Abstract

Νέοι παράγοντες που απαιτούνται για τη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος, ένας από τους πιο θανατηφόρες ανθρώπινες κακοήθειες. Συνθέσαμε φωσφο-βαλπροϊκό οξύ, ένα νέο παράγωγο βαλπροϊκό οξύ, (Ρ-ν? MDC-1112) και αξιολογείται η αποτελεσματικότητα του στον έλεγχο του καρκίνου του παγκρέατος. P-V ανέστειλε την ανάπτυξη των ανθρώπινων παγκρεατικών ξενομοσχευμάτων καρκίνου σε ποντικούς κατά 60% -97%, και 100% όταν συνδυάζεται με σιμετιδίνη. Το κυρίαρχο μοριακό στόχο του P-V ήταν STAT3. P-V ανέστειλε την φωσφορυλίωση της JAK2 και Src, και του συνδέσμου Hsp90-STAT3, καταστέλλοντας τη φωσφορυλίωση ενεργοποίησης του STAT3, η οποία με τη σειρά του μείωσε την έκφραση της STAT3 που εξαρτώνται από πρωτεΐνες Bcl-x

L, Mcl-1 και survivin. P-V επίσης μείωσε τα επίπεδα STAT3 στα μιτοχόνδρια εμποδίζοντας μετατόπιση του από το κυτοσόλιο, και ενίσχυσε τις μιτοχονδριακές επίπεδα αντιδραστικά είδη οξυγόνου, η οποία προκάλεσε την απόπτωση. Αναστολή της μιτοχονδριακής STAT3 από την P-V απαιτήθηκε για την αντικαρκινική δράση του? μιτοχονδριακή STAT3 υπερέκφραση διασωθεί ζώων από την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου από την P-V. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι τα φωτοβολταϊκά είναι μια πολλά υποσχόμενη υποψήφιο φάρμακο κατά του καρκίνου του παγκρέατος και να δημιουργήσουν μιτοχονδριακή STAT3 ως βασικό μοριακό στόχο του

Παράθεση:. Mackenzie GG, Huang L, Alston Ν, Ouyang Ν, Vrankova Κ, Mattheolabakis G, et al. (2013) Στόχευση μιτοχονδριακού STAT3 με τα νέα φωσφο-βαλπροϊκό οξύ (MDC-1112) αναστέλλει την παγκρεατική ανάπτυξη του καρκίνου σε ποντίκια. PLoS ONE 8 (5): e61532. doi: 10.1371 /journal.pone.0061532

Επιμέλεια: Γκύντερ Schneider, Τεχνικό Πανεπιστήμιο του Μονάχου, Γερμανία

Ελήφθη: 14 του Δεκέμβρη του 2012? Αποδεκτές: 11, Μαρ, 2013? Δημοσιεύθηκε: May 1, 2013

Copyright: © 2013 Mackenzie et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το ΝΙΗ 2R01 CA92423 και R01 CA10101902 σε BR και Stony Brook University-Τμήμα Ιατρικής σπόρων επιχορήγηση για GGM. Η εργασία αυτή υποστηρίζεται επίσης εν μέρει από επιχορήγηση R01 CA154172 (BR), που χορηγείται από το Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου (NCI), Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας. Οι χορηγοί της μελέτης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, στη συλλογή, ανάλυση και ερμηνεία των δεδομένων, στο γράψιμο του χειρογράφου, ούτε στην απόφαση να υποβάλει το χειρόγραφο προς δημοσίευση

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. BR έχει μια θέση σε μετοχές στο Medicon Pharmaceuticals, Inc, η εταιρεία που παρείχε την ένωση δοκιμής? ΔΕΗ και ΟΧΙ είναι συνδεδεμένες με την ίδια. Όλοι οι άλλοι συγγραφείς δηλώνουν δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων. Δεν υπάρχουν περαιτέρω διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών, όπως περιγράφεται λεπτομερώς σε απευθείας σύνδεση στον οδηγό για τους συγγραφείς.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του παγκρέατος (PC), που αναφέρεται ως «η μελαγχολική ασθένεια», λόγω της επιθετικής φύσης και της υψηλής θνησιμότητας, είναι μία από τις πιο καταστροφικές κακοήθειες σε όλο τον κόσμο, είναι συχνά θανατηφόρα μέσα σε 6 μήνες [1]. Η υψηλή θνησιμότητα των PC αποδίδεται στην καθυστερημένη διάγνωση, την εξέλιξη της νόσου και την ταχεία αντίσταση στη χημειοθεραπεία. Λόγω της την απογοητευτική απόδοση των σημερινών θεραπειών, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για την ταυτοποίηση νέων παραγόντων για τη θεραπεία της.

Ο μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής του παράγοντα 3 (STAT3) μεταγραφή διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της PC , να συνδέεται με κακοήθεις την έναρξη του όγκου, τη μετατροπή και την εξέλιξη της [2], [3]. Εκτός εγκατεστημένος πυρηνικό μεταγραφικό ρόλο του, STAT3 διαδραματίζει ξεχωριστό ρόλο στα μιτοχόνδρια, όπου υποστηρίζει Ras-εξαρτώμενη κακοήθη μετασχηματισμό [4], και εξασφαλίζει τη βέλτιστη λειτουργία της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων [5]. Γιατί ρυθμίζει διάφορες οδούς σημαντικά στην ογκογένεση [6], STAT3 αναγνωρίζεται ως πιθανός στόχος φαρμάκου για PC [7].

Ορθολογική ανάπτυξη φαρμάκων απαιτεί, μεταξύ άλλων, αξιοποιώντας τις ιδιότητες των θεωρούμενων μοριακών στόχων. Έχουμε εντοπίσει φωσφο-βαλπροϊκό οξύ (Ρ-ν? MDC-1112? Εικ. 1Α), μία νέα βαλπροϊκό οξύ (VPA) παράγωγο, ως ένας ισχυρός αναστολέας STAT3. Ο παράγοντας αυτός έχει συντεθεί με βάση μια γενική προσέγγιση, όπου μια συγκεκριμένη χημική τροποποίηση γνωστών ναρκωτικών ενισχύει επιθυμητές αντικαρκινικές ιδιότητες τους, κυρίως την αποτελεσματικότητά τους. Οι αντικαρκινικές ιδιότητες του VPA, ένα διακλαδισμένο λιπαρό οξύ μικρής αλυσίδας χρησιμοποιούνται ευρέως ως ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο, είναι υπό μελέτη, ειδικά από τότε που αναγνωρίστηκε ως αναστολέας απακετυλίωση ιστόνης (HDAC) [8] – [10]. Συνεχιζόμενες δίκες με VPA δείχνουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα για αρκετά κακοηθειών στον άνθρωπο [11].

(Α) Η χημική δομή της Ρ-V (MDC-1112). (Β) BxPC-3 όγκου αύξηση του όγκου ελέγχου (▴) και /kg /d (▪) ποντίκια με αγωγή Ρ-V 50 mg. *

σ

#

σ

50 mg /kg P-V σε αραβοσιτέλαιο από του στόματος καθετηριασμό? 100 mg /kg σιμετιδίνης σε PBS ί.ρ .; και PV συν σιμετιδίνη όπως παραπάνω.

ορθοτοπική μελέτη του παγκρέατος ξενομόσχευμα

Μητρικής, STAT3 που υπερεκφράζουν ή STAT3

Y705F-υπερεκφράζουν ΜΙΑ PaCa-2 κύτταρα, ή γονέας και MLS-STAT3 υπερεκφράζουν AsPC -1 κύτταρα (1 χ 10

6 σε 30 μι PBS) εγχύθηκαν στο παρέγχυμα του παγκρέατος με ένα 27-gauge υποδερμική βελόνα. Πέντε ημέρες αργότερα, τα ποντίκια χωρίστηκαν τυχαία σε δύο ομάδες (η = 8 /ομάδα) και υποβλήθηκε σε επεξεργασία με όχημα (καλαμποκέλαιο) ή PV 150 mg /kg 5 × /εβδ στόματος με καθετηριασμό για 18 ή 38 ημέρες.

Ανοσοϊστοχημεία

Χρώση για Ki-67, αμυλάση, STAT3, ρ-STAT3

Ser727, ρ-STAT3

Tyr705, Mcl-1 και Bcl-2 διεξήχθη όπως περιγράφεται [18]. η απόπτωση ήταν προσδιορίστηκε ανοσοϊστοχημικά από το τερματικό δεοξυνουκλεοτιδυλοτρανσφεράσης μεσολάβηση δεοξυουριδίνη τριφωσφορική-βιοτίνης nick άκρο-επισήμανση (TUNEL) δοκιμασίας [14]. Δείτε για περισσότερες λεπτομέρειες.

Στατιστικές αναλύσεις

Τα αποτελέσματα από τουλάχιστον τρία ανεξάρτητα πειράματα εκφράστηκαν ως

σημαίνει

±

SEM

και αναλύονται από έναν παράγοντα ανάλυση διακύμανσης ακολουθούμενη από τεστ Tukey για πολλαπλές συγκρίσεις.

P

#

σ

#

σ

& lt?

0.01 vs

. MLS-STAT3 PV-θεραπεία ομάδα.

Η

Για να επιβεβαιώσετε ότι το μιτοχονδριακό STAT3 είναι ένας σημαντικός στόχος της PV, δημιουργήσαμε ΜΙΑ PaCa-2 κύτταρα που υπερεκφράζουν σταθερά STAT3

Y705F

μεταλλαγμένα [16], το οποίο διατηρεί τη μιτοχονδριακή λειτουργία, αλλά στερείται την πυρηνική μεταγραφική δραστηριότητα [5]. Εμείς εμφυτευμένα αυτά τα κύτταρα ορθοτοπικά σε γυμνά ποντίκια, και τους αντιμετωπίζονται με ή χωρίς P-V για 18 ημέρες. Κατά την θυσία, PV απέτυχε να επηρεάσει την ανάπτυξη του STAT3

Y705F

όγκους, των οποίων το βάρος ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των ποντικών ελέγχου (Σχ. 5D).

Για να εξετασθεί περαιτέρω ο ρόλος του