Αφηρημένο

Ο καρκίνος του προστάτη είναι η πιο συχνή και η δεύτερη πιο θανατηφόρα μορφή καρκίνου στους άνδρες στις Ηνωμένες Πολιτείες. Έμφυτη ανοσία και φλεγμονή μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Για να καθοριστεί ο ρόλος της φυσικής ανοσίας και φλεγμονής σε προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, διερευνήσαμε τη συσχέτιση των 320 πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων, που βρίσκεται σε 46 γονίδια που εμπλέκονται σε αυτή την οδό, με τον κίνδυνο της νόσου με τη χρήση 494 περιπτώσεις με προχωρημένη νόσο και 536 μάρτυρες από το Κλίβελαντ, Οχάιο. Στο σύνολό τους, το σύνολο μονοπάτι συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη προχωρημένο (Ρ = 0,02). Δύο υπο-μονοπάτια (ενδοκυτταρική αντιική μορίων και εξωκυττάριο αναγνώρισης προτύπων) και τέσσερα γονίδια σε αυτές τις υπο-μονοπάτια (

TLR1

,

TLR6

,

OAS1

, και

OAS2

) ήταν ονομαστικά σχετίζονται με προχωρημένο τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη και το λιμάνι αρκετές SNPs ονομαστικά σχετίζονται με προχωρημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η έμφυτη ανοσία και την πορεία της φλεγμονής μπορεί να παίξει ένα μικρό ρόλο στην αιτιολογία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη μέσω πολλαπλών μικρών επιπτώσεις

Παράθεση:. Kazma R, Mefford JA, Cheng Ι, Plummer SJ, Levin AM, Rybicki ΒΑ, et al. (2012) Καταστατικού της έμφυτη ανοσία και φλεγμονή Pathway με προχωρημένους καρκίνο του προστάτη κινδύνου. PLoS ONE 7 (12): e51680. doi: 10.1371 /journal.pone.0051680

Επιμέλεια: Ludmila Prokunina-Olsson, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 9 του Αυγούστου του 2012? Αποδεκτές: 5, Νοέμβρη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 14, Δεκεμβρίου του 2012

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας [αριθμών Grant: R01CA88164, U01CA127298 και R25CA112355 να Κ.Κ.]. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη είναι η πιο συχνή και η δεύτερη πιο θανατηφόρα μορφή καρκίνου στους άνδρες στις Ηνωμένες Πολιτείες [1]. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η έμφυτη ανοσία και την φλεγμονή μπορεί να παίζει ρόλο στον προστάτη και άλλων καρκίνων [2], [3], [4]. Η χρόνια φλεγμονή θα μπορούσε να συμβάλει σε καρκίνο του προστάτη σε μερικούς βιολογικές διεργασίες: η μεταλλαξογένεση που προκαλείται από οξειδωτικό στρες? η αναδιαμόρφωση της εξωκυττάριας μήτρας? η πρόσληψη των ανοσοκυττάρων, ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα και? ή η επαγωγή κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων που συμβάλλουν σε μια πολλαπλασιαστική και αγγειογόνο περιβάλλον [2], [3], [5].

Αδιάσειστα στοιχεία υποστηρίζουν ένα ρόλο για τα γονίδια που εμπλέκονται στην έμφυτη ανοσία και φλεγμονή μονοπάτι στον προστάτη τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Αρκετά γονίδια που φέρουν πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) που σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη έχουν εντοπιστεί, μεταξύ των οποίων: οι υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων

MSR1

,

TLR1

,

TLR4

,

TLR5

,

TLR6

, και

TLR10

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]? η αντι-ιική γονίδιο

RNASEL

[9], [17], [18], [19], [20], [21]? οι κυτοκίνες

MIC1

,

IL8

,

TNFα

, και

IL1RN

[13], [22], [23], [24], [25], [26]? και το προ-φλεγμονωδών γονιδίων

COX-2

[27], [28], [29], [30]. Ωστόσο, οι περισσότερες από τις προηγούμενες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην ατομική SNPs ή γονίδια και πολύ λίγα είναι γνωστά σχετικά με την επίδραση της συνολικής έμφυτη ανοσία και την φλεγμονή μονοπάτι για την ανάπτυξη πιο προχωρημένο καρκίνο του προστάτη.

Επιπλέον, προχωρημένες περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη έχουν υψηλότερη επιβάρυνση της δημόσιας υγείας από ό, τι λιγότερο προχωρημένες περιπτώσεις. Έτσι, τον προσδιορισμό των συστατικών της φυσικής ανοσίας και φλεγμονώδη διαδικασία που αυξάνουν τον κίνδυνο προχωρημένου καρκίνου του προστάτη είναι μείζονος σημασίας.

Για να καθοριστεί ο ρόλος της φυσικής ανοσίας και φλεγμονής σε προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, διερευνήθηκε η συσχέτιση της 320 SNPs, που βρίσκεται σε 46 έμφυτη ανοσία και τη φλεγμονή γονίδια, με την προηγμένη κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Αναλάβαμε μια ολοκληρωμένη προσέγγιση αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ του κινδύνου της νόσου και SNPs-σύνολα ομαδοποιούνται σε όλη την διαδρομή, υπο-μονοπάτια, και κάθε γονίδιο, καθώς και μεμονωμένα SNPs.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμιακή μελέτη

Το δείγμα υπόθεση περιελάμβανε 494 άνδρες με νέα διάγνωση, επιβεβαιώθηκε ιστολογικά καρκίνο του προστάτη, που έχουν είτε ένα Gleason σκορ ≥7, ένα κλινικό στάδιο ≥ T2c, ή έναν ορό του προστάτη ορού αντιγόνου (PSA) κατά τη διάγνωση & gt? 10 προσληφθούν από τα μεγάλα ιατρικά ιδρύματα στο Κλίβελαντ, Οχάιο (Ίδρυμα Cleveland Clinic, Πανεπιστήμιο νοσοκομεία του Κλίβελαντ, καθώς και οι θυγατρικές τους) [31]. Το δείγμα ελέγχου αποτελείται συχνότητας 536 άνδρες ταιριάζουν στις περιπτώσεις κατά ηλικία (εντός 5 ετών), την εθνικότητα, και ιατρικό ίδρυμα, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε τυπική ετήσια εξετάσεις στα μεγάλα ιατρικά ιδρύματα στο Κλίβελαντ, και οι οποίοι δεν έχουν προηγούμενο ιστορικό καρκίνου μη δέρματος . Η PSA μετρήθηκε και βρέθηκε αυξημένη σε δύο ελέγχους. Περαιτέρω έρευνες μας οδηγούν να τους ανακατατάξει ως προχωρημένες περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη, αφήνοντας μας με συνολικά 494 προχωρημένες περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη και 536 ελέγχους που χρησιμοποιούνται εδώ στις αναλύσεις μας. Έγκριση για τη μελέτη αυτή λήφθηκε από τα Πανεπιστημιακά Νοσοκομεία του Κλίβελαντ επιτροπής αναθεώρησης θεσμικές και το Διοικητικό Συμβούλιο της Cleveland Clinic Foundation Institutional Review, και γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη. Περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με αυτό το πληθυσμό της μελέτης έχουν περιγραφεί προηγουμένως [27], [29], [32], [33], [34], [35], [36].

SNP επιλογής, Γονοτυποποίηση και Ποιότητα

ελέγχου

Έχουμε επιλέξει για τη μελέτη 46 υποψήφια γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην έμφυτη ανοσία και τη φλεγμονή, και περαιτέρω ομαδοποιούνται αυτά σε 6 σχετικές βιολογικές υπο-μονοπάτια χρησιμοποιώντας ένα παρελθόν που προτείνεται και δημοσιεύτηκε ταξινόμησης [37]. Αυτά τα υπο-μονοπάτια ήταν: 1) σηματοδότηση κυτοκίνης (26 γονίδια), 2) εικοσανοειδών σηματοδότησης (1 γονίδιο, δηλαδή

COX-2

), 3) η αναγνώριση εξωκυτταρικό σχέδιο (8 γονίδια), 4), ενδοκυτταρική αντιική μόρια (4 γονίδια), 5) πυρηνική κάπα ελαφριάς αλυσίδας-ενισχυτής ή ενεργοποιημένων Β κυττάρων (NFKB) σηματοδότησης (5 γονίδια), και 6) selenoproteins (2 γονίδια). Τα γονίδια

SELS

και

SEP15

κωδικοποιούν selenoproteins είχαν συμπεριληφθεί λόγω του δυνητικού ρόλου τους στον έλεγχο της φλεγμονώδους αντίδρασης μέσω της ρύθμισης της παραγωγής κυτοκίνης [38].

Όλα SNPs που βρίσκονται εντός και 2 kb ανάντη και 1 kb κατάντη της ακολουθίας των 46 υποψήφια γονίδια εντοπίστηκαν μέσω του Διεθνούς Προγράμματος HapMap (www.hapmap.org) και Γονιδιώματος Παραλλαγή διακομιστή (SeattleSNPs) (https://gvs.gs. washington.edu/). Στη συνέχεια, επιλέγονται tagging SNPs χρησιμοποιούσαν τα κριτήρια ελέγχου multimarker στο πρόγραμμα λογισμικού Tagger [39] για να συλλάβει όλους τους κοινούς SNPs (ελάσσονα συχνότητα αλληλόμορφο, MAF & gt? 0,05) με r

2≥0.8 σε όλη κάθε υποψήφιο γονίδιο μεταξύ των ευρωπαϊκών καταγωγή πληθυσμούς, αναγκάζοντας SNPs που είναι εσφαλμένου νοήματος, μη συνώνυμες και προηγουμένως που σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη να συμπεριληφθούν. Μόνο ένα SNP παρερμηνεύσιμη συμπεριλήφθηκε για τα γονίδια

TLR3

και

IL6R

.

Επιπλέον, 39 καταγωγή ενημερωτικό δείκτες (AIMS) [40] ήταν ο γονότυπος και ανάλυση σε κύριες συνιστώσες ήταν χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση γενετική καταγωγή και ο λογαριασμός για τη διαστρωμάτωση του πληθυσμού [41]. Η πρώτη κύρια συνιστώσα αυτής της ανάλυσης διακρίνεται Αφροαμερικανών από Καυκάσιους και χρησιμοποιήθηκε ως εκτίμηση των γενετική καταγωγή.

γονοτυπικός του 330 SNPs έγινε σε DNA από δείγματα αίματος χρησιμοποιώντας είτε το Illumina 500G BeadStation σε συνδυασμό με το GoldenGate δοκιμασία, ή η δοκιμασία Taqman Applied Biosystems. Περαιτέρω διαδικασίες ποιοτικού ελέγχου έγιναν ξεχωριστά για κάθε μία από τις δύο πλατφόρμες και για κάθε μία από τις δύο εθνοτικές ομάδες (Αφρο-Αμερικανούς και Καυκάσιους). Δέκα SNPs που είχε ένα ποσοστό κλήσης & lt? 0,90, παρέκκλινε από τις αναμενόμενες αναλογίες Hardy-Weinberg και στις δύο εθνοτικές ομάδες (P & lt? 0,01), ή είχαν MAF κάτω από 0,01 και στις δύο εθνικές ομάδες αποκλείστηκαν. Τα άτομα που είχαν ένα ποσοστό κλήσης & lt? 0.90 Επίσης αποκλείονται. Μετά τη διαδικασία ελέγχου της ποιότητας, τα δεδομένα του δείγματος περίπτωση-ελέγχου που χρησιμοποιείται για τη δοκιμή σύνδεσης με τον κίνδυνο προχωρημένου καρκίνου του προστάτη περιλαμβάνονται 320 ετικέτες SNPs (Πίνακας S1) και 39 στόχων.

Στατιστική Ανάλυση

να αναλύσει το σύνολο των 320 SNPs μαζί, ή σύνολα SNPs ομαδοποιούνται ανάλογα με το υπο-μονοπάτια ή γονιδίων, χρησιμοποιήσαμε το τεστ SNP-set σύνδεσης πυρήνα-μηχανής (SKAT v0.62) [42]. Αυτή η μέθοδος χρησιμοποιεί ένα λογιστικό μοντέλο πυρήνα-μηχανή, άθροιση επιμέρους στατιστικά τεστ σκορ SNPs, και παρέχει μια παγκόσμια P-τιμή για το σύνολο των παραλλαγών δοκιμαστεί που λαμβάνει υπόψη την κοινή δράση των SNPs σε ένα δεδομένο SNP-set και επιτρέπει ενσωμάτωση των συμεταβλητές προσαρμογής: η ηλικία, το ίδρυμα, και γενετική καταγωγή. Ένα πλεονέκτημα της SKAT σε σχέση με άλλες δοκιμές οδός είναι ότι βρίσκει προσαρμοστικά τους βαθμούς ελευθερίας του στατιστικού αποτελέσματος της δοκιμής, προκειμένου να λογοδοτήσει για LD μεταξύ γονότυπου SNPs. Υποθέτοντας ότι κάθε ένας από τους συντελεστές σύνδεσης για τις

σ

SNPs σε ένα συγκεκριμένο SNP-set (

β

Gp

) ακολουθεί ανεξάρτητα μια αυθαίρετη κατανομή με μέση τιμή 0 και διακύμανση

ψ

, τον έλεγχο της μηδενικής υπόθεσης,

β

Gm

= 0, είναι ισοδύναμο με δοκιμές

ψ

= 0 (

δηλαδή

, μια δοκιμή διακύμανση συστατικού σκορ έγινε χρησιμοποιώντας το αντίστοιχο μικτό μοντέλο). Για ένα δείγμα ασθενών-μαρτύρων με

ν

ατόμων του δείγματος και

σ

παραλλαγών του γονότυπου, G είναι η

ν

×

σ

μήτρα γονότυπους, και Κ = GG

T είναι ένα

ν

×

ν

γραμμική μήτρα του πυρήνα, η οποία καθορίζει τη γενετική ομοιότητα μεταξύ όλων των ατόμων για το

σ

SNPs. Η συνάρτηση που συνδέει κάθε στοιχείο της μήτρας Κ στους γονότυπους G είναι η λειτουργία του πυρήνα. Για να ελέγξετε για τη σύνδεση μεταξύ της ασθένειας και της SNP-σετ, η διακύμανση συστατικών βαθμολογίας στατιστική Q ακολουθεί ένα μείγμα chi-square distributions.where, είναι η προβλεπόμενη μέση τιμή του διανύσματος των τιμών κατάστασης της νόσου (y) κάτω από την μηδενική υπόθεση , που λαμβάνεται με την παλινδρόμηση y μόνο τους συμπαράγοντες προσαρμογής. Για διατριβές αναλύσεις, χρησιμοποιήσαμε το γραμμικό πυρήνα (που ισοδυναμεί με την τοποθέτηση της άνευ όρων πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση) και η μέθοδος ακριβή Davies για τον υπολογισμό p-τιμές. Επιπλέον, ελέγξαμε για σύνδεση των προηγμένων κίνδυνο καρκίνου του προστάτη με τα 320 SNPs ξεχωριστά χρησιμοποιώντας την άνευ όρων πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση προσαρμογή για την ηλικία, το ίδρυμα, και γενετική καταγωγή. αναλογίες πιθανοτήτων (OR), το 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) και Ρ-τιμές υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας δύο συν-κυρίαρχο και log-πρόσθετο μοντέλα.

Για να ρυθμίσετε για την γενετική καταγωγή σε όλες τις αναλύσεις, θα περιλαμβάνεται η πρώτη κύρια συνιστώσα της ανάλυση κύριων συνιστωσών των 39 στόχους με συμμεταβλητή. Επιπλέον, για τον εντοπισμό SNPs με δυναμικό αντίθετα αποτελέσματα σε χώρες της Αφρικής Αμερικανούς και Καυκάσιους, εμείς στρωματοποιημένη επίσης όλες τις αναλύσεις του ανέφερε την εθνικότητα. στρατηγικής αξιολογούνται ένωση του κινδύνου της νόσου μας σε πολλαπλά επίπεδα των ομίλων SNP (σύνολο, υπο-μονοπάτια, τα γονίδια, και ατομική SNPs). Να λογοδοτήσουν για τις πολλαπλές εξετάσεις που γίνονται, ενώ ενσωματώνει τη συσχέτιση μεταξύ SNPs και κωδικοποίηση γονότυπο, χρησιμοποιήσαμε μια διαδικασία μετάθεση για να ληφθεί η εμπειρική κατανομή των στατιστικών δοκιμών υπό την μηδενική υπόθεση της μη σύνδεσης με το σύνολο των SNPs ή SNP. Στη συνέχεια, για κάθε επίπεδο SNP ομάδων, υπολογίσαμε το ποσοστό σφάλματος οικογένεια-σοφός με τη σύγκριση της P-αξία κάθε δοκιμή για τη διανομή των P-τιμές ελάχιστο που λαμβάνονται από το 1000 Μετατεθειμένο σύνολα δεδομένων. Αναφέρθηκαν P-τιμές είναι δύο όψεων και οι αναλύσεις έγιναν χρησιμοποιώντας R v2.13.1 [43].

Αποτελέσματα

Μελέτη Θέμα Χαρακτηριστικά

Το δείγμα ασθενών-μαρτύρων που περιλαμβάνονται 1.030 υποκείμενα των οποίων η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση ή την πρόσληψη ήταν 65.87 (SD: 8,46) χρόνια, και αποτελείται από 194 Αφροαμερικανοί (18,8%) και 836 Καυκάσιους (81,2%). Την ηλικία και την εθνικότητα ομοίως κατανεμημένα σε προχωρημένες περιπτώσεις και τους ελέγχους (Πίνακας 1) καρκίνο του προστάτη.

Η

Σύνδεσης με προχωρημένους καρκίνο του προστάτη Κίνδυνος

Στο σύνολό τους, το σύνολο των 320 SNPs στο έμφυτη ανοσία και της οδού φλεγμονή σχετίζεται σημαντικά με προχωρημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (P = 0,02). Από τις 6 υπο-οδών που αναλύθηκαν, τα ενδοκυτταρικά αντιική μόρια και οι εξωκυτταρικές αναγνώριση προτύπων υπο-οδοί ονομαστικά σχετίζονται με προχωρημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (Ρ = 0,02 για τα δύο), αλλά δεν συνδέονται μετά τη διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές (Ρ = 0,12 και Ρ = 0,11, αντίστοιχα)

Είναι ενδιαφέρον, 4 γονίδια σε αυτές τις 2 υπο-μονοπάτια επίσης ονομαστικά σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη:.

TLR1

και

TLR6

στο εξωκυττάριο αναγνώριση προτύπων υπο-μονοπάτι (Ρ = 0,002 και Ρ = 0,04, αντίστοιχα), και

OAS1

και

OAS2

στην ενδοκυτταρική αντιική μόρια υπο-μονοπάτι (P = 0.015 και Ρ = 0.019, αντίστοιχα) . Επιπλέον,

IFNGR1

στην κυτοκίνη σηματοδότησης υπο-μονοπάτι και

COX-2

, το οποίο είναι το μοναδικό μέλος της εικοσανοειδών σηματοδότησης υπο-μονοπάτι που εκπροσωπούνται στο σύνολο των δεδομένων μας, είχε ονομαστική P- τιμές των 0.006.and 0.044, αντίστοιχα (Πίνακας 2). Ωστόσο, καμία από αυτές τις ενώσεις είναι ισχυρή σε διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές (P = 0.10 για τη σύνδεση με το

TLR1

).

Η

Τα αποτελέσματα της ατομικής SNP αναλύσεις υποστηρίζονται οι γνώσεις που θα αποκτηθούν με τις υπο-μονοπάτι και γονίδιο σετ. Πράγματι, τα περισσότερα από τα SNPs με ονομαστικό ένωση Ρ-τιμή κάτω από 0,01, ανήκουν στο

TLR1

,

TLR6

,

OAS1

,

OAS2

ή

COX-2

(Πίνακας 3). Επιπλέον, πολλές από τις άλλες SNPs σε αυτά τα γονίδια έχουν μια τιμή ρ μεταξύ 0,01 και 0,05 (Πίνακας S2). Είναι ενδιαφέρον ότι, για όλους αυτούς τους SNPs, τα αποτελέσματα δείχνουν μια προστατευτική επίδραση του ανήλικου αλληλόμορφου με πρόσθετο ΕΑΠ μεταξύ 0,73 και 0,77. Αλλά και πάλι, κατά τη διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές, αυτές δεν ήταν πλέον σημαντική (P = 0.42 για την πιο σημαντική συσχέτιση).

Η

Στρωματοποίηση στην εθνότητα δείχνει ότι οι περισσότεροι από τους SNPs που σχετίζονται με την οδό, υπο- μονοπάτια, και SNPs στο σύνολο του δείγματος είναι επίσης ανιχνευθεί σε Καυκάσιους, που αντιπροσωπεύει πάνω από το 80% του δείγματος, αλλά όχι σε Αφροαμερικανοί (πίνακες 2, 3 και Πίνακας S2).

Συζήτηση

σε αυτή την ολοκληρωμένη ανάλυση της σύνδεσης των προηγμένων κίνδυνο καρκίνου του προστάτη με υποψήφια γονίδια που εμπλέκονται στην έμφυτη ανοσία και τη φλεγμονή, μελετήθηκαν 320 SNPs και κοινές επιπτώσεις τους σε γονίδια και υπο-μονοπάτια. Στο σύνολό, η συνολική έμφυτη ανοσία και την φλεγμονή οδού φαίνεται να εμπλέκεται σε προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, αλλά τα μεμονωμένα στοιχεία της σύνδεσης αυτής δεν είναι σαφής. Πράγματι, το σύνολο των 320 SNPs συνδέεται σημαντικά με προχωρημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, καμία από τις άλλες αξιολογούνται ενώσεις με υπο-μονοπάτια, τα γονίδια, ή μεμονωμένες SNPs ήταν σημαντικές, κατά τη διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές, κάνοντας εκτιμήσεις για το ποσοστό σφάλματος οικογένεια-σοφός μετάθεση βάση.

Ωστόσο, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι το εξωκυτταρικό αναγνώριση προτύπων, τα ενδοκυτταρικά αντιική μόρια, και την σηματοδότηση εικοσανοειδών (δηλαδή,

COX-2

) θα μπορούσαν να είναι συστατικά που παίζουν έναν πιθανό ρόλο σε προχωρημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Μέσα σε αυτά τα υπο-μονοπάτια, 5 γονίδια (

TLR1

,

TLR6

,

OAS1

,

OAS2

, και

COX-2

) ήταν ονομαστικά σχετίζονται με προχωρημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Επιπλέον, αυτά τα γονίδια λιμάνι αρκετές SNPs ονομαστικά σχετίζονται με προχωρημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη.

TLR1

και

TLR6

μέλη κωδικοποιούν της οικογένειας υποδοχέων διοδίων-όπως. Ο ρόλος τους είναι να αναγνωρίσουμε μοριακή μοτίβα που σχετίζονται με λοιμώδη παθογόνα. Και οι δύο είναι εξαιρετικά διατηρημένη από

Drosophilia

για τον άνθρωπο και να μοιράζονται δομικές και λειτουργικές ομοιότητες. Επιπλέον, TLR1 και TLR6 μοιράζονται επίσης την ικανότητα να σχηματίζουν ένα ετεροδιμερές με TLR2 να αναγνωρίζουν πεπτιδογλυκάνης και λιποπρωτεϊνών σε παθογόνα. TLR1 εξειδικεύεται στην αναγνώριση των θετικών κατά gram βακτηρίων. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ενώσεις του καρκίνου του προστάτη με μέλη της οικογένειας ΤοΙΙ υποδοχέα [6], [12], [16]. Ειδικότερα Sun et al. [12] παρατηρείται πολλαπλές SNPs σε ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης που βρίσκεται στο

TLR1

,

TLR6

, και

TLR10

που σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη. Στο σύνολο δεδομένων μας, παρατηρήσαμε την ίδια σχέση με rs5743551on

TLR1

και rs5743795 στο

TLR6

.

OAS1

και

OAS2

κωδικοποιούν για δύο ένζυμα της οικογένειας συνθετάσης 2-5a, που εμπλέκονται στην έμφυτη ανοσοαπόκριση σε ιογενείς λοιμώξεις. Αυτά τα μόρια επάγονται από ιντερφερόνες και ενεργοποιούν την ΚΝάση L (προϊόν της

RNASEL

) που αποικοδομεί RNA του ιού και αναστέλλει την αντιγραφή. Πρόσφατα, Molinaro et al. [44] έδειξε ότι τα κλάσματα RNA κυτταρικών γραμμών καρκίνου του προστάτη είναι ικανά να συνδέονται και να ενεργοποιούν μόρια ΟΑΚ, ενώ RNA κλάσματα των φυσιολογικών επιθηλιακών κυττάρων του προστάτη δεν μπορεί. Επίσης, ιογενείς λοιμώξεις, σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα [45], [46], [47], [48], [49], [50], και μολύνσεις με

Propionibacterium acnes

, ένα gram θετικό βακτήριο, [ ,,,0],51], [52] έχουν προταθεί ως εναύσματα σε καρκίνο προστάτη. Αυτοί οι μολυσματικοί παράγοντες μπορούν να εκκαθαρίζονται μετά την οξεία λοίμωξη. Παρ ‘όλα αυτά, αυτοί οι παράγοντες θα μπορούσαν ενδεχομένως να προκαλέσουν καρκινογένεση μέσω της ενεργοποίησης μιας χρόνιας φλεγμονώδους απόκρισης [53]. Μόνο μία μελέτη της συσχέτισης μεταξύ καρκίνου του προστάτη και

OAS1

έγινε σε ένα μικρότερο μέγεθος δείγματος και 3 SNPs διαφορετική από την επιλογή μας, όπου βρέθηκε μια ένωση με rs2660 [54].

COX-2

κωδικοποιεί για το ένζυμο κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2). COX-2 μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε προσταγλανδίνη Η2, η οποία είναι ένας πρόδρομος για άλλα ιστού-ειδική φλεγμονώδη μόρια (προστανοειδή). COX-2 βρέθηκε να υπερεκφράζεται σε ιστό καρκίνου του προστάτη σε σύγκριση με τον περιβάλλοντα φυσιολογικό ιστό του προστάτη [55], [56], [57]. Η σύνδεση των γενετικών παραλλαγών με κίνδυνο καρκίνου του προστάτη έχει επίσης αναφερθεί σε προηγούμενες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της ίδιας σύνολο δεδομένων [27], [28], [29], [30], [58]. Ωστόσο, οι εκθέσεις σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ της αυξημένης έκφρασης της COX-2 σε προστάτη καρκινικούς ιστούς και υψηλή Gleason σκοράρει και υποτροπής της νόσου έχουν ανάμεικτα αποτελέσματα [59], [60], [61].

Τα αποτελέσματά μας είναι σύμφωνη με αυτά που αναφέρονται από Zheng et al. [62] οι οποίοι μελέτησαν 9.275 SNPs σε 1.086 γονίδια φλεγμονής χρησιμοποιώντας 200 οικογενείς περιπτώσεις και 200 ​​έλεγχοι της σουηδικής προέλευσης. Παρατήρησαν μία σημαντική εμπλουτισμό του αριθμού των ονομαστικών συσχετίσεις που παρατηρήθηκαν, υποδεικνύοντας τον ρόλο των πολλαπλών γονιδίων με μέτρια αποτελέσματα. Ωστόσο, με τη χρήση του SKAT, η μελέτη μας είναι η πρώτη ανάλυση των SNP συνόλων ενώνονται σε όλη γονιδίων και υπο-οδών εντός του έμφυτη ανοσία και φλεγμονή οδό.

Κανένα από τα SNPs ή γονίδια που περιλαμβάνονται στην μελέτη μας αναφέρθηκε σε οποιοδήποτε από τα γονιδιώματος σε επίπεδο μελετών συσχέτιση του καρκίνου του προστάτη που περιλαμβάνονται στον κατάλογο των μελετών Genome-Wide Association [63].

Παρ ‘όλα αυτά, η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Κατ ‘αρχάς, το περιορισμένο μέγεθος του δείγματος, και ως εκ τούτου περιορισμένη ισχύ, θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί η σύνδεση με το σύνολο των γονιδίων είναι σημαντική, ενώ κανένας από τους συλλόγους με τους υπο-μονοπάτια, τα γονίδια, ή SNPs είναι σημαντική μετά από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές. Με αυτό το δείγμα, η ελάχιστη (ή το μέγιστο για την προστατευτική) αναλογία πιθανοτήτων ανιχνεύσιμη με ισχύ από 80% κυμαίνεται μεταξύ 1,5 (ή 0,67) και 2,19 (ή 0,46), όταν η MAF κυμαίνεται μεταξύ 0,5 και 0,05. Επιπλέον, το περιορισμένο μέγεθος του δείγματος δεν επιτρέπει την αξιολόγηση των πιθανών ετερογενή αποτελέσματα των παραλλαγών από την εθνικότητα ή άλλες συμπαράγοντες. Δεύτερον, αν και μια πιο αυστηρή επιλογή των υποθέσεων θα περιγράφουν καλύτερα τον ρόλο του έμφυτη ανοσία και φλεγμονή οδού σε προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, θα μειώσει το μέγεθος του δείγματος -και κατά συνέπεια το Power-δραστικά. Τρίτον, η επιλογή μας SNPs δεν μπορεί να αποκλείσει την πιθανότητα για σπάνια λειτουργικές παραλλαγές σε αυτά τα υποψήφια γονίδια για να παίξει ένα ρόλο σε προχωρημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Τρίτον, αν και η μέθοδος SKAT προσφέρει ένα ιδανικό πλαίσιο για τη δοκιμή για σύνδεση με σύνολα δυνητικά συσχετίζονται SNPs, δεν μετρούν την αύξηση του κινδύνου που συνδέεται με τις παραλλαγές στο σύνολο των SNPs.

Εν κατακλείδι, η μελέτη αυτή προάγει έρευνα στον τομέα της γενετικής του καρκίνου του προστάτη με τη μελέτη SNPs σε ένα υποψήφιο μονοπάτι σε πολλαπλά επίπεδα πληροφοριών: ολόκληρο το μονοπάτι, υπο-μονοπάτια, τα γονίδια, και SNPs. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι αν και δεν μπορεί να είναι κεντρική στην αιτιολογία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη, η έμφυτη ανοσία και τη φλεγμονή μονοπάτι θα μπορούσε να παίξει ένα ρόλο στον καρκίνο του προστάτη μέσω διαφορετικών γενετικών παραλλαγών.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

Περιγραφή των 320 πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων που αναλύθηκαν. A1: Μικρά (σπανιότερα) αλληλόμορφο? Α2: Άλλο (συχνές) αλληλόμορφο? A1A1: Σπανιότερα ομόζυγο γονότυπο? Α1Α2: Ετερόζυγος γονότυπο? Α2Α2: Συχνή ομόζυγο γονότυπο? MAF: Μικρά συχνότητα αλληλόμορφου? P

Hardy-Weinberg:. Hardy-Weinberg τεστ ποσοστό επάρκειας (chi-square test)

doi: 10.1371 /journal.pone.0051680.s001

(XLSX)

Πίνακας S2.

σύνδεσης όλων των SNPs που αναλύθηκαν με προχωρημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Τα επόμενα 3 φύλλα του Excel περιέχει τα αποτελέσματα των αναλύσεων για το σύνολο του δείγματος (συνολικά) και στρωματοποιημένη από εθνότητες: Αφροαμερικανών και Καυκάσιων. Ή: Αποδόσεις Λόγος? 95% CI: 95% διάστημα εμπιστοσύνης? P-value: P-τιμή του τεστ Wald καταστατικό της ετεροζυγώτες ή σπάνια γονότυπους ομοζυγώτες σε σχέση με την κοινή γονότυπο ομοζυγώτες ή P-τιμή του τεστ τάσης αλληλομόρφων

doi:. 10.1371 /journal.pone.0051680.s002

(XLSX)