Αφηρημένο

υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα της τυροσινικής κινάσης (EGFR- ΤΚ) αναστολείς είναι χρήσιμοι στη θεραπεία προχωρημένων ανθρώπινων καρκίνων? Ωστόσο, η κλινική αποτελεσματικότητα τους ποικίλλει. Η μελέτη αυτή ανιχνεύεται

K-ras

μεταλλάξεις για την πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας του EGFR-TK θεραπεία αναστολέα cetuximab σε Κινέζους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC). Συνολικά 87 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου υποβλήθηκαν σε θεραπεία με cetuximab για 2-16 μήνες, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μεταξύ Αυγούστου 2008 και Ιουλίου 2012 και δείγματα ιστών που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση

K-ras

μεταλλάξεις. Τα δεδομένα έδειξαν ότι

K-ras

μετάλλαξη εμφανίστηκε σε 27/87 (31%). Ο στόχος ποσοστά ανταπόκρισης και ελέγχου ασθενειών ρυθμό σε

K-ras

άγριου τύπου και των μεταλλαγμένων ασθενών ήταν 42% (25/60) έναντι 11% (3/27) (p & lt? 0,05) και 60% (36 /60) έναντι 26% (7/27) (p & lt? 0,05), αντίστοιχα. Οι ασθενείς με άγριου τύπου

K-ras

είχαν σημαντικά υψηλότερα μέσους χρόνους επιβίωσης και επιβίωσης χωρίς εξέλιξη, από ό, τι οι ασθενείς με μεταλλαγμένο

K-ras

(21 μήνες έναντι 17 μηνών, p = 0,017 ? 10 μήνες έναντι 6 μηνών, p = 0,6). Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η υψηλή συχνότητα

K-ras

μεταλλάξεις συμβαίνει σε Κινέζους ασθενείς mCRC και ότι

K-ras

μετάλλαξη καλείται να επιλέξει τους ασθενείς για την επιλεξιμότητα για θεραπεία με cetuximab. Περαιτέρω προοπτικές μελέτες χρησιμοποιώντας ένα μεγάλο μέγεθος δείγματος που απαιτείται για να επιβεβαιώσει αυτά τα προκαταρκτικά πορίσματα

Παράθεση:. Li Ζ, Liu XW, Chi ZC, Sun BS, Cheng Υ, Cheng LW (2015) Ανίχνευση

K -ras

Μεταλλάξεις στην πρόβλεψη αποτελεσματικότητα του υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα κινάσης τυροσίνης (EGFR-ΤΚ) αναστολέα σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 10 (5): e0101019. doi: 10.1371 /journal.pone.0101019

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Laszlo Buday, Ουγγρική Ακαδημία Επιστημών, ΟΥΓΓΑΡΙΑ

Ελήφθη: 27 του Σεπτεμβρίου 2013? Δεκτές: 2, Ιούνη 2014? Δημοσιεύθηκε: May 7, 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση: Οι συγγραφείς δεν έχουν υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τρίτη πιο συχνά διαγιγνώσκεται καρκίνος του στον κόσμο και είναι ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα υγείας στην Κίνα [1]. Παρά το γεγονός ότι η συχνότητα εμφάνισης της CRC χρησιμοποιείται για να είναι χαμηλότερο στην Κίνα από ό, τι στις δυτικές χώρες, έχει αυξηθεί ραγδαία τα τελευταία χρόνια [2]. Η χειρουργική επέμβαση είναι η καλύτερη θεραπευτική επιλογή για CRC, όπως και οι περισσότερες άλλες μορφές καρκίνου, αλλά μεταστατικό CRC χρειάζεται συνδυαστική θεραπεία, όπως η χειρουργική επέμβαση και χημειοθεραπεία ή θεραπεία στόχο. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) αγωγές έχουν παραχθεί διάμεση επιβίωση περίπου 12 μήνες για τις προηγμένες CRC, ενώ φολλινικό ασβέστιο (CF) συν 5-Fu παρατείνει μέση επιβίωση 14 μήνες [3]. Επιπλέον, οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη έχουν αυξήσει τη διάμεση συνολική επιβίωση των ασθενών σε περισσότερο από 20 μήνες [4]. Πιο πρόσφατα, η θεραπεία στοχεύει, συμπεριλαμβανομένων των αντι-επιδερμικού αυξητικού παράγοντα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα (EGFR-ΤΚ) έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνουν τη συνολική επιβίωση των ασθενών με άγριου τύπου KRAS (ν-Ki-Ras2 Kirsten σαρκώματος αρουραίου ιικό ομόλογο ογκογονίδιο) μεταστατικό CRC [ ,,,0],5]. Ωστόσο, η θεραπεία αντι-EGFR-TK χρησιμοποιώντας gefitinib, erlotinib, ή cetuximab παράγει διαφορετικά αποτελέσματα σε διαφορετικούς ανθρώπινους καρκίνους. Ο λόγος μπορεί να είναι, επειδή αντι-EGFR-θεραπεία σε ασθενείς με μεταλλαγμένο

K-ras

μπορεί να είναι όχι μόνο αναποτελεσματική αλλά και επιζήμια [5]. Έτσι, το 2011 κατευθυντήριες γραμμές από το Εθνικό Δίκτυο Comprehensive Cancer (NCCN) έχουν συστήσει cetuximab ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με άγριου τύπου

K-ras

από το EGFR και

K-ras

μεταλλάξεις είναι αποκλειστικές [6].

K-ras

γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη 21 kDa, η οποία είναι μια πρωτεΐνη σύνδεσης GTP /GDP με δραστικότητα ΟΤΡάσης και ενέχεται στη μεταγωγή μιτογόνων σημάτων για τη σύνδεση του υποδοχέα ενεργοποίηση της κινάσης της τυροσίνης σε μεταγενέστερους τελεστές. Μετά ΑΕΠ δεσμεύεται με την πρωτεΐνη ρ21 RAS, θα το μετατρέψει σε ανενεργό μορφή, χάνοντας τη λειτουργία της για μεταγωγή σήματος. Μεταλλάξεις του γονιδίου RAS προκαλούν συνήθως συστατική ενεργοποίηση του RAS ΟΤΡάσης, οδηγώντας σε ενεργοποίηση των οδών κατάντη σηματοδότησης και καταλήγοντας σε κυτταρικό μετασχηματισμό και την ογκογένεση [7-9]. Σε CRC, περισσότερο από το 90% των

K-ras

μεταλλάξεις συμβαίνουν σε

K-ras

εξόνιο 1 κωδικόνιο 12 και κωδικόνιο 13 [7,8].

Το cetuximab είναι ένα χιμαιρικό /ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού έναντι EGFR-TK και την ανάπτυξη και χρήση του cetuximab έχουν βελτιώσει την επιβίωση των ασθενών με mCRC. Προηγούμενα δεδομένα έδειξαν ότι η επίδραση του cetuximab ήταν στενά συνδεδεμένο με το

K-ras

μεταλλάξεις, έτσι ώστε η αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων συνιστάται οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε

K-ras

ανάλυση μετάλλαξης πριν από τη λήψη θεραπείας με cetuximab . Ωστόσο, δεν είναι όλοι οι ασθενείς με άγριου τύπου

K-ras

θα ωφεληθούν από θεραπεία με cetuximab, καθώς δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης του EGFR και την αποτελεσματικότητα cetuximab. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης των ασθενών με άγριου τύπου

K-ras

στο cetuximab είναι μόνο 40-60%, αλλά το ποσοστό ανταπόκρισης των ασθενών με

K-ras

μεταλλάξεις ήταν μόνο το 10% ή λιγότερο [10,11], ως εκ τούτου, στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε

K-ras

μεταλλάξεις για να προβλέψει την αποτελεσματικότητα του αναστολέα του EGFR-TK cetuximab σε Κινέζους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου.

Υλικά και Μέθοδοι

ασθενείς

σε αυτή τη μελέτη, θα προσληφθεί συνολικά 87 ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο mCRC σε Jilin Provincial Αντικαρκινικό Νοσοκομείο μεταξύ Ιανουαρίου 2008 και Αύγουστο 2010 οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εβδομαδιαία cetuximab (400 mg /m

2 ως μία αρχική δόση εφόδου, και 250 mg /m

2 επόμενη δόση) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (κανονική δόση). Συγκεκριμένα, 55 ασθενείς έλαβαν cetuximab συν οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση και ένα επιπλέον 32 ασθενείς έλαβαν cetuximab συν irinotecan χημειοθεραπεία με βάση για 2-16 μήνες. Cetuximab χορηγήθηκε ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε όλες τις 87 ασθενείς την εβδομάδα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή το τέλος της μελέτης. Το Αντικαρκινικό Νοσοκομείο του διοικητικού συμβουλίου της επανεξέτασης επαρχία Jilin ενέκρινε τη μελέτη αυτή και γραπτές πληροφορημένες συγκαταθέσεις ελήφθησαν από όλα τα θέματα. Ωστόσο, οι ασθενείς αποκλείστηκαν από τη μελέτη αυτή, αν δεν είχε λάβει μετεγχειρητική χημειοθεραπεία, ή αν ήταν & lt? 25 ή & gt? 80 ετών.

Η αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία και την επιβίωση των ασθενών

Η απόκριση στη θεραπεία εκτιμήθηκε κάθε δύο μήνες από την αξονική τομογραφία (CT) του δικτυακού τόπου της μετάστασης (το ήπαρ και τους πνεύμονες), σύμφωνα με τα Κριτήρια αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) [12]. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ως πλήρης απόκριση (CR), μερική ανταπόκριση (PR), σταθερή νόσο (SD), ή προοδευτική ασθένεια (PD). Ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης ορίστηκε ως (CR + PR) /Σύνολο, ενώ το ποσοστό ελέγχου της νόσου ορίστηκε ως (CR + PR + SD) /Σύνολο. Συνολική επιβίωση ορίστηκε ως ο χρόνος από την ιστοπαθολογική διάγνωση μέχρι θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. Η σταθερή νόσος κατηγορούνται ότι μετά τη θεραπεία, η ασθένεια θα διαρκέσει για τουλάχιστον τέσσερις εβδομάδες χωρίς σημαντική αλλαγή στην καρκινικής βλάβης. Η τελευταία παρακολούθηση των ασθενών αυτών ήταν τον Ιούλιο του 2012. Ωστόσο, όλα τα άτομα σε αυτή τη μελέτη είχαν νόσο σταδίου IV και αν η ασθένεια προχωρήσει, η θεραπεία με cetuximab θα πρέπει να σταματήσει. Έτσι, η μελέτη παρουσιάζει τα δεδομένα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της

εξαγωγή DNA και ανίχνευση μεταλλάξεων του K-ras

μπλοκ παραφίνης από τους ιστούς όγκων επανεκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας την H & amp?. Ε-τομές ιστού με εξασφαλισθεί ότι ο συνολικός αριθμός των κυττάρων του όγκου ήταν παρόμοια για διαφορετικά δείγματα. Επιλεγμένα τμήματα ιστών από ασθενείς CRC που περιέχει υψηλή αναλογία κυττάρων όγκου (τυπικά ≥ 60%) εντοπίστηκαν από τρεις έμπειρους παθολόγους. Μετά από αυτό, γονιδιακό DNA στη συνέχεια εκχυλίσθηκε από τρεις 10 μm πάχους τομές από κάθε δείγμα όγκου σύμφωνα με πρωτόκολλα που περιγράφονται προηγουμένως [13]. Εν συντομία, οι τομές ιστού αποπαραφινοποιήθηκαν σε ξυλόλιο, πλύθηκε σε απόλυτη αιθανόλη, και επωάστηκαν σε θερμοκρασία δωματίου με 150 μΐ ρυθμιστικού διαλύματος πέψης (1 mg /ml πρωτεϊνάσης Κ? 0,05 Μ Tris-HCl, ρΗ 8.5? 1 mM αιθυλενοδιαμινοτετρα-οξικό οξύ? 0,5% Tween 20? 2% δωδεκυλ θειικό νάτριο) για 24 ώρες. Την επόμενη μέρα, οι αντιδράσεις φυγοκεντρήθηκαν στις 15 000 g για 15 λεπτά και το DNA εκχυλίζεται με τη χρησιμοποίηση ενός κιτ Tissue QIAamp DNA FFPE (Qiagen GmbH, Hilden, Germany) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Μετά από αυτό, η συγκέντρωση του DNA φασματοφωτομετρικά αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα μήκος κύματος 280/260 nm και ρυθμίζεται σε τελική συγκέντρωση 100 μg /ml και φυλάχθηκαν στους -20 ° C μέχρι τη χρήση.

Για την ανίχνευση

K -ras

μεταλλάξεις, αλύσου πολυμεράσης αντίδραση διαμόρφωσης του ενός κλώνου πολυμορφισμού (PCR-SSCP) πραγματοποιήθηκε με τη χρήση εκκινητών και ένα κιτ PCR (Takara Βιοτεχνολογίας (Dalian) Co Ltd, Dalian, Κίνα). Εν συντομία, ένα 50-μΙ PCR μίγμα παρασκευάστηκε για κάθε δείγμα, το οποίο περιείχε 2 μΐ γονιδιωματικού DNA, 1 μΙ 10 μmol /l του κάθε εκκινητή και 25 μΐ προμίγμα (1,5 U Takara Taq πολυμεράση, 10Χ PCR ρυθμιστικό, 3.0 mmol /l Mg2 +, 0,4 mmol /l deoxynucleotidetriphosphate). Οι εκκινητές για την ανίχνευση

K-ras

μεταλλάξεις στα κωδικόνια 12 και 13 ήταν 5′-AGGCCTGCTGAAAATGACTGAATA-3 ‘και 5′-CTGTATCAAAGAATGGTCCTGCAC-3’, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [14]. PCR πραγματοποιήθηκε σε ένα σύστημα PCR 7900HT Fast Real-Time (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) με ένα αρχικό βήμα μετουσίωσης στους 94 ° C για 5 λεπτά, ακολουθούμενο από 30 κύκλους των 94 ° C για 30 sec, 60 ° C για 30 δευτερόλεπτα, και 72 ° C για 30 δευτερόλεπτα, τελική προέκταση 72 ° C για 5 λεπτά, και στη συνέχεια αποθηκεύεται στους 4 ° C επ ‘αόριστον. Μετά από αυτό, τα προϊόντα PCR διαχωρίστηκαν σε πηκτώματα αγαρόζης 1.5% και καθαρίστηκαν χρησιμοποιώντας QIAquick PCR Purification Kit (Qiagen, Venlo, Ολλανδία) και αποστέλλεται για ανάλυση της αλληλουχίας του DNA του

K-ras μεταλλάξεις

στο Shanghai Generay Biotech ΣΙΑ Ε.Π.Ε. (Σαγκάη, Κίνα).

η στατιστική ανάλυση

η σχέση μεταξύ

K-ras

μεταλλάξεων και η ανταπόκριση στη θεραπεία με cetuximab αναλύθηκε με τη χρήση του Fisher exact test. Kaplan-Meier καμπύλες και η δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση της συσχέτισης μεταξύ

K-ras

μεταλλάξεις και η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) των ασθενών. Το μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό των παραγόντων που σχετίζονται με τη συνολική επιβίωση. Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). P & lt?. 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Σε αυτή τη μελέτη, θα αντιμετωπίζονται συνολικά 87 ασθενείς mCRC με cetuximab συν οξαλιπλατίνη-based (55 ασθενείς) ή ιρινοτεκάνη με βάση (32 ασθενείς) χημειοθεραπεία για 2 έως 16 μήνες. Οι καρκινικοί ιστοί υποβλήθηκαν σε ανίχνευση

K-ras

μεταλλάξεις. Βρήκαμε 27 ασθενείς με ένα μεταλλαγμένο

K-ras

και οι συνολικές

K-ras

μετάλλαξη ποσοστό ήταν 31%. Τα λεπτομερή χαρακτηριστικά των ασθενών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Οι ασθενείς με άγριου τύπου

K-ras όγκου

είχαν καλύτερη ORR και DCR από εκείνη των ασθενών με μεταλλαγμένα

K -ras

όγκου, δηλαδή, DCR, το 60% έναντι 26% (χ

2 = 23.582, p & lt? 0.05), ORR, 42% έναντι 11% (χ

2 = 24.669, p & lt? 0.05, Πίνακας 2), υποδεικνύοντας ότι η ανίχνευση του

K-ras

μετάλλαξη μπορεί να προβλέψει την ανταπόκριση των ασθενών με το cetuximab συν χημειοθεραπεία. Μεταξύ των 32 περιπτώσεων που έλαβαν ιρινοτεκάνη, εννέα περιπτώσεις είχε

K-ras

μετάλλαξη, ενώ μεταξύ των 55 περιπτώσεων που λαμβάνουν οξαλιπλατίνη, 18 περιπτώσεις είχε

K-ras

μετάλλαξη? Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά του

K-ras

μετάλλαξη μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ιρινοτεκάνη και αυτών που λαμβάνουν οξαλιπλατίνη (ρ & gt? 0,05, Πίνακας 3). Επιπλέον, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cetuximab συν irinotecan χημειοθεραπεία με βάση είχαν καλύτερη ORR και DCR από εκείνη των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με cetuximab συν οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση, δηλαδή, DCR, το 66% έναντι 40% (χ

2 = 13.569, p & lt ? 0.05), ORR, 38% έναντι 29% (χ2 = 1.818, p & gt?. 0.05, Πίνακας 3)

η

Επίσης, διαπιστώσαμε ότι ο μέσος χρόνος επιβίωσης ήταν 21 μήνες ασθενείς με άγριου τύπου

K-ras

, ενώ ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 17 μήνες σε ασθενείς με μεταλλαγμένο

K-ras

. Αυτή η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (χ

2 = 5,703, Ρ = 0,017? Σχήμα 1). Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν 10 μήνες σε ασθενείς με άγριου τύπου

K-ras

, ενώ η επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν 6 μήνες σε ασθενείς με μεταλλαγμένο

K-ras

. Η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Η

Επίσης, ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 22 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cetuximab συν irinotecan χημειοθεραπεία με βάση, ενώ ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 18 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cetuximab συν οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση την εν λόγω διαφορά ήταν επίσης στατιστικά σημαντική (χ

2 = 3.957 p = 0,047? Σχήμα 2). Μετά μαγνητική τομογραφία CT και πυρηνικών, οι ασθενείς έλαβαν mCRC cetuximab συν irinotecan ή cetuximab συν οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία και τέσσερις ασθενείς είχαν mCRC φαίνεται στο Σχ 3. Ειδικότερα, στην υπόθεση 1, η CR (εντελώς απόκριση) ασθενής υποβλήθηκε σε αγωγή με τέσσερις κύκλους του cetuximab συν ιρινοτεκάνη χημειοθεραπεία με βάση. Περίπτωση 2 ήταν ένας ασθενής CR ο οποίος υποβλήθηκε σε επεξεργασία με τρεις κύκλους του cetuximab συν οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. Περίπτωση 3 ήταν μια PR (μερική ανταπόκριση) των ασθενών που έλαβαν τέσσερις κύκλους του cetuximab συν irinotecan χημειοθεραπεία με βάση. Περίπτωση 4 ήταν επίσης ένας ασθενής PR οποίος υποβλήθηκε σε επεξεργασία με τέσσερις κύκλους του cetuximab συν οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. Το ήπαρ εστίαση εξαφανίστηκε στην υπόθεση 1 και 2, και το επίκεντρο ήταν μειωμένη σε μεγάλο βαθμό στην υπόθεση 3 και 4. Η μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι

K-ras

μεταλλάξεις και η επιλογή θεραπείας σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε ασθενείς CRC (

σ

= 0.017 και

σ

= 0,047, αντίστοιχα), ενώ η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι,

K-ras

μετάλλαξη, επιλογή θεραπείας, και την κακή διαφοροποίηση των όγκων ήταν ανεξάρτητες παράγοντες για την επιβίωση των ασθενών με mCRC (

σ

= 0.004,

σ

= 0.006 και

σ

= 0,015, αντίστοιχα? Πίνακας 4).

Αυτοί οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιρινοτεκάνη-based (n = 32) και οξαλιπλατίνη με βάση (n = 55).

η

Case 1 είναι ένας ασθενής ο οποίος CR υποβλήθηκε σε επεξεργασία με τέσσερεις κύκλους του cetuximab συν irinotecan-based χημειοθεραπεία. Περίπτωση 2 είναι ένας ασθενής CR ο οποίος υποβλήθηκε σε επεξεργασία με τρεις κύκλους του cetuximab συν οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. Περίπτωση 3 είναι ένας ασθενής PR που έλαβε τέσσερις κύκλους του cetuximab συν irinotecan χημειοθεραπεία με βάση. Περίπτωση 4 είναι επίσης ένας ασθενής PR οποίος υποβλήθηκε σε επεξεργασία με τέσσερις κύκλους του cetuximab συν οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. CR, εντελώς απάντηση? PR, μερική ανταπόκριση.

Η

Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε

K-ras

μεταλλάξεις σε καρκινικούς ιστούς να προβλεφθεί η ανταπόκριση των κινεζικών ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου στο cetuximab συν οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη χημειοθεραπεία με βάση. Βρήκαμε ότι οι ασθενείς με άγριου τύπου

K-ras

μετά από αυτές οι θεραπείες είχαν καλύτερη ORR και DCR σχέση με τους ασθενείς με μεταλλαγμένο

K-ras

(42% έναντι 11% και 60% vs. 26%, αντίστοιχα.) Επιπλέον, βρήκαμε ότι ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών με άγριου τύπου

K-ras

ήταν 21 μήνες σε σύγκριση με 17 μήνες σε ασθενείς με μεταλλαγμένο

K-ras

(ρ = 0.017). Επιπλέον, ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με cetuximab συν ιρινοτεκάνη χημειοθεραπεία με βάση ήταν 22 μήνες σε σύγκριση με 18 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cetuximab συν οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση την (p = 0,047). Η μελέτη αυτή υποστηρίζει την παρατήρηση ότι η ανίχνευση του

K-ras μετάλλαξη

είναι ένα χρήσιμο προγνωστικό για θεραπεία αντι-EGFR-TK σε μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. Η περαιτέρω μελέτη θα πρέπει να εξετάσει την υποκείμενη μοριακό μηχανισμό υπεύθυνο για μεταλλαγμένο

K-ras

στην εξέλιξη των προηγμένων ορθοκολικού καρκίνου.

Ο ορθοκολικός καρκίνος μεθίσταται συχνά στο ήπαρ, η οποία οδηγεί σε δυσκολία στον έλεγχο αυτό κλινικά . Στη μελέτη μας, υπήρχαν 65 87 ασθενείς (74,7%) που είχαν μεταστατική νόσο στο ήπαρ, που ακολουθείται από μετάσταση στον πνεύμονα, των ωοθηκών, και του δέρματος. Χωρίς προοδευτική θεραπεία, οι ασθενείς με μεταστατική νόσο έχουν μια πολύ φτωχή πρόγνωση [15]? Έτσι, πρόοδοι στην θεραπεία του μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου θα σώσει ζωές και να βελτιώσουν την ποιότητα ζωής των ασθενών. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε αξιολογήσει

K-ras

μεταλλάξεις σε 87 ασθενείς με mCRC για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης των ασθενών με cetuximab συν οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη χημειοθεραπεία με βάση. Βρήκαμε 27 ασθενείς με μεταλλαγμένο

K-ras

(31%), το οποίο ήταν σύμφωνο με εκείνες σε ασθενείς δυτική CRC [16] και οι ασθενείς κινέζικα CRC [17]. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με άγριου τύπου

K-ras

είχε μια καλύτερη απάντηση σε θεραπεία με cetuximab από ό, τι τα άτομα με μεταλλαγμένο

K-ras

[10,11]. Στην παρούσα μελέτη, επιβεβαιώνουν επίσης τα ευρήματα αυτά [10,11,18]. Σε μοριακό επίπεδο, άλλες μη-τυροσίνη κινάσες μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει το μονοπάτι σηματοδότησης EGFR που θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί

K-ras μετάλλαξη

είναι χρήσιμη, αλλά δεν είναι τέλεια στην πρόβλεψη αντίσταση στο cetuximab. Επιπλέον, εμείς, ή άλλοι, απλά εντόπισε τις πιο κοινές μεταλλάξεις στο

K-ras

(δηλαδή, εξόνιο κωδικόνιο 12 και 13), αλλά και άλλα

K-ras

μπορεί επίσης να παίζουν ρόλο στην αντίσταση αντι-EGFR-TK. Επιπλέον, είναι απαραίτητο να εξακριβωθεί αν οι υπότυποι ή την τοποθεσία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου παίζουν ρόλο στην ανταπόκριση στη θεραπεία αντι-EGFR-TK, όπως το cetuximab.

Επιπλέον, η τρέχουσα μελέτη σε συνδυασμό με cetuximab με οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη χημειοθεραπεία με βάση, η οποία μπορεί επίσης να επηρεάσει την απόκριση των ασθενών. Η διαφορά δείχνουμε σε αυτή τη μελέτη μπορεί να οφείλεται στην αλληλεπίδραση του φαρμάκου μεταξύ των cetuximab και irinotecan ή οξαλιπλατίνη? ως εκ τούτου, η περαιτέρω μελέτη είναι απαραίτητη για να αποσαφηνιστεί το θέμα αυτό. Ωστόσο, Van Cutsem et al. διερευνηθεί το αποτέλεσμα χημειοθεραπείας σε K-

ras

ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου και έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη ή συνολική επιβίωση μεταξύ των ασθενών που έλαβαν cetuximab και ιρινοτεκάνη, φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη (FOLFIRI) ή FOLFIRI μόνο του [19]. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι μια διαφορετική αγωγή χημειοθεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικές αποκρίσεις σε ασθενείς.

Η ενεργοποιημένη πρωτεΐνη K-ras αλληλεπιδρά με φωσφατιδυλινοσιτόλη-3 κινάση (ΡΙ3Κ) για να ενεργοποιήσετε καθοδικούς τελεστές της (όπως στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά ) να διαμορφώνει έμμεσα την επιβίωση των κυττάρων. Επιπλέον, μέσω της Braf /ενεργοποιείται από μιτογόνο κινάσης (ΜΑΡΚ), πρωτεΐνη ενεργοποιείται K-ras επηρεάζει επίσης τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων [20]. Μέχρι σήμερα, έχουν δημιουργηθεί ένας αριθμός στοχευμένων θεραπειών κατά σηματοδότηση EGFR και cetuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα χιμαιρική IgG1 ανθρώπου /ποντικού που δεσμεύεται με την εξωκυτταρική περιοχή του EGFR και αναστέλλει EGFR μεσολάβηση σηματοδότηση [21]. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με cetuximab ήταν αποτελεσματική στην άγριου τύπου

K-ras

και οι ασθενείς EGFR κινεζική CRC, τα οποία προσκόμισε αποδεικτικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα, την πρόβλεψη του EGFR με στόχο θεραπευτικών στρατηγικών [22,23].

Ωστόσο, χρειάζονται πολύ περισσότερα για την επιτυχή θεραπεία με cetuximab των ασθενών με προχωρημένο CRC στην κλινική. Θα μπορούσαμε πρώτη αξιολόγηση

K-ras

μεταλλάξεις για να επιλέξετε ασθενείς κατάλληλοι για θεραπεία με cetuximab και στη συνέχεια να διερευνήσει πώς μεταλλάσσεται

K-ras

ανταγωνίζεται την αποτελεσματικότητα cetuximab ή παρακάμπτει την αναστολή του EGFR-TK. μπορεί να χρειαστεί ένα νέο συνδυασμό φαρμάκων για την καταστολή της δραστηριότητας της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης K-ras.