές μη γενετικές μεταβλητές συνδυάζονται με σταδιακό τρόπο για να αξιολογήσει συνδυασμένες επιπτώσεις τους για διακρίσεις χαμηλού και υψηλού κινδύνου (με αναλογία πιθανοτήτων και ROC) με σκορ πεντάγωνο. Η κατανομή συχνοτήτων των βελτιστοποιημένων βαθμολογίας ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα συγκρίθηκε μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων. Είναι πιθανή κλινική χρησιμότητα ως ένα εργαλείο κίνδυνος εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση καμπύλης δέκτη-χειριστή.

Αποτελέσματα

Οι δημογραφικές μεταβλητές και γονοτυπική

Χαρακτηριστικά των υγιών καπνιστών ελέγχου, και καρκίνο του πνεύμονα Οι περιπτώσεις συνοψίζονται στον πίνακα 1. Οι 446 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα (τρέχει 1 = 239 και να τρέξει 2 = 207) ήταν συγκρίσιμες με μια πρόσφατα δημοσιευμένη σειρά [22]. Με δεδομένη την μικρή διαφορά στην ηλικία, οι 482 υγιείς καπνιστές ελέγχου (τρέξιμο 1 = 200 τρέχει 2 = 282) ήταν συγκριτικά εκτεθεί σε σχέση με το κάπνισμα και άλλες αερο-ρύπων. Η χαμηλότερη συχνότητα των σημερινών καπνιστών στην ομάδα του καρκίνου του πνεύμονα πιθανότατα αντανακλά συνυπάρχουσα ΧΑΠ (υψηλότερα ποσοστά διακοπής), ενώ μεγαλύτερη διάρκεια του καπνίσματος σε περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα αντανακλά μεγαλύτερης ηλικίας τους. Σε ένα γονίδιο που προκαλεί το κάπνισμα, το μοντέλο αλληλεπίδρασης, όπως αυτό, οι διαφορές στην έκθεση του καπνίσματος είναι πιο πιθανό να συσκοτίσει αποτελέσματα (μεροληψία στην null) από ό, τι παράγει αποτελέσματα. Συνεπής με τα ευρήματα των άλλων, η ομάδα του καρκίνου του πνεύμονα είχαν υψηλότερα ποσοστά οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα (19% έναντι 9%) και η ιστορία της ΧΑΠ (29% έναντι 5%). Το τελευταίο (5%) πιθανότατα αντανακλά μια κλινική διάγνωση της ΧΑΠ, σύμφωνα με τα συμπτώματα, αλλά όχι σπιρομέτρηση, σε καπνιστές με άσθμα ή /και η χρόνια βρογχίτιδα. Όπως ήταν αναμενόμενο, η λειτουργία των πνευμόνων ήταν χειρότερη στην κοόρτη καρκίνο του πνεύμονα σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες καπνιστή. Δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας σε περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα (που εκτελούνται εντός 3 μηνών από τη διάγνωση, ελλείψει πλευριτική συλλογή και πριν από την επέμβαση) μας επιτρέπει να δοκιμάσει για σύγχυση με ΧΑΠ (βλέπε παρακάτω).

Η

Με βάση για την αντιγραφή του συνεταιρίζεσθαι στην εφαρμογή 1 και ανεξάρτητα στο τρέξιμο 2, επιλέχθηκαν οι 20 σχετίζονται πιο σταθερά SNPs. Οι παρατηρούμενες γονότυποι για τις 20 SNPs σε αυτή τη μελέτη ήταν σε Hardy-Weinberg ισορροπία (βλέπε πίνακα 2) αποκλείοντας έτσι σημαντικό σφάλμα προσδιορισμού του γονότυπου. Οι συχνότητες γονοτύπου για τους ελέγχους ήταν συγκρίσιμα με εκείνα από το Διεθνές Πρόγραμμα HapMap (www.hapmap.org). Η ανάπτυξη της βαθμολογίας ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα περιγράφεται παραπάνω μεθόδους, καθώς και περίληψη των 20 SNP πίνακα μονοπαραγοντική ανάλυση παρουσιάζεται στον Πίνακα 3. Παρά το γεγονός ότι 6 από τα 20 κορυφαία SNPs δεν φθάνουν τα παραδοσιακά επίπεδα σημαντικότητας που έχουν περιληφθεί στον πίνακα διότι (α) σε προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι έχουν λειτουργικές επιδράσεις (β) έχουν προηγουμένως συνδέεται με ΧΑΠ και /ή του καρκίνου του πνεύμονα (βλέπε συζήτηση), (γ) σε συνδυασμό κάνουν μια συνεισφορά στην απόδοση του επιδεκτικότητα σκοράρει (AUC για το μοντέλο περιλαμβάνει μόνο το 14 σημαντικών SNPs p ≤ 0,05, βλέπε παρακάτω), και (δ) την ένταξή τους επιτρέπει την γενετική ετερογένεια που βγαίνει στις μελέτες του πνεύμονα έλεγχο περίπτωση του καρκίνου.

η

μοντέλο κινδύνου ανάπτυξης

σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης που περιέλαβε την επιλεγμένη SNPs (ατομικά), την ηλικία (& gt? 60 ετών), το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα (συγγενής πρώτου βαθμού), το φύλο και την ιστορία της ΧΑΠ βρέθηκαν να συνδέονται ανεξάρτητα με επιδεκτικότητα καρκίνου του πνεύμονα σε κίνηση 1, τρέχει 2 και συνδυάζονται. Για το συνδυασμένο σύνολο δεδομένων, ή για την ευαισθησία και την προστατευτική SNPs κυμάνθηκε μεταξύ 01.01 – 03.02 και 0,20 έως 0,80 αντίστοιχα (η συνδυασμένη βαθμολογία SNP ανεξάρτητα σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα, η P & lt? 0.001). Το OR για την ηλικία & gt? 60 ετών και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα ήταν 3,5 (02.05 – 04.09, p & lt? 0.001) και 2,5 (1,6 έως 4,0, p & lt? 0.001), αντίστοιχα (συνολική AUC = 0.75 όπου SNPs είχαν συμπεριληφθεί ξεχωριστά, ενώ την προσαρμογή για το μη γενετικές μεταβλητές). Με βάση αυτά τα ευρήματα, και εκείνων που προέρχονται από προηγουμένως δημοσιευμένες μελέτες [3], [6], [7], θα εκχωρηθεί βαθμολογίες σε μη γενετικούς μεταβλητές ως εξής? 4 για τα άτομα ηλικίας & gt? 60 χρονών και 3 για τα άτομα με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα. Μια τέτοια προσέγγιση είναι σύμφωνη με τις υπάρχουσες βαθμολογίες των κινδύνων [15], [16] και τοποθετεί τα δεδομένα SNP στο κατάλληλο κλινικό πλαίσιο [15]. Το φύλο και η διάγνωση της ΧΑΠ δεν είχαν συμπεριληφθεί σε αυτό το μοντέλο κινδύνου για τους λόγους που περιγράφονται παραπάνω.

Μοντέλο απόδοση

Σε συνδυασμό 20 μοντέλο SNP, η βαθμολογία ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα συγκρίθηκε με τη συχνότητα του καρκίνου του πνεύμονα και μία γραμμική σχέση βρέθηκε μεταξύ των βαθμολογιών επιδεκτικότητα καρκίνου του πνεύμονα ≤1 να 8+ με συχνότητα καρκίνου του πνεύμονα που εκτείνονται 18% έως 81% (Σχήμα 1Α). Το μέγεθος αυτής της επίδρασης εξετάστηκε επίσης χρησιμοποιώντας το πλωτό απόλυτου κινδύνου [19], [20] χαράσσεται σε λογαριθμική κλίμακα (ισοδύναμο με μια αναλογία πιθανοτήτων, OR), το οποίο αναφέρει τη χαμηλότερη ομάδα συχνότητας ως OR = 1 (ομάδα αναφερόμενο, πνεύμονα βαθμολογία καρκίνο ≤1) και συγκρίνει κάθε καρκίνο του πνεύμονα βαθμολογία σε σχέση με την ομάδα αναφερόμενο (Σχήμα 1β). Η ή τον διευρυμένο 1 – 19,1 μήκος των βαθμολογιών καρκίνο του πνεύμονα, όταν υποκείμενα χωρίστηκαν περίπου ως πεμπτημόρια (p & lt? 0.001). Η βαθμολογία ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους του καρκίνου του πνεύμονα δείχνει μια δικόρυφη κατανομή για την κατανομή συχνότητας (Σχήμα 2) δείχνει πιθανή χρησιμότητα ως διαγνωστική εξέταση του κινδύνου [23].

1α. Συχνότητα του καρκίνου του πνεύμονα, σύμφωνα με την επιδεκτικότητα καρκίνου του πνεύμονα (κίνδυνος) σκορ. 1β. αναλογία πιθανοτήτων του καρκίνου του πνεύμονα, σύμφωνα με την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα (κίνδυνος) σκορ.

Η

ευαισθησία Μοντέλο ανάλυσης

Για να διορθώσετε τις μικρές διαφορές στην ηλικία, την κατάσταση και το φύλο καπνίσματος ανακατεύουμε μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων, η ανάλυση μίας υποομάδας (ευαισθησία) έγινε (α) περιορίζεται σε άτομα άνω των 60 ετών (στάθμιση ηλικία εφαρμόστηκε εξίσου σε όλα) και (β), όπου η μέση ηλικία, τα έτη πακέτο και το φύλο ήταν στενά συμφωνημένα μεταξύ των περιπτώσεων και τους ελέγχους (n = 450: 72 vs 69 ετών, 45 vs 43 χρόνια πακέτο και 70% έναντι 70% άνδρες αντίστοιχα). Μια γραμμική αύξηση ή κατά μήκος εκατοστημόρια της βαθμολογίας ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα (εύρος 1-28, σ & lt? 0,01) παρέμεινε εμφανής με διαστήματα εμπιστοσύνης συνάδουν με εκείνες που προέρχονται χρησιμοποιώντας το πλήρες σύνολο δεδομένων (σχήμα 1β) (δηλ επικάλυψη.). Η πιθανή σύγχυση επίδραση της ΧΑΠ εξετάστηκε επίσης από (α) τη σύγκριση της κατανομής της βαθμολογίας ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα σε περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα, σύμφωνα με σπιρομετρικές κριτήρια (% του προβλεπόμενου FEV1, Σχήμα 3α) και (β) εκτός των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα με συνυπάρχουσα ΧΑΠ (με βάση περιγράφηκε προηγουμένως σπιρομετρικές κριτήρια n = 227, Σχήμα 3β). Η κατανομή των βαθμολογιών μεταξύ των περιπτώσεων καρκίνου του υπο-ομαδοποιούνται ανάλογα με τη λειτουργία των πνευμόνων ή ΧΑΠ δεν είναι διαφορετική από τη συνολική ομάδα του καρκίνου του πνεύμονα (Σχήματα 3α και 3β) και να αποκλείσει σημαντικές σύγχυση με ΧΑΠ.

3α κατανομή συχνότητας των βαθμολογία καρκίνο του πνεύμονα μεταξύ των ελέγχων και των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα χωρίζεται σύμφωνα με χαμηλή (ΧΑΠ) και τη φυσιολογική λειτουργία των πνευμόνων. 3β κατανομή συχνότητας της βαθμολογίας καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ των ελέγχων και των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα με φυσιολογική πνευμονική λειτουργία (εξαιρούνται ΧΑΠ).

Η

ROC ανάλυση

Σε ένα φορέα δέκτη κυρτή ανάλυση (n = 930 ) του μοντέλου σε συνδυασμό 20 SNP, βρήκαμε την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC ή C στατιστική) για τρέξιμο 1, τρέχει 2 και τρέχει 1 + 2 ήταν 0,82, 0,75 και 0,77 αντίστοιχα. Η AUC στο συνολικό κοόρτη για 20 SNP πίνακα, η ηλικία και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα με δική τους ήταν 0,68, 0,70 και 0,55 αντίστοιχα. Όταν «γενετικούς παράγοντες» είναι μόνο που χρησιμοποιούνται στο μοντέλο κινδύνου (SNPs + FHx του καρκίνου του πνεύμονα), όπως φαίνεται στη μελέτη του καρκίνου του προστάτη [16], η ή γεφυρώνει 1-10 όλη πεμπτημόρια και την AUC = 0.70 (χωρίς συνεισφορά ηλικία). Την σταδιακή ανάλυση, την ηλικία και τον πίνακα SNP έχουν τη μεγαλύτερη συμβολή στην AUC (SNPs = 0.68, ηλικία + SNPs = 0,76 και η ηλικία + SNPs + FHx = 0,77). Όταν ο πίνακας SNP περιορίζεται στις 14 σημαντικές SNPs, η AUC για την SNPs μόνο είναι 0.66 και όταν συνδυάζεται με την ηλικία και το οικογενειακό ιστορικό είναι 0,75. Όταν φύλου συμπεριλήφθηκε στο 20 SNP συνδυασμένο μοντέλο η AUC δεν βελτιώθηκε. Όταν προηγούμενο ιστορικό ΧΑΠ προστέθηκε επίσης στο συνδυασμένο μοντέλο (scoring 4 βασίζεται στην πολυμεταβλητή παλινδρόμηση), η AUC αυξήθηκε σε 0,79. Όπως προαναφέρθηκε, κατά την ηλικία και το πακέτο χρόνια ήταν αυστηρά συμφωνημένα και την πιθανή σύγχυση με ΧΑΠ που αναλύθηκαν, δεν υπήρχε διαφορά στα ευρήματά μας.

Συζήτηση

Χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση υποψήφιο γονίδιο σε μια επιλογή δύο σταδίων επεξεργαστεί μια ομάδα προστασίας και ευαισθησία SNPs ταυτοποιήθηκαν ότι προσδίδουν ξεχωριστά μόνο μικρές επιδράσεις στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (OR που κυμαίνονται από 0,3 μέχρι 2.6). Αυτό είναι σε μεγάλο βαθμό σύμφωνο με την εμπειρία από μελέτες σύνδεσης ελέγχου μέχρι σήμερα [11], [12], [16], [24]. Συνεπής με τα υπάρχοντα μοντέλα κινδύνου, οι σχετικοί παράγοντες συνδυάστηκαν χρησιμοποιώντας έναν αλγόριθμο (σε αυτή τη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων SNP) για να αντλήσει ένα σκορ ευαισθησία σε μια απλή γραμμική κλίμακα. Αυτός ο σχεδιασμός της μελέτης, και η αλγοριθμική προσέγγιση που κρύβεται πίσω από αυτό το καρκίνο του πνεύμονα βαθμολογία ευαισθησία, μπορεί να συγκριθεί με μια πρόσφατη μελέτη για τον καρκίνο του προστάτη. Επιπλέον, λαμβάνει υπόψη σημαντικές επιδημιολογικές παρατηρήσεις σχετικές με γενετική προδιάθεση για καρκίνο του πνεύμονα. Κατ ‘αρχάς, ότι αν και το κάπνισμα έκθεση είναι ουσιαστικά ένα προαπαιτούμενο για να πάρει τον καρκίνο του πνεύμονα, την αύξηση της ηλικίας και η κακή λειτουργία των πνευμόνων έχουν σημαντικές ανεξάρτητες επιδράσεις στην ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα. Δεύτερον, οι γενετικοί παράγοντες που ευθύνονται για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα είναι πιθανόν να είναι τόσο πολυγονιδιακή και ετερογενή, που παρέχεται από ένα μεταβλητό συνδυασμό γενετικών παραλλαγών (δηλαδή SNPs με χαμηλή διεισδυτικότητα και μικρά μεγέθη επίδρασης). Τρίτον, οι γενετικοί παράγοντες μπορούν να αναθέτουν είτε μια προστατευτική [24] ή της ευαισθησίας [13] φαινότυπο στον καρκίνο του πνεύμονα. Τέταρτον, η πιθανή σύγχυση επίδραση της ΧΑΠ [13] έχει λογιστικοποιηθεί στο μοντέλο. Εδώ αναφέρουμε ένα πάνελ 20 SNP που σε συνδυασμό με το οικογενειακό ιστορικό [16] ορίζουν κινδύνου (OR) σε όλη πεμπτημόρια κυμαίνονται 1-10 με την AUC του 0,70. Ένα εργαλείο κίνδυνο με μεγαλύτερη κλινική χρησιμότητα μπορεί να προκύψει με τη συμπερίληψη ηλικία για να προσδιορίσουν τα άτομα με μεγαλύτερη ευαισθησία σε καρκίνο του πνεύμονα (OR κυμαίνονται 1-19 και AUC = 0,77).

Αυτή η μελέτη προσπάθησε να ελαχιστοποιήσει ψευδώς θετικά αποτελέσματα σε ένα διάφορους τρόπους. Το πιο σημαντικό από αυτά ήταν εσωτερικά επικύρωση των ενώσεων SNP χρησιμοποιώντας ένα σχέδιο σε δύο στάδια με μια αρχική ομάδα ανακάλυψης (τρέξιμο 1) για την αναγνώριση SNPs δυνητικού ενδιαφέροντος. Μόνο αυτά τα SNPs δοκιμάστηκαν σε ένα δεύτερο (επικύρωση) κοόρτη των περιπτώσεων και ελέγχων (τρέξει 2) και χρησιμοποιώντας μονοπαραγοντική ανάλυση από τις δύο εκτελέσεις ανεξάρτητα για την επιλογή των SNPs που βασίζονται στην αντιγραφή. Δεύτερον, η διαστρωμάτωση του πληθυσμού αποκλείστηκε και η τρίτη, η παρουσία του λάθους του γονότυπου ελαχιστοποιήθηκε μέσω της ανάλυσης HWE και από τον αποκλεισμό των SNPs με & lt? Συντελεστή 95% (αποτυγχάνει σε γονοτυπική είναι πάντα γονότυπο ειδικό, δημιουργώντας έτσι ψευδείς θετικές συσχετίσεις). Όσον αφορά την πιθανή σύγχυση, σε μια ανάλυση ευαισθησίας, όπου περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα και των υγιών μαρτύρων κάπνισμα αντιστοιχήθηκαν για το κάπνισμα έκθεση (πακέτο ετών), την ηλικία, το φύλο και η παρουσία της ΧΑΠ, η απόδοση της βαθμολογίας καρκίνο του πνεύμονα δεν μειώθηκε.

οι αδυναμίες σε αυτή τη μελέτη περιλαμβάνουν το μικρό μέγεθος της γενιάς του, οριακή σημασία ορισμένων SNPs απουσία διόρθωσης, το σχεδιασμό και την πρόσληψη διατομής περιορίζεται σε Καυκάσιους με ένα ελάχιστο 15 χρόνια πακέτο. Επιπλέον, επιλέξαμε να προσλάβουν καπνιστές με ουσιαστικά φυσιολογική πνευμονική λειτουργία και οι έλεγχοι για τη βελτίωση της ισχύος [14] και την καλύτερη αντιπροσωπεύουν εκείνες τουλάχιστον που είναι ευαίσθητα στις αρνητικές συνέπειες του καπνίσματος (ΧΑΠ και του καρκίνου του πνεύμονα), αλλά πιο αντιπροσωπευτικά των καπνιστών σε γενικές γραμμές οι οποίοι διατηρούν τη φυσιολογική λειτουργία των πνευμόνων [6]. Για το λόγο αυτό, η ΧΑΠ δεν είχε συμπεριληφθεί στο μοντέλο, αν και είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου και να προστεθεί στο βοηθητικό του σκορ σε μια post-hoc ανάλυση. Ένας περαιτέρω περιορισμός της μελέτης είναι ότι αν και οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι ήταν αναμφισβήτητα εκπρόσωπο, δεν είναι όλες οι μεταβλητές ακριβώς ταιριάζει στην αρχική ανάλυση (π.χ. ηλικία, το φύλο και τα πρότυπα του καπνίσματος). Θα πρέπει να σημειωθεί ότι, αν και ακριβή συνδυασμό όλων των δημογραφικών μεταβλητών μειώνει την πιθανότητα σύγχυσης, είναι επίσης συσκοτίζει δυνητικά σημαντικές επιδράσεις των μεταβλητών σε ένα μοντέλο κινδύνου. Παρά το γεγονός ότι μόνο 14 από τους 20 SNPs έφτασε παραδοσιακά επίπεδα σημαντικότητας στις συνδυασμένες ομάδες, και η προσθήκη των υπόλοιπων έξι SNPs συνέβαλε μόνο συγκρατημένα με το μοντέλο, αυτό ήταν ένα σχέδιο σε δύο στάδια, όπου αντιγραφή των ενώσεων (σε αυτή και άλλες μελέτες) και βιολογική αληθοφάνεια [23] – [42] ήταν η βάση της επιλογής SNP. Περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να γίνουν για να επικυρώσει περαιτέρω αυτό το πάνελ SNP και το μοντέλο κινδύνου σε μη επιλεγμένους πληθυσμούς.

Σε αυτή τη μελέτη ένα υποψήφιο γονίδιο (δηλαδή η υπόθεση οδηγείται) προσέγγιση χρησιμοποιήθηκε για να εντοπίζουν δυνητικά λειτουργικά SNPs που σχετίζονται με την ανάπτυξη της τόσο ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα. Αν και οι SNPs που εντοπίζονται στην παρούσα μελέτη μπορεί να αντανακλά μόνο ανισορροπία σύνδεσης με λειτουργικές παραλλαγές στην περιοχή, αυτά τα SNPs είναι πιθανό να έχουν λειτουργικές επιδράσεις και η συμμετοχή απευθείας με ευαισθησία σε καρκίνο του πνεύμονα. Το 20 SNP επιτροπή αποτελείται από γενετικές παραλλαγές που είναι γνωστό ότι κωδικοποιούν πρωτεΐνες υποκείμενες σημαντικές οδοί που εμπλέκονται στην καρκινογένεση του πνεύμονα, ειδικά? μεταβολισμός των καρκινογόνων καπνίσματος προερχόμενου (Ν-ακετυλο τρανσφεράση 2 και κυτόχρωμα Ρ450 2Ε1) [25], [26], φλεγμονώδεις κυτοκίνες (ιντερλευκίνες 1, 8 και 18, Tissue νέκρωσης υποδοχέα παράγοντα α1, υποδοχέας ΤοΙΙ 9) [27] – [30], το κάπνισμα εθισμό (ντοπαμίνης D2 υποδοχέα και του μεταφορέα της ντοπαμίνης 1) [31], [32], αντι-οξειδωτικό απόκριση στο κάπνισμα (α1 αντι-χυμοθρυψίνη και εξωκυτταρικό δισμουτάση υπεροξειδίου) [24], [33], του κυτταρικού κύκλου ελέγχου, την επιδιόρθωση του DNA και την απόπτωση (Pigmentosum ξηροδερμίας συμπληρωματική ομάδα D, ρ73, Bcl-2, FasL, Cerb1 και REV 1) [34] – [39] και οι ιντεγκρίνες εμπλέκονται στην απόπτωση [40] – [42]. Ένα από τα SNPs (α5 nAChR) έχει πρόσφατα συνδεθεί τόσο με καρκίνο του πνεύμονα και ΧΑΠ σε υποψήφιο γονίδιο [13] και το γονιδίωμα ευρύ μελέτες συσχέτισης [43], [44]. Αυτός ο υποδοχέας φαίνεται να de σχετίζεται άμεσα με νικοτίνη επιδράσεις στην φλεγμονή των αεραγωγών [45]. Όπως μπορεί να φανεί, ο πίνακας SNP (πίνακας III) αποτελείται από μια ποικιλία από SNPs από γονίδια που εμπλέκονται σε πολλές αλληλένδετα μονοπάτια. Δώδεκα από αυτά τα SNPs έχουν συσχετιστεί με τον καρκίνο του πνεύμονα και σε άλλες ομάδες. Είναι πιθανό άλλα SNPs από ακόμη αγνώστων γονιδίων θα προσδιοριστούν στο μέλλον. Για να αξιολογηθεί περαιτέρω η χρησιμότητα της βαθμολογίας ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα, μια προοπτική μελέτη είναι σε εξέλιξη. Μέχρι σήμερα οι περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα (n = 43) έχουν την ίδια μέση τιμή και την κατανομή και τις περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα που αναφέρθηκαν σε αυτή τη μελέτη (μη δημοσιευμένα δεδομένα). θα χρειαστούν περαιτέρω έλεγχο υπόθεση και λειτουργικές μελέτες για την περαιτέρω διερεύνηση του ρόλου αυτών των SNPs στην ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα.

Οι συγγραφείς προτείνουν ότι η κλινική χρησιμότητα των δεδομένων γονότυπου απαιτεί πολλές SNPs αναλύονται και τα αποτελέσματά τους σε συνδυασμό με άλλες επιδημιολογικές παράγοντες ενδιαφέρον [16]. Η προσέγγιση αλγόριθμος που χρησιμοποιείται σε αυτή τη μελέτη υποθέτει ένα απλό μοντέλο πρόσθετης συγκρίσιμη με εκείνη που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στον καρκίνο του προστάτη [16] και περιλαμβάνει την ελάχιστη παραδοχές (όχι ιεραρχική ή Path ανάλυση με βάση). σκορ του ασθενούς μπορούν να συγκριθούν με τα αποτελέσματα σε καπνιστές με τουλάχιστον επιδεκτικότητα σε καρκίνο του πνεύμονα (χαμηλότερη πεμπτημόρια) σε ένα απλό γραμμικό τρόπο. Μια τέτοια προσέγγιση μπορεί να συγκριθεί με τα εργαλεία του κινδύνου που αναπτύχθηκε από τους άλλους [15], [16]. Η πιθανή κλινική χρησιμότητα της βαθμολογίας ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα εκτιμήθηκε με ανάλυση καμπύλης δέκτη χειριστή. Αυτό έδειξε το γ στατιστικό στοιχείο είναι 0.77 και, σε αποκοπή ≥3, εκτιμάται ευαισθησία 89% και αντίστοιχη ειδικότητα 45%. Τα ευρήματα αυτά είναι συγκρίσιμα με την απόδοση ROC της βαθμολογίας Framingham (γ στατιστική = 0,74). Το γ στατιστική για τον πίνακα 20 SNP από μόνη της ήταν 0,68 (και 0,70 όταν συνδυάζεται με οικογενειακό ιστορικό) δείχνει τη χρησιμότητά της στην τρέχουσα ομάδα. Υπάρχουν ενδείξεις, αν και περιορισμένες, ότι οι γενετικές δοκιμασίες μπορεί θετικά να αλλάξει τη συμπεριφορά των καπνιστών στο πλαίσιο της διακοπής του καπνίσματος (αύξηση πρόθεση και, ενδεχομένως, τη βελτίωση του ποσοστού [46] σταματήσουν το κάπνισμα, [47]) ή με τη μείωση του καπνίσματος [48]. Αν και οι περαιτέρω μελέτες επικύρωσης που απαιτείται, αυτή η μελέτη δείχνει ότι τα γενετικά δεδομένα μπορούν να συνδυαστούν με άλλες μεταβλητές κίνδυνο από τους καπνιστές ή πρώην καπνιστές για την αναγνώριση ατόμων πιο ευαίσθητα στην ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα. Περαιτέρω μελέτες προγραμματίζονται σε μεγαλύτερες ομάδες των μη επιλεγμένων περιπτώσεων και ελέγχων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

συμπληρωματικά στοιχεία S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0005302.s001

(0,03 MB DOC)

Ευχαριστίες

Με ιδιαίτερη χαρά ανακοινώνουμε τη συμμετοχή των ατόμων σε αυτή τη μελέτη, ιδίως οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα.