Αφηρημένο

backgroud

Οι γενετικές παραλλαγές σε ένα

PTEN

/

AKT

/

mTOR

άξονα σηματοδότησης μπορεί να επηρεάσει κυτταρικές λειτουργίες συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής ανάπτυξης, πολλαπλασιασμού και απόπτωσης, και στη συνέχεια να αυξήσει τον κίνδυνο του ατόμου του καρκίνου. Ως εκ τούτου, έχουμε διερευνήσει τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) αυτών των γονιδίων και του καρκίνου του προστάτη (PCA) στα κινέζικα πληθυσμού μας.

Μέθοδοι

Τα άτομα που προσλαμβάνονται από 666 ασθενείς του προστάτη και 708 του καρκίνου -δωρεάν ελέγχους, και οκτώ SNPs στο

PTEN

/

AKT

/

άξονα του mTOR

προσδιορίστηκαν με τη δοκιμασία TaqMan. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) εκτιμήθηκαν με λογιστική παλινδρόμηση.

Αποτελέσματα

Παρατηρήσαμε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ του προστάτη του κινδύνου και

mTOR

rs2295080 [

P

= 0.027, OR = 0.85, 95% CI = 0,74 – 0,98], και

ΑΚΤ2

rs7254617 (

P

= 0.003, OR = 1,35, 95% CI = 1,11 – 1,64). Όταν εκτιμάται αυτά τα δύο SNPs μαζί, τα συνδυασμένα γονότυπους με 2-4 αλληλόμορφα κινδύνου (rs2295080 Τ και αλληλόμορφα rs7254617 Α) σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο προστάτη σε σύγκριση με 0-1 αλληλόμορφα κινδύνου, η οποία ήταν εντονότερη μεταξύ των υποομάδων της ηλικίας & gt? 71 χρόνια, οι καπνιστές, πότες και κανένα οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων στρωματοποιημένη από cliniopathological παραμέτρους αποκάλυψε ότι οι συχνότητες των συνδυασμένων γονότυπων με 2-4 αλληλόμορφα κινδύνου σε προχωρημένο στάδιο ήταν σημαντικά υψηλότερα από ό, τι σε εντοπισμένες στάδιο (

P

= 0,022), αλλά δεν υπήρξε καμία σημαντική συσχέτιση σε Gleason σκορ και το επίπεδο PSA.

Συμπέρασμα

τα αποτελέσματά μας δείχνουν για πρώτη φορά ότι οι δύο παραλλαγές στο

ΑΚΤ2

και

mTOR

, ιδιαίτερα η κοινών γονότυπων με 2-4 αλληλόμορφα κινδύνου μπορεί να επηρεάσει προστάτη ευαισθησία και την εξέλιξη στα κινέζικα, και η ένωση φάνηκε να είναι πιο ισχυρή στην υποομάδα των καπνιστών και πότες

Παράθεση:. Chen J, Shao P, Cao Q, Li P, Li J, Cai H, et al. (2012) Γενετική Παραλλαγές σε ένα PTEN /AKT /mTOR Άξονα και του καρκίνου του προστάτη του κινδύνου σε ένα κινεζικό πληθυσμό. PLoS ONE 7 (7): e40817. doi: 10.1371 /journal.pone.0040817

Επιμέλεια: Rui Medeiros, IPO, Inst Λιμάνι Ογκολογίας, Πορτογαλία

Ελήφθη: 22η Φεβρουαρίου του 2012? Αποδεκτές: 13 Ιούν 2012? Δημοσιεύθηκε: 18 του Ιούλη 2012

Copyright: © 2012 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Πρόγραμμα για την Ανάπτυξη Καινοτόμων ερευνητικής ομάδας στην Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing, Επαρχιακό Πρωτοβουλία Πρόγραμμα για Εξοχότατε κλάδους, από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας [αριθμός επιχορήγηση 81171963 και 81102089] και επαρχία Jiangsu και Φυσικών Επιστημών Ίδρυμα της επαρχίας Jiangsu [αριθμός επιχορήγηση BK2008473 και BK2011773]. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του προστάτη (PCA) αντιπροσωπεύει το ένα τέταρτο του συνόλου των όγκων διαγιγνώσκεται στους άνδρες στις Ηνωμένες Πολιτείες, με κατ ‘εκτίμηση 217.730 νέες περιπτώσεις και 32.050 θάνατοι το 2010 [1]. Σε αντίθεση, προστάτη η νοσηρότητα είναι ιδιαίτερα χαμηλό σε Ασιάτες. Ωστόσο, η εμφάνιση του προστάτη έχει αυξηθεί σταθερά τα τελευταία χρόνια στην Κίνα [2]. Μείζονες παράγοντες κινδύνου για την PCA είναι η ηλικία, εθνοτική καταγωγή, τον τρόπο ζωής, τους περιβαλλοντικούς παράγοντες και γενετικές παραλλαγές [3]. Παρά το γεγονός ότι πολλοί άνθρωποι εκτίθενται σε αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, μόνο ένα μικρό μέρος των εκτεθειμένων ατόμων αναπτύσσουν προστάτη, υποδεικνύοντας ότι η γενετική παραλλαγή συμβάλλουν εν μέρει στην ανάπτυξη και την εξέλιξη του προστάτη [4]. Ως εκ τούτου, έχει μεγάλη κλινική σημασία για τον εντοπισμό πιο μοριακούς δείκτες για την ανίχνευση και διάγνωση του προστάτη. Μεταξύ αυτών των μοριακών δεικτών, οι συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών γονιδίου και προδιάθεση προς PCA έχουν ερευνηθεί εκτενώς κατά τα τελευταία έτη [5], [6], [7].

Δυσρύθμιστο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και ανάπτυξη οδηγεί στην προοδευτική μετασχηματισμός των φυσιολογικών κυττάρων προς ένα κακοήθη φαινότυπο. Η

PTEN

/

AKT

/

mTOR

άξονα διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης, πολλαπλασιασμού, της απόπτωσης και ναρκωτικών απαντήσεις [8], [9], [10 ]. Upstream, φωσφατιδυλινοσιτόλη 3′-κινάση (

ΡΙ3Κ

) απορυθμίζεται μέσω διαφόρων μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης ή υπερέκφραση αυξητικών παραγόντων και ορμονών που δεσμεύονται κινασών τυροσίνης υποδοχέα όπως τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη (

IGFR

), ανθρώπινο επιδερμικό αυξητικό παράγοντα 2 (

HER-2

), αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (

VEGF

), και αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (

PDGFR

) ή μετάλλαξη στο

PI3K

[11], [12], [13], [14]. Στη συνέχεια, η απορύθμιση

PI3K

ενεργοποιούν τον καταρράκτη κινάσης του

ΑΚΤ

–

mTOR

, με τη σειρά του οδηγεί σε φωσφορυλίωση του κατάντη στοιχείων, συμπεριλαμβανομένων S6 kinase1 (S6K1) και 4Ε-δεσμευτική protein1 (4Ε-BP1), δημιουργώντας την επιβίωση των κυττάρων, την ανάπτυξη, ή σήματος απόπτωσης και σαν αποτέλεσμα μετάφραση πρωτεΐνης ελέγχοντας ριβοσωμάτων βιογένεση και μετάφραση mRNA ριβοσωμικές [15], [16]. Το ογκοκατασταλτικό

ΡΤΕΝ

είναι ένα membrance πλάσμα σχετίζονται λιπιδίων φωσφατάση λειτουργεί ως αρνητικός ρυθμιστής του

PI3K

σήμα από αποφωσφορυλίωση φωσφατιδυλινοσιτόλη τριςφωσφορικής (

ΡΙΡ3

) [17].

Προηγουμένως, συστατική ενεργοποίηση του

PTEN /AKT /mTOR

άξονα σηματοδότησης έχει εδραιωθεί ως ένα σημαντικό καθοριστικό παράγοντα της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων και την επιβίωση σε ένα πλήθος συμπαγών όγκων [18]. Ομοίως, σημαντικές ενδείξεις απέδειξαν ότι το

AKT /mTOR

ήταν συχνά υπερ-έκφραση και

PTEN

έκφραση ήταν σημαντικά μειωμένη σε συνθήκες πολλαπλασιασμού απορρύθμισης και ένα πλήθος συμπαγών όγκων, συμπεριλαμβανομένων προστάτη [19] , [20]. Περαιτέρω, ανεξέλεγκτη

ΡΤΕΝ /ΑΚΤ /mTOR

σηματοδότηση οδηγεί επίσης σε κακή κλινική πρόγνωση του πνεύμονα, του τραχήλου της μήτρας, των ωοθηκών, του οισοφάγου και καρκίνος της ουροδόχου κύστης [8] [21], [22], [23], [24, ]. Λόγω του ζωτικού ρόλου του

PTEN /AKT /mTOR

άξονα στην παθοφυσιολογία των όγκων, οι αναδυόμενες έρευνα στον άξονα ανησυχία τις δυνατότητές της ως στόχος των αντικαρκινικών θεραπειών ορθολογικά μοριακή [15], [25].

Όπως προαναφέρθηκε, παρά το γνωστό ρόλο αυτής της οδού στην παθογένεση και την εξέλιξη του όγκου, γενετικές παραλλαγές σε

ΡΤΕΝ /ΑΚΤ /mTOR

γονίδια δεν είχαν μελετηθεί καλά. Συνολικά, μόνο μερικές μελέτες σύνδεσης αξιολόγησε τη συνάφεια μεταξύ πολυμορφισμού στο μονοπάτι και εμφάνιση και την πρόγνωση των διαφορετικών όγκων τύπου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, καρκίνο του παχέος εντέρου και του καρκίνου του ενδομητρίου [26], [27], [28], [29], [30 ]. Για την PCA, μόνο μία μελέτη είχε διερευνηθεί tagging SNP στο

mTOR

οδό και τον κίνδυνο του προστάτη στην Ευρωπαϊκή Προοπτική Έρευνα [31]. Υπό το φως της περιορισμένης αξίας των

PTEN /AKT /mTOR

παραλλαγές γονιδίων, επιδιώξαμε να διερευνήσει συστηματικά συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNP), η οποία μπορεί να τροποποιήσει την έκφραση ή δραστηριότητα, και την ευαισθησία του προστάτη και εξέλιξης σε μας μελέτη ασθενών-μαρτύρων σε ένα κινεζικό πληθυσμό.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Η μελέτη εγκρίθηκε από το Διοικητικό συμβούλιο Institutional Review της Nanjing Ιατρικό Πανεπιστήμιο, Nanjing, Κίνα . Κατά την πρόσληψη, γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες που εμπλέκονται σε αυτή τη μελέτη.

Πληθυσμός μελέτης

Από Σεπτέμβριος 2003-Ιανουάριος 2010, συνολικά 666 ασθενείς με ιστοπαθολογικά επιβεβαίωσε και χωρίς θεραπεία του προστάτη ήταν προοπτικά προσληφθεί από το πρώτο νοσοκομείο της Nanjing Ιατρικό Πανεπιστήμιο, Nanjing, Κίνα. Όλα αυτά τα θέματα ήταν γενετικά άσχετη εθνοτικών Κινέζων Χαν και ήταν από την επαρχία Jiangsu. Εν τω μεταξύ, συνολικά 708 τον καρκίνο χωρίς ελέγχους τυχαία προσληφθεί από υγιή άτομα που ζητούσαν την υγειονομική περίθαλψη στα εξωτερικά ιατρεία του νοσοκομείου. Τα κριτήρια επιλογής για τους ελέγχους που περιλαμβάνονται κανένα ατομικό ιστορικό καρκίνου και την αντιστοίχιση συχνότητα των περιπτώσεων με την ηλικία (μέση τιμή ± 5 έτη). Πριν από την πρόσληψη, ένα τυποποιημένο ερωτηματολόγιο χορηγήθηκε μέσω πρόσωπο με πρόσωπο συνεντεύξεις από εκπαιδευμένους ερευνητές για τη συλλογή δημογραφικών δεδομένων, τα κλινικά δεδομένα και συναφείς παράγοντες, όπως η ηλικία, η φυλή, η χρήση του καπνού, η χρήση αλκοόλ, και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Το κλινικό στάδιο ταξινομείται σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης ΤΝΜ. Εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη μπορεί να είναι ανιχνεύσιμη κλινικά κατά την εξέταση, αλλά δεν έχει εξαπλωθεί έξω από τον προστάτη (Τ

1-2 Ν

0M

0). Προχωρημένο καρκίνο του σημαίνει ότι ο καρκίνος έχει εξαπλωθεί μέσα από την κάψουλα του προστάτη (Τ

3-4N

XM

X ή Τ

XN

1Μ

X ή Τ

XN

XM

1). Το σκορ Gleason εκτιμήθηκε από παθολόγους που εργάζονται στο νοσοκομείο, χρησιμοποιώντας το σύστημα βαθμολόγησης Gleason. κατάσταση καπνίσματος, χρήση αλκοόλ, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου και υποομάδες τους ορίστηκαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως [5]. Μετά τη συνέντευξη, κάθε υποκείμενο δώρισε 5 ml αίματος μετά από έγγραφη συγκατάθεση. Το ποσοστό ανταπόκρισης για τα δύο περιπτώσεων και μαρτύρων ήταν & gt?. 85%

SNP επιλογής

Λόγω του τεράστιου αριθμού των SNPs στο ανθρώπινο γονιδίωμα, η αποτελεσματική επιλογή των SNPs που είναι πιθανότερο να συμβάλλουν στην φαινοτυπική αποτελέσματα ήταν η πρώτη πρόκληση. Ως εκ τούτου, μια προνομιακή στρατηγική δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας δημόσιες βάσεις δεδομένων που παρέχουν ποικίλες πληροφορίες για τους πιθανούς κινδύνους φαινοτυπική των SNPs. Έχουμε επιλέξει τέσσερα βασικά λειτουργικά γονίδια (

PTEN /ΑΚΤ1 /ΑΚΤ2 /mTOR

) στον άξονα. SNPs σε

PTEN

/

AKT

/

mTOR

βασίστηκαν σε HapMap δεδομένων (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) και δεδομένων PubMed ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Τα δυνητικά λειτουργικά πολυμορφισμοί προσδιορίστηκαν σύμφωνα με το ακόλουθο πρότυπο: (1) που βρίσκονται στις πλευρικές περιοχές 5 ‘, 5’ αμετάφραστη περιοχή (UTR), 3 ‘UTR και περιοχές κωδικοποίησης με αλλαγές αμινοξέων? (2) συχνότητα έλασσον αλληλόμορφο (MAF) & gt? 5% στα κινεζικά πληθυσμού? (3) που συνδέονται με κίνδυνο προστάτη σε προηγούμενες μελέτες. Όταν μερικοί από τους SNPs ήταν σε πλήρη ανισορροπία σύνδεσης (r

2 = 1), επιλέχθηκε μόνο ένας SNP για προσδιορισμό του γονότυπου. Σύμφωνα με το πρότυπο, επιλέξαμε οκτώ SNPs. Μεταξύ αυτών, δύο SNPs (rs11202607 και rs701848 στην 3’UTR) στο

PTEN

, δύο SNPs (rs2494750 και rs2498786 στο 5 ‘πλευρικό περιοχές) στο

ΑΚΤ1

, δύο SNPs (rs7254617 στο 5 ‘πλευρικό περιοχές και rs33933140 στην 3’UTR) στο

ΑΚΤ2

και δύο SNPs (rs2536 στην 3’UTR και rs2295080 στο 5′ πλευρικό περιοχές) στο

mTOR

.

DNA εκχύλιση και πολυμορφισμός γονοτυπικός

Γενωμικό DNA εκχυλίστηκε από πέψη με πρωτεϊνάση Κ και εκχύλιση με φαινόλη-χλωροφόρμιο. Η αλληλουχία των εκκινητών και ανιχνευτών είναι διαθέσιμα, όπως ζητήθηκε. Οι οκτώ επιλεγμένα SNP της ΑΚΤ γονιδίων ΡΤΕΝ //mTOR άξονα προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας την τεχνολογία TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Η ABI PRISM 7900HT Fast Real-Time PCR System χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό του γονότυπου. λογισμικό Sequence Detection Systems (SDS 2.3, Applied Biosystems) χρησιμοποιήθηκε για να συλλέγουν αυτόματα και να αναλύσει τα δεδομένα και να δημιουργήσει τις κλήσεις γονότυπο. Για τον έλεγχο της ποιότητας, η ανάλυση γονοτυποποίηση διεξήχθη σε έναν τυφλό τρόπο. Ένα 10% μασκοφόροι, τυχαίο δείγμα των περιπτώσεων και ελέγχων επιλέχθηκε τυχαία για επαναλαμβανόμενες γονότυπου και όλα τα αποτελέσματα ήταν 100% αντιστοιχία.

Στατιστική Ανάλυση

Μια καλοσύνη-of-fit chi-square test ήταν που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση των αποκλίσεων διανομής γονότυπο από HWE. Οι διαφορές στις κατανομές των δημογραφικών χαρακτηριστικών, επιλεγμένες μεταβλητές, και τις συχνότητες των γονοτύπων μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας t-test του Student (για τις συνεχείς μεταβλητές) ή chi-square test (για τις κατηγορικές μεταβλητές). αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ) υπολογίστηκαν για κάθε SNP σε συνδυασμό με προστάτη χρησιμοποιώντας μια άνευ όρων μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, με και χωρίς προσαρμογή για συγχητικές όπου ενδείκνυται. Δυναμικό τροποποίηση της επίδρασης του πολυμορφισμού στον κίνδυνο προστάτη αξιολογήθηκε για τους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες με την προσθήκη των όρων αλληλεπίδρασης στο μοντέλο λογιστικής και από τις αντίστοιχες αναλύσεις της διαστρωμάτωσης των ατόμων καθορίζεται από αυτούς τους παράγοντες. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων και πραγματοποιείται με τη χρήση της SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC) και

P

αξία & lt?. 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Πληθυσμός μελέτης

τα επιλεγμένα χαρακτηριστικά των 666 ασθενών και 708 μάρτυρες παρατίθενται στον πίνακα 1. Συνολικά, οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι φάνηκε να είναι καλά συμφωνημένα σχετικά με την ηλικία (

P

= 0.723). Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 71,4 προστάτη χρόνια και ότι ελέγχων ήταν 71,3 έτη. Ωστόσο, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό των περιπτώσεων ήταν το κάπνισμα, το ποτό και θετικό για το οικογενειακό ιστορικό σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (

P

= 0,013,

P

= 0.023,

P

& lt? 0.001, αντίστοιχα). Επιπλέον, όταν σύμφωνα με τις παραμέτρους κλινικοπαθολογική, 391 (58,7%) από τους 666 ασθενείς ήταν σε εντοπισμένες στάδιο, τα υπόλοιπα ήταν σε προχωρημένο στάδιο. Περίπου το 58,9% της αξίας των ασθενών PSA & gt? 20 ng /ml και 41,1% ≤20 ng /ml. Επιπλέον, το ποσοστό των Gleason σκοράρει από & lt? 7, = 7 και & gt?. 7 ήταν 33,6%, 33,3% και 33,1%, αντίστοιχα

Η

Διανομή του

PTEN /AKT /mTOR

γονότυπος μεταξύ ασθενών και μαρτύρων

Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τις γονότυπος και αλληλόμορφου κατανομές των SNPs μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων. Οι παρατηρούμενες συχνότητες γονοτύπου αυτών των οκτώ SNPs στους ελέγχους ήταν όλα σε συμφωνία με HWE (

P

& gt? 0,05). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, για

mTOR

rs2295080, οι κατανομές γονότυπου και αλληλόμορφο ήταν καθοριστικά διαφορετική μεταξύ των περιπτώσεων προστάτη και των ελέγχων στην κυρίαρχη λειτουργία (OR = 0,77, 95% CI = 0,61-0,98,

P

= 0,021). Επιπλέον, τα άτομα που μεταφέρουν το G αλληλόμορφο είχαν σημαντικά μειωμένο κίνδυνο του προστάτη σε σύγκριση με εκείνα που φέρουν το αλληλόμορφο Τ (OR = 0,86, 95% CI = 0,74 – 0,98,

P

= 0,027). Για

ΑΚΤ2

rs7254617, οι συχνότητες του GG, GA και ΑΑ γονότυπος στις περιπτώσεις ήταν διαφορετικές από εκείνες μεταξύ των ελέγχων (

P

= 0,01), οι διαφορές αυτές προέρχονται κατά κύριο λόγο από μια υψηλότερη συχνότητα ο γονότυπος GA μεταξύ υποθέσεις σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (25,8% έναντι 19,5%). Με βάση την ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για συγχυτικούς παράγοντες, χρησιμοποιήσαμε το πιο κοινό γονότυπο GG ως σημείο αναφοράς, τα άτομα που φέρουν GA /γονότυπο ΑΑ είχαν ζωτικό αυξημένη ευαισθησία σε προστάτη σε σύγκριση με εκείνους που μεταφέρουν GG γονότυπο (OR = 1,46, 95% CI = 1,13 -1.88). Ωστόσο, υπάρχουν διαφορές στις συχνότητες των υπόλοιπων SNPs στο

PTEN /AKT /mTOR

παρατηρήθηκαν μεταξύ των περιπτώσεων του προστάτη και των ελέγχων.

Η

συνδυασμένη ανάλυση μεταξύ

mTOR

rs2295080 και

ΑΚΤ2

rs7254617 πολυμορφισμών και προστάτη Ευαισθησία

Υπό το πρίσμα των πιθανών συνδυασμένα αποτελέσματα από διάφορες παραλλαγές ή γονότυπους και οι πιθανές αλληλεπιδράσεις του

PTEN /AKT /mTOR

πολυμορφισμό του γονιδίου σε ο κίνδυνος του προστάτη, μπορούμε στη συνέχεια συνδυάζονται τα δύο SNPs με βάση τον αριθμό του (αλληλόμορφο rs2295080 Τ και rs7254617 G που φαίνεται να σχετίζεται στατιστικά με αυξημένο κίνδυνο PCA) υποθετικών αλληλόμορφο κινδύνου. Όπως αναφέρονται στον Πίνακα 3, διαπιστώσαμε ότι οι αριθμοί των ατόμων με αλληλόμορφο κινδύνου ήταν διαφορετικά μεταξύ ασθενών και μαρτύρων (

P

= 0,011). Ένα μεγαλύτερο ποσοστό των ατόμων που φέρουν δύο ή τρία αλληλόμορφα κινδύνου και λιγότερα άτομα με ένα αλληλόμορφα κίνδυνο ανακαλύφθηκαν στους ασθενείς από ό, τι στους μάρτυρες. Επιπλέον, διαχωρίστηκαν μεταξύ τους συνδυασμένο αλληλόμορφα κινδύνου σε δύο ομάδες με τον αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου και χρησιμοποιούνται τα συνδυασμένα γονότυπων με 0-1 αλληλόμορφα κινδύνου ως αναφορά, βρήκαμε ότι γονότυπους με 2-4 αλληλόμορφα κινδύνου ήταν, σύμφωνα με στατιστικά σημαντικά αυξημένο ευαισθησία σε προστάτη (OR = 1.41, 95% CI = 1.12-1.79,

P

= 0,004).

η

Διαστρωμάτωση Ανάλυση του Συνδέσμου συνδυασμένη γονότυποι και κίνδυνος προστάτη

Εμείς που ρωτήθηκαν περαιτέρω την επίδραση των συνδυασμένων γονότυπους του rs2295080 και rs7254617 πολυμορφισμών σε προστάτη του κινδύνου στρωματοποιημένη ανά ηλικία, το κάπνισμα, το πακέτο-ετών, το καθεστώς πόσιμο και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου (Πίνακας 4). Βρήκαμε ότι η σχέση μεταξύ συνδυασμό αλληλόμορφα κίνδυνο και τον κίνδυνο του προστάτη ήταν πιο εμφανής σε άτομα που ήταν πάνω από 71 ετών (προσαρμογή OR = 1,53, 95% CI = 01.10 έως 02.13,

P

= 0,01), το κάπνισμα ( προσαρμογή OR = 1.37, 95% CI = 1,01 – 1,88,

P

= 0.026), οι οποίοι ήταν βαρείς καπνιστές (πακέτα-έτη & gt? 22.5, προσαρμογή OR = 1.56, 95% CI = 1,03 – 2,37,

P

= 0.018), το πόσιμο (προσαρμογή OR = 1.82, 95% CI = 1,16 – 2,85,

P

= 0,009) και χωρίς οικογενειακό ιστορικό καρκίνου (προσαρμογή OR = 1.44, 95% CI = 1,12 – 1,85,

P

= 0,006). Ωστόσο, δεν στατιστική βρέθηκαν αποδεικτικά στοιχεία για τυχόν αλληλεπιδράσεις μεταξύ των συνδυασμένων γονότυπους και συγχυτικούς παράγοντες (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Η

Σύνδεσης μεταξύ των συνδυασμένη γονότυποι και την εξέλιξη του προστάτη

Πραγματοποιήσαμε διαστρωμάτωση ανάλυση για να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών του

PTEN ΑΚΤ mTOR

γονίδια //και διάφορα κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά του προστάτη. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των SNPs στο

ΡΤΕΝ /ΑΚΤ /mTOR

γονίδιο και την πρόοδο της προστάτη (δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ωστόσο, στην συνδυασμένη ανάλυση (Πίνακας 5), υπήρξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των συνδυασμένων γονοτύπων και κλινικό στάδιο. Βρήκαμε ότι οι συχνότητες των ασθενών με 2-4 αλληλόμορφα κινδύνου σε προχωρημένο στάδιο του προστάτη (77,8%) ήταν πολύ υψηλότερες από ό, τι στην τοπική σκηνή (69,8%) (

P

= 0.022).

Συζήτηση

Μέχρι σήμερα, αυξάνεται αποδείξεις έχουν επικυρωθεί ότι το

PTEN /AKT /mTOR άξονα

είναι καθολικά ενεργοποιούνται σε πολλές καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων προστάτη, και αναστολείς αυτών των βασικών γονιδίων εμφανίζουν μεγάλη υπόσχεση ως λανθάνουσα αντικαρκινικών παραγόντων [32], [33], [34]. Εν τω μεταξύ, η ανακάλυψη των γενετικών μεταβλητών σε ευαισθησία σε διάφορους καρκίνους είναι προς το παρόν τα θέματα επίκεντρο των εκτεταμένων επιδημιολογικών μελετών. Ως εκ τούτου, εκτιμούμε εάν αυτές οι SNPs μπορούν να επηρεάσουν την ευαισθησία και την εξέλιξη του προστάτη.

Στην παρούσα μελέτη με μια σχετικά ολοκληρωμένη επιλογή των SNPs στο

PTEN /AKT /mTOR

άξονα, εμείς που ρωτήθηκαν οι συσχετίσεις μεταξύ των οκτώ εν δυνάμει λειτουργική SNPs και τον κίνδυνο του προστάτη. Το σημαντικότερο εύρημα ήταν ότι σημαντικές ενώσεις είχαν εντοπιστεί μεταξύ των SNPs στο

ΑΚΤ

2 γονίδιο rs7254617,

mTOR

ευαισθησία γονίδιο 2.295.080 και του προστάτη. Παρατηρήσαμε ότι

ΑΚΤ2

rs7254617A αλληλόμορφο σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο προστάτη σε σύγκριση με το G αλληλόμορφο. Για

mTOR

rs2295080 πολυμορφισμό, με το γονότυπο ΤΤ ως σημείο αναφοράς, οι γονότυποι /GG TG συνδέθηκαν με στατιστικά μειωμένο κίνδυνο προστάτη. Αλλά δεν βρήκαμε κανένα κρίσιμο συσχετίσεις μεταξύ των υπόλοιπων SNPs και τον κίνδυνο του προστάτη. Σημαντικές ενδείξεις προτάθηκαν για να υποστηρίξει τα αποτελέσματά μας. Προηγουμένως, οι μεταλλάξεις όπως οι αλλαγές ενός μόνο αμινοξέος που ήταν συγκεντρωμένα στις ενεργές περιοχές κινάσης με γενετική προσεγγίσεις με τη χρήση μαγιάς που παρέχει τη συστατική υπερενεργοποίηση του mTOR και σωματικές ανωμαλίες του

PTEN /AKT /mTOR

γονίδια άξονα είχαν γενικά παρατηρηθεί σε διάφορες μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων προστάτη [35], [36], [37], [38], [39]. Μερικές μελέτες ανοσοϊστοχημείας έδειξαν τα αυξημένα εκφράσεις της φωσφο-Ακί, φωσφο-mTOR παρατηρήθηκαν σε ιστούς προστάτη σε σύγκριση με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (ΚΥΠ) και υψηλού βαθμού προστατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (HGPIN) ιστούς [40], [41], [42 ]. Επιπλέον, μία ποσότητα ομάδων είχαν να διεξάγει τις προκλινικές δοκιμές για τον προσδιορισμό του προστάτη που ανταποκρίνονται στις

ΡΤΕΝ /ΑΚΤ /mTOR

αναστολείς, είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες in vitro και in vivo μοντέλα [25], [43], [44], [45]. Ήταν βιολογικά εύλογο ότι οι γενετικές παραλλαγές στον άξονα PTEN /AKT /mTOR μπορεί να συμβάλει στη ΣΕΣΣ επηρεάζοντας την έκφραση αυτών των γονιδίων του πυρήνα. Αν και δεν βρήκε κανένα αποδεικτικό στοιχείο που δημοσιεύθηκε σχετικά με τη λειτουργία των δύο SNPs στον υποκινητή των γονιδίων, με δεδομένη την τοποθεσία όπου αυτά τα SNPs βρίσκονται και στην ανάλυση silico, η Τ προς G αλλαγή βάσης του rs2295080 μπορεί να αλλάξει την προβλεπόμενη σύνδεση του Cap και παράγοντες GATA-1 μεταγραφή, στη συνέχεια με αποτέλεσμα τη μείωση της γονιδιακής έκφρασης mTOR. Όσον αφορά rs7254617, δεν βρήκαμε το δυνατόν σαφή δέσμευση με παράγοντες μεταγραφής από το εργαλείο ανάλυσης SNP web-based, TFSEARCH 1.3 (https://www.cbrc.jp/research/db/TFSEARCH.html). Μια πιθανή εξήγηση ήταν ότι η σχέση μεταξύ rs7254617 SNP και τον κίνδυνο του προστάτη μπορεί να διαμεσολαβείται από ανισορροπία σύνδεσης με άλλες αιτιώδη τόπους που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την έκφραση της πρωτεΐνης. Περαιτέρω λειτουργικά πειράματα αυτών των δύο SNPs ήταν υποχρεωμένη να αποδείξει τα αποτελέσματα μας. Επιπλέον, παρά τις πολλαπλές γραμμές των αποδεικτικών στοιχείων είχε διαπιστώσει ότι η μετάλλαξη του

PTEN

ήταν πράγματι συχνά ανιχνεύεται σε διάφορους τύπους κακοήθειας, συμπεριλαμβανομένων προστάτη [46], [47], αλλά τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι δεν υπήρχε διαφορά στην κατανομές γονότυπου των δύο SNPs (rs11202607 και rs710848) στις λειτουργικές περιοχές του

PTEN

μεταξύ των περιπτώσεων προστάτη και των ελέγχων, σύμφωνα με τα αποτελέσματα του προστάτη αναφέρθηκαν από Haiman

et al

[48], δανείζουν πειστικά υποστήριξη στην μελέτη μας δείχνει καμία ισχυρή συσχέτιση μεταξύ συχνή κληρονομική διακύμανση

PTEN

και τον κίνδυνο του προστάτη σε multi-αγώνα, συμπεριλαμβανομένων Αφρικής και της Αμερικής, Native Χαβάης, ιαπωνικά, Latina και λευκό άνδρα. Μία πιθανότητα ήταν ότι οι μοριακοί μηχανισμοί, όπως επιγενετική αδρανοποίηση, η απώλεια της ετεροζυγωτίας (ΑΕ) και η διαγραφή του ΡΤΕΝ δεν SNP σε

ΡΤΕΝ

, θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια πραγματική απώλεια της λειτουργίας και στη συνέχεια συμβάλλουν προς PCA.

Επίσης, παρατηρήσαμε ότι οι κοινές γονότυπους με 2-4 αλληλόμορφα κινδύνου ήταν σημαντικά σχετίζεται με τον αυξημένο κίνδυνο προστάτη, υποστηρίζει την άποψη ότι η συνδυασμένη ανάλυση θα μπορούσε να προσφέρει μια ολοκληρωμένη εκτίμηση της γενετικής προδιάθεσης σε υποψήφια γονίδια με χαμηλή διείσδυση και κατά συνέπεια, τη βελτίωση της πρόβλεψης κινδύνου σε σύγκριση με ένα SNP. Προστάτη ήταν μια πολύπλοκη ασθένεια οφείλεται σε πολλούς περιβαλλοντικούς και γενετικούς παράγοντες, γενετικές παραλλαγές σε συνδυασμό με περιβαλλοντικούς παράγοντες μπορεί να παρέχει καλύτερη κατανόηση της καρκινογένεσης του προστάτη. Έτσι κάναμε μια ανάλυση υποομάδας με τους παράγοντες που εκθέτουν κινδύνου, και τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η κοινή δράση των δύο SNPs σε κίνδυνο προστάτη ήταν πιο εμφανής στα παλαιότερα των 71, οι οποίες υποστηρίζονται από μεγάλο σώμα της στοιχεία, που συνδέουν τη συσσώρευση βλαβών του DNA με την ηλικία. Βρήκαμε επίσης υψηλότερο κίνδυνο σε πότες και καπνιστές (ιδίως σε εκείνα τα πακέτα-έτη περισσότερο από 22,5), γεγονός που υποδηλώνει ότι οι υποθετικές γονότυπους κίνδυνο φορείς ήταν σε μεγαλύτερο κίνδυνο αν είχαν συνεχή έκθεση.

Όσον αφορά την κλινική πρόγνωση , είναι ενδιαφέρον να παρατηρήσουμε ότι οι συχνότητες των συνδυασμένων γονότυπων με 2-4 αλληλόμορφα κινδύνου σε προχωρημένο στάδιο ήταν σημαντικά υψηλότερα από ό, τι στην τοπική σκηνή, υποδεικνύοντας ότι οι υποθετικές γονότυπους κίνδυνος ήταν στατιστικά που σχετίζονται με την εξέλιξη της ΣΕΣΣ. Μεγάλες ποσότητες υπόθεση είχε προταθεί η παροχή βιολογικό μηχανισμούς με τους οποίους ο

ΡΤΕΝ /ΑΚΤ /mTOR

άξονας θα μπορούσε να προωθήσει την εξέλιξη και τη μετάσταση του όγκου. Wang

et al

ανέφερε ότι εμποδίζει την

CXCR6 /AKT /mTOR

οδό σηματοδότησης προκαλεί αντιμεταστατική ιδιότητες στα κύτταρα του προστάτη [49]. Shimizu

et al

αποδειχθεί ότι η

AKT /mTOR /p70S6 κινάσης

οδοί που εμπλέκονται στην βιολογική και κλινική επιθετικότητα εξέλιξη του προστάτη στα κύτταρα του προστάτη και χειρουργικά δείγματα προστάτη [50]. Sarkar

et al

διαπίστωσε ότι το επίπεδο έκφρασης p-Akt και p-mTOR συνδέθηκαν με την ανάπτυξη του προστάτη και η κακή εξέλιξη με τη χρήση ανοσοϊστοχημείας, το οποίο είναι παρόμοιο με τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από Malik

et al

[51]. Επιπλέον, ορισμένες μελέτες επικυρωθεί ότι η αυξημένη έκφραση του π-AKT υπηρέτησε ως προγνωστικός δείκτης της βιοχημικής υποτροπής μετά από ριζική προστατεκτομή [52], [53]. Ως εκ τούτου, είναι βιολογικά εύλογο ότι οι γονότυποι υποθετικό κίνδυνο σε

άξονας ΡΤΕΝ /ΑΚΤ /mTOR

εμπλέκονται στην εξέλιξη του προστάτη, που δείχνει ότι αυτή η οδός είναι μια συναρπαστική και ορθολογική μοριακός στόχος για θεραπεία σε PCa. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη το περιορισμένο μικρό μέγεθος του δείγματος, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε το ενδεχόμενο ότι αυτά τα παρατηρούμενα αποτελέσματα είναι ακριβώς οφείλεται στην τύχη. Το συμπέρασμά μας θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Κατά την επανεξέταση των αποτελεσμάτων της μελέτης αυτής, ορισμένοι περιορισμοί της μελέτης αυτής θα πρέπει να σημειωθεί. Κατ ‘αρχάς, κατά την άποψή της μελέτης μας είναι μια αναδρομική νοσοκομείο με βάση το σχεδιασμό ασθενών-μαρτύρων, η εγγενής προκατάληψη επιλογής και ανάκληση προκατάληψη δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς. Ωστόσο, οι κατανομές συχνότητας γονότυπου των επιλεγμένων SNPs μεταξύ ελέγχων μας ήταν όλοι επιβεβαιώθηκε ότι HWE, γεγονός που υποδηλώνει ότι η προκατάληψη επιλογή είναι απίθανο να είναι σημαντικές. Δεύτερον, δεν μπορούμε να αποκτήσουν λεπτομερή δεδομένα επιβίωσης από όλους τους συμμετέχοντες, οι οποίες περιορίζουν την ικανότητά μας να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ του SNPs σε PTEN AKT άξονα //mTOR και την πρόγνωση και την επιβίωση του προστάτη.

Εν κατακλείδι, με τις γνώσεις μας , η παρούσα μελέτη παρέχει τα στοιχεία για να αξιολογήσει συστηματικά κληρονομική γενετική παραλλαγή στο

PTEN /AKT /mTOR

άξονα σε σχέση με την παθογένεια και την εξέλιξη της ΣΕΣ. Έχουμε κατ ‘αρχάς πιστοποιηθεί ότι δύο SNPs στο

PTEN /AKT /mTOR

άξονα, ιδιαίτερα σε συνδυασμό, μπορούν να αναθέτουν τον αυξημένο κίνδυνο προστάτη του κινεζικού πληθυσμού, ακόμα και μετά την προσαρμογή για τις εκπλαγήκαμε παράγοντες κινδύνου. Τα συμπεράσματα αυτά μπορούν να διευρύνουν τους ορίζοντές μας στην βιολογική βάση της καρκινογένεσης του προστάτη. Παρ ‘όλα αυτά, τα ευρήματά μας πρέπει να επιβεβαιωθούν και από άλλες με βάση τον πληθυσμό προοπτικές μελέτες με λεπτομερή στοιχεία επιβίωσης σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες.