Αφηρημένο

Σε ορισμένους ασθενείς με καρκίνο του οισοφάγου, η ακτινοθεραπεία δεν μπορεί να εμποδίσει μακρινή μετάσταση οδηγώντας έτσι σε κακή επιβίωση. Ο υποκείμενος μηχανισμός της μετάστασης σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι καλά εδραιωμένη. Σε αυτή τη μελέτη, δείξαμε ότι η ιοντίζουσα ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβαση (ΕΜΤ) που συνοδεύεται με αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και εισβολή, μέσω προς τα κάτω ρύθμιση φωσφατάση και tensin ομόλογο (ΡΤΕΝ), και η ενεργοποίηση της Akt /GSK-3β /σαλιγκάρι σηματοδότηση. Αναπτύξαμε ένα ραδιοανθεκτικά (RR) του οισοφάγου καρκίνο πλακωδών κυττάρων γραμμή, KYSE-150 /RR, με κλασματοποιημένη ιονίζουσα ακτινοβολία θεραπεία (IR), και επιβεβαίωσε ραδιοαντοχή του χρησιμοποιώντας δοκιμασία κλωνογονική επιβίωση. Βρήκαμε ότι ο /RR κυτταρική σειρά KYSE-150 εμφανίζεται τυπικά μορφολογικά και μοριακά χαρακτηριστικά του EMT. Σε σύγκριση με τα γονικά κύτταρα, κύτταρα /RR KYSE-150 έδειξαν αύξηση στην μετα-IR επιβίωση αποικία, τη μετανάστευση, και διεισδυτικότητα. Επιπλέον, παρατηρήθηκε μια μείωση της ΡΤΕΝ σε κύτταρα /RR KYSE-150. Εμείς υποτεθεί ότι η υπερ-έκφραση του ΡΤΕΝ μπορεί να επάγει τα μεσεγχυματικά-επιθηλιακά μετάβαση σε κύτταρα /RR KYSE-150 και να αποκατασταθεί η IR-επαγόμενη αύξηση της κυτταρικής μετανάστευσης. Μηχανιστικά, κλασματοποιημένο IR αναστέλλει την έκφραση του ΡΤΕΝ, η οποία οδηγεί στην ενεργοποίηση της Akt σηματοδότησης /GSK-3β και σχετίζεται με τα αυξημένα επίπεδα του σαλιγκαριού πρωτεΐνης, έναν παράγοντα μεταγραφής που εμπλέκονται στην EMT. Αντίστοιχα, η θεραπεία με LY294002, ένας αναστολέας φωσφατιδυλινοσιτολ-3-κινάσης, μιμήθηκε ΡΤΕΝ αποτέλεσμα υπερέκφραση σε κύτταρα /RR KYSE-150, υποδηλώνοντας περαιτέρω ένα ρόλο για το Akt /GSK-3β /σαλιγκάρι σηματοδότησης σε επιδράσεις προκαλούνται μέσω ΡΤΕΝ. Μαζί, αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν έντονα ότι κλασματωμένο IR μεσολάβηση ΕΜΤ σε κύτταρα /RR KYSE-150 είναι μέσω ΡΤΕΝ εξαρτώμενη μονοπάτια, τονίζοντας άμεση proinvasive επίδραση της θεραπείας ακτινοβολίας σε κύτταρα όγκου

Παράθεση:. Ο Ε, Pan F, G Λι, Λι J (2015) Κλασματωμένο Ιονίζουσες Ακτινοβολίες Προωθεί Τα επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβαση σε ανθρώπινα κύτταρα καρκίνου του οισοφάγου μέσω PTEN Ανεπάρκεια Μεσολαβεί Akt ενεργοποίησης. PLoS ONE 10 (5): e0126149. doi: 10.1371 /journal.pone.0126149

Ελήφθη: 27 Οκτώβρη του 2014? Αποδεκτές: 29 Μάρτη του 2015? Δημοσιεύθηκε: May 22, 2015

Copyright: © 2015 Ο et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. Η έρευνα υποστηρίχθηκε από το γενικό δημοσιονομικό Επιχορήγηση από την Κίνα Ίδρυμα Μεταδιδακτορικός Επιστημών (με JL, Grant Νο 2013M542451) (https://jj.chinapostdoctor.org.cn/V1/Program1/Info_Show.aspx?InfoID=270124f8-9c55-4916-ab8d-1ee53c952329). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος του οισοφάγου είναι μία από τις πιο δύσκολες καρκίνους τη θεραπεία με το όγδοο υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας μεταξύ όλων των καρκίνων σε όλο τον κόσμο. [1] είναι η τέταρτη πιο συχνά διαγιγνώσκεται καρκίνος και η τέταρτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στην Κίνα. [2] οισοφαγικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (ESCC) είναι ο κύριος ιστοπαθολογική υπότυπος του καρκίνου του οισοφάγου στην Κίνα. Ακτινοθεραπεία είναι ο στυλοβάτης της θεραπείας του ESCC, αλλά η τοπική αστοχία έχει παραμείνει μια σημαντική ανησυχία, με επίμονη ή υποτροπιάζουσα νόσο που αναφέρθηκαν σε περίπου 40-60% των ασθενών. [3] Μια υποομάδα των ασθενών με καρκίνο του οισοφάγου αδυνατούν να ανταποκριθούν στην ακτινοθεραπεία λόγω για εμφάνιση των κυττάρων ραδιοανθεκτικά (RR) του όγκου. Η κλινική πορεία σε αυτούς τους ασθενείς χαρακτηρίζεται από συχνές υποτροπές και απομακρυσμένες μεταστατικές βλάβες. Διερεύνηση των υποκείμενων μηχανισμών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων RR είναι πρωταρχικής σημασίας για τη μελέτη της επίδρασης της ακτινοθεραπείας για ESCC.

Τα επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβασης (EMT) είναι μια διαδικασία με την οποία διαφοροποιούνται επιθηλιακά κύτταρα υφίστανται αξιοσημείωτες μορφολογικές αλλαγές από έναν επιθηλιακό φαινότυπο λιθόστρωτο σε ένα επίμηκες ινοβλαστικό φαινότυπο [3], η οποία χαρακτηρίζεται από μειωμένη έκφραση επιθηλιακών δεικτών όπως Ε-καδερίνης και αυξημένη έκφραση δεικτών μεσεγχυματικών όπως βιμεντίνη και Ν-καδερίνης. [4] Επί του παρόντος, ΕΜΤ υπήρξε εμπλέκονται σε δύο από τις σημαντικότερες διαδικασίες υπεύθυνες για τον καρκίνο που σχετίζονται με τη θνησιμότητα, δηλαδή εισβολή και την εξέλιξη σε μακρινά μεταστατική νόσο, και απόκτηση του θεραπευτικού αντίσταση. [5] Πρόσφατες μελέτες προτείνουν ότι η EMT διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου του ραδιοαντοχή. Ακτινοβολία μεσολάβηση ΕΜΤ έχει μελετηθεί ευρέως σε διάφορους τύπους όγκων, τόσο

in vitro

και

in vivo

, όπως του παχέος εντέρου, του τραχήλου της μήτρας, του μαστού και καρκίνου του πνεύμονα. [6-10] Ωστόσο , ο ακριβής ρόλος της ΕΜΤ και οι υποκείμενοι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του ραδιοαντοχή σε καρκίνο του οισοφάγου μένει να διευκρινιστεί.

φωσφατάση και tensin ομόλογο (ΡΤΕΝ) είναι μια σημαντική ογκοκατασταλτικού γονιδίου, η οποία είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής του -Akt οδού φωσφατιδυλινοσιτόλης-3-κινάσης (ΡΙ3Κ), συμμετέχοντας έτσι στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, του πολλαπλασιασμού, της απόπτωσης, κυτταρική προσκόλληση, και EMT κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη και τον καρκίνο πρόοδο. [11, 12]. Έχει αναφερθεί ότι η μειωμένη έκφραση της ΡΤΕΝ, μετα-IR, επάγει ραδιοαντοχή μέσω της προώθησης του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και η αναστολή της κυτταρικής απόπτωσης σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και ρινοφαρυγγικού καρκινώματος. [13, 14] Άμεσα αποκατάσταση της λειτουργίας ΡΤΕΝ έχει προηγουμένως φέρεται να είναι ένα πολύτιμο προσέγγιση για την επίτευξη ραδιοευαισθητοποίηση

in vitro

. [15] Ωστόσο, αν PTEN συμμετέχει σε ακτινοβολία προκάλεσε EMT και μετάσταση όγκου σε ESCCs δεν είναι ακόμη σαφές.

ως εκ τούτου, η παρούσα μελέτη, υποθέσαμε το ρόλο της ΡΤΕΝ στην ανάπτυξη που προκαλείται από ακτινοβολία EMT σε ESCC. Εξετάσαμε εάν (i) ακτινοβολία θα μπορούσε να ενισχύσει τη διεισδυτικότητα του ESCCs επάγοντας EMT, (ii) ανεπάρκεια ΡΤΕΝ εμπλέκεται σε προκαλούμενη από ακτινοβολία EMT, και (iii) που προκαλείται από ακτινοβολία EMT ήταν μέσω της ενεργοποίησης του Akt /GSK-3β /σηματοδότηση σαλιγκάρι .

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά