Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μία από τις κύριες αιτίες θανάτου από καρκίνο σε όλο τον κόσμο. καρκίνο του πνεύμονα μη μικρών κυττάρων (NSCLC) αντιπροσωπεύει περίπου το 85% όλων των καρκίνων του πνεύμονα. Η ανοσοθεραπεία έχει αποφέρει κανένα όφελος συνεπής μέχρι σήμερα για αυτούς τους ασθενείς. Αξιολογώντας το στόχο της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ανοσοθεραπείας για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC θα σας βοηθήσει να αναθέσει τη μελλοντική ανάπτυξη της ανοσοθεραπευτικά φάρμακα.

Μεθοδολογία και ΚΥΡΙΟΤΕΡΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση 12 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών συμπεριλαμβανομένων των 3134 ασθενείς (1570 ασθενείς στην ομάδα της ανοσοθεραπείας και 1564 ασθενείς στην ομάδα ελέγχου) με ιστολογικά επιβεβαιωμένο σταδίου ΙΙΙΑ, ΙΙΙΒ, IV ή NSCLC. Η ανάλυση εκτελέστηκε με σκοπό την αποτελεσματικότητα σημεία σχετικά με τη συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), πλήρης απόκριση (CR), μερική ανταπόκριση (PR), και το συνολικό πραγματικό επιτόκιο. Συνολικά unstratified OS, PFS, PR, και το συνολικό πραγματικό επιτόκιο ήταν σημαντικά βελτιωμένη σε προχωρημένο NSCLC ασθενείς στην ομάδα ανοσοθεραπεία (

P

= 0,0007, 0,0004, 0,002, 0,003, αντίστοιχα), ενώ CR δεν βελτιώθηκε (

P

= 0,97). Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε ότι το μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb) ανοσοθεραπεία βελτίωσε σημαντικά την PFS, PR, και το συνολικό πραγματικό επιτόκιο και έδειξε μια τάση βελτίωσης OS των ασθενών με προχωρημένο NSCLC σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, με ένα είδος ανεπιθύμητη ενέργεια είναι σημαντικά κυρίαρχη. Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, η υποομάδα εμβόλιο δεν έδειξε σημαντική διαφορά σε σχέση με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ κυτοκίνη ανοσοθεραπείας που προκαλείται σημαντικά τρία είδη των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Συμπεράσματα

Η ανοσοθεραπεία λειτουργεί αποτελεσματικά σε προηγμένες NSCLC ασθενείς. Αρκετών ανοσοθεραπεία, η θεραπεία mAb μπορεί να είναι μια πιθανή ανοσοθεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, και να γίνει ένα πρότυπο συμπληρωματική θεραπευτική προσέγγιση στο μέλλον, αν τα θέματα που αφορούν την τοξικότητα και αλλεργιογόνου mAbs έχουν ξεπεραστεί

Παράθεση:. Wang J, Ζου ZH, Xia HL, Ο JX, Zhong NS, Tao AL (2012) Πλεονεκτήματα και Αδυναμίες της ανοσοθεραπείας για προχωρημένο μη μικροκυτταρικό-Cell Lung Cancer: Μια μετα-ανάλυση 12 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. PLoS ONE 7 (3): e32695. doi: 10.1371 /journal.pone.0032695

Επιμέλεια: Chiyu Zhang, του Πανεπιστημίου Jiangsu, Κίνα

Ελήφθη: 21 Σεπτέμβρη, 2011? Αποδεκτές: 30 του Γενάρη 2012? Δημοσιεύθηκε: 5 Μάρτη του 2012

Copyright: © 2012 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από Key Πρόγραμμα από το Ίδρυμα Guangdong Provincial Φυσικών Επιστημών (8251018201000002) και Προγράμματα από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (No.30640033, No.30771240). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

το 2008, ο καρκίνος του πνεύμονα ήταν η πιο συχνά διαγιγνώσκεται καρκίνος, καθώς και η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες σε όλο τον κόσμο. Μεταξύ θηλυκά, ήταν η τέταρτη πιο συχνά διαγιγνώσκεται καρκίνος και η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο [1]. καρκίνο του πνεύμονα μη μικρών κυττάρων (NSCLC) αντιπροσωπεύει περίπου το 85% του συνόλου των καρκίνων του πνεύμονα [2].

Παρά τις πρόσφατες προόδους στην χειρουργική, ακτινοβολία, και χημειοθεραπεία, η πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα είναι ακόμη ελλιπής [3]. Περίπου το 50% των ασθενών επαναληφθεί μετά από χειρουργική επέμβαση, και λιγότερο από το 25% των ασθενών ανταποκρίνονται σε συστηματική χημειοθεραπεία [4]. Για τους ασθενείς με ανεγχείρητο σταδίου ΙΙΙ NSCL, η χημειοθεραπεία έχει περιορισμένα οφέλη [5], [6]. Για ασθενών με προχωρημένο NSCLC, η χημειοθεραπεία προκαλεί σημαντικά ζητήματα ασφάλειας. Για παράδειγμα, σε μια μελέτη που περιλαμβάνει 1371 ασθενείς, από 58% των ασθενών που έλαβαν χημειοθεραπεία, το 35% είχε ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) και περισσότερο από το 12% είχε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες [7].

Έτσι, απαιτεί επειγόντως ασφαλέστερο και πιο αποτελεσματικές θεραπείες για τον καρκίνο του πνεύμονα για να βελτιωθεί η ποιότητα και η διάρκεια ζωής. Η ανοσοθεραπεία φαίνεται μια ελκυστική θεραπευτική προσέγγιση για τον καρκίνο του πνεύμονα λόγω θεωρητική ιδιαιτερότητα και τις δυνατότητές της για τον έλεγχο των μακροπρόθεσμων ασθενειών [8]. Προς το παρόν, οι κύριες στρατηγικές της ανοσοθεραπείας για προχωρημένο NSCLC περιλαμβάνουν τα εμβόλια, κυτοκίνες, και μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs). Εμβόλιο ανοσοθεραπεία ζητά από το ανοσοποιητικό σύστημα για να σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα [9], η ανοσοθεραπεία με κυτοκίνες εξουδετερώνει την κατάσταση ανοσοανεπάρκειας που προκαλείται από τον όγκο, και μονοκλωνικά αντισώματα ειδικά αντιγόνα όγκου στόχου (mAbs) και επάγουν ανοσολογική απόκριση έναντι του καρκίνου [10]. Ωστόσο, μελέτες ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο του πνεύμονα έχουν αποδώσει καμία συνεπής όφελος μέχρι σήμερα στον άνθρωπο, επειδή τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να ξεφύγει από το ανοσοποιητικό επίθεση και να αναπτύξουν διαφορετικούς μηχανισμούς αντοχής [9]. Συνδυασμός της ανοσοθεραπείας με χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία, ή ακτινοθεραπεία μπορεί να είναι πολύτιμη σε ασθενείς με NSCLC? Παρ ‘όλα αυτά το μοντέλο της πολυτροπικότητας στο NSCLC είναι ακόμη υπό συζήτηση.

Η μετα-ανάλυση βασίζεται σε στοιχεία από ομαδοποιημένα δείγματα ασθενών παρέχει μια λεωφόρο για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και οι παρενέργειες της ανοσοθεραπείας για ασθενών με προχωρημένο NSCLC. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των ανοσοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της χημειο-ανοσοθεραπεία) σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC.

Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση στρατηγική

Αυτή η μετα-ανάλυση τηρούνται τα σχετικά κριτήρια των PRISMA (Στοιχεία Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις) δήλωση [11]. Μια έρευνα διεξήχθη σε Highwire (PubMed περιλαμβάνεται) για τις αρχικές μελέτες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ του Ιανουαρίου 1980 και του Απριλίου 2011 σχετικά με την ανοσοθεραπεία για NSCLC, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: «ανοσοθεραπεία» Ή «ανοσοθεραπευτικών» ΚΑΙ «ο καρκίνος του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου» Ή «NSCLC . «χαρτιά κριτική εξετάστηκαν επίσης για δημοσιευμένα αποτελέσματα. Με προσεκτική εξέταση του σώματος της κάθε δημοσίευσης και τα ονόματα όλων των συγγραφέων, αποφύγαμε επαναλήψεις των δεδομένων. Όταν εντοπίστηκαν τέτοιες επαναλήψεις, η τελευταία έκδοση συμπεριλήφθηκε σε αυτή τη μελέτη. Η στρατηγική αναζήτησης που χρησιμοποιούνται απεικονίζεται στο Σχήμα 1.

Η

Κριτήρια Επιλογής

Η επιλογή των κριτηρίων έχουν ως εξής: (1) μελέτες ήταν στην αγγλική γλώσσα και περιορίστηκαν σε δοκιμές σε ανθρώπους? (2) δεδομένα σχετικά με τους όγκους χωρίς συγκεκριμένη τεκμηρίωση του πνεύμονα προέλευσης αποκλείστηκαν? (3) περιπτωσιολογικές μελέτες, άρθρα ανασκόπησης, και μελέτες σε λιγότερες από τρεις ασθενείς αποκλείστηκαν? και (4) μελέτες για τη θέσπιση τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές για να συγκρίνετε ανοσοθεραπεία έναντι της θεραπείας ελέγχου και συμπεριλαμβανομένων των ασθενών στο στάδιο ΙΙΙΑ, ΙΙΙΒ ή IV είχαν συμπεριληφθεί.

Εξαγωγή δεδομένων και Αξιολόγησης της Ποιότητας

Τρεις αναθεωρητές, JW , HLX και ALT, επιλέγονται ανεξάρτητα τις δοκιμές και πραγματοποίησε την εξόρυξη δεδομένων. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από συζήτηση μεταξύ των σχολιαστές. Τα κλινικά αποτελέσματα που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ανοσοθεραπείας σε προχωρημένο NSCLC ήταν η συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), πλήρης απόκριση (CR), μερική ανταπόκριση (PR), και το συνολικό πραγματικό επιτόκιο (CR + PR ). OS ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία του θανάτου. PFS ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία κατά την οποία παρατηρήθηκε εξέλιξη της νόσου (ή θάνατος). Εκτιμήσαμε την αντικειμενική ανταπόκριση του καρκίνου, όπως το συνολικό πραγματικό επιτόκιο, CR και PR.

Για την μετα-ανάλυση της ανοσοθεραπείας για NSCLC, η συνολική ποιότητα της κάθε μελέτης εκτιμήθηκε σύμφωνα με την Jadad κλίμακα [12]. Ένα σύστημα βαθμολογίας (α, β, και γ) χρησιμοποιήθηκε για να χαρακτηρίσει τέσσερα βασικά κριτήρια: (1) την ποιότητα της τυχαιοποίησης? (2) ποιότητα των απόκρυψη της κατανομής? (3) Η ποιότητα της τύφλωσης? και (4) ποιότητα της περιγραφής των αποσύρσεων και εγκαταλείψεις [13]. Οι βαθμοί αναφέρει: (α) επαρκείς, με κατάλληλες διαδικασίες? (Β) ασαφές, ακατάλληλη περιγραφή των μεθόδων? και (γ) ανεπαρκείς διαδικασίες, οι μέθοδοι, ή πληροφοριών [14]. Με βάση αυτά τα τέσσερα κριτήρια, κάθε μελέτη που αναφέρεται μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως εξής: Α μελέτες έχουν χαμηλό κίνδυνο μεροληψίας και βαθμολογήθηκαν με βαθμό Α για όλα τα στοιχεία? Β μελέτες έχουν μέτριο κίνδυνο μεροληψίας με μία ή περισσότερες βαθμίδες της β? και C. μελέτες έχουν υψηλό κίνδυνο μεροληψίας με μία ή περισσότερες ποιότητες γ.

Αξιολόγηση της Ασφάλειας

Για τις δοκιμές που περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη, διαφορετικές ποιότητες της τοξικότητας και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ( ΣΑΕ) παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των περιόδων παρακολούθησης. Ένα γεγονός που ήταν θανατηφόρες, απειλητικές για τη ζωή, απαιτείται νοσηλεία ή παρατεταμένη νοσοκομειακής νοσηλείας, ή προκάλεσε μια επίμονη ή σημαντική αναπηρία /ανικανότητα ορίστηκε ως SAE [15]. Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμολογήθηκαν με βάση τα κριτήρια του National Cancer Institute Common Toxicity, έκδοση 2.0, εκτός από ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από Lissoni et al. [16], τα οποία βαθμολογήθηκαν χρησιμοποιώντας κριτήρια του WHO.

Οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν ταξινομήθηκαν σε τρεις υποομάδες (κυτοκίνες, μονοκλωνικά αντισώματα, και τα εμβόλια) με βάση τις τρεις κατηγορίες ανοσοθεραπευτικά φάρμακα χορηγούνται για προχωρημένο NSCLC. ανάλυση υποομάδας του ΣΑΕ πραγματοποιήθηκε με τη χρήση Peto λόγος πιθανοτήτων [17], για να αξιολογήσει τη σημασία των διαφορών μεταξύ των πειραματικών βραχίονα και του βραχίονα ελέγχου σε κάθε υποομάδα.

Στατιστική Ανάλυση

Η στατιστική ανάλυση έγινε χρησιμοποιώντας Διευθυντής κριτική (έκδοση 5.0) που παρέχονται από την Cochrane Collaboration. Τα διχοτομική δεδομένα παρουσιάζονται ως δείκτες κινδύνου (HR) και η συνεχής αποτελέσματα ως σταθμισμένη μέση τιμή των διαφορών, τόσο με το διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI). HR και CI υπολογίστηκαν σύμφωνα με αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλων [18]. Μια HR & lt? 1 σημαίνει χαμηλότερο ρυθμό των γεγονότων στο σκέλος συντήρησης [19]. Το συνολικό αποτέλεσμα ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας το

Z

σκορ, με τη σημασία που σε

P

& lt? 0,05. Η μετα-ανάλυση διεξήχθη χρησιμοποιώντας μεθόδους τυχαίας επίδραση ή ορισμένου αποτελέσματος, ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία σημαντική ετερογένεια [20]. Στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε από το χ

2 και

I

2 δοκιμές, που έχουν σημασία ορίζεται σε

P

& lt? 0.10. Όταν ετερογένεια επιβεβαιώθηκε, χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος τυχαίας αποτέλεσμα. Εν απουσία στατιστικώς σημαντική ετερογένεια, η μέθοδος σταθερής αποτέλεσμα χρησιμοποιήθηκε για να συνδυάσουν τα αποτελέσματα. ανάλυση ευαισθησίας έγινε με εναλλακτικές αποκλεισμό των δοκιμών από Neninger Vinageras et al. [21] ή Μπατς et al. [22], δύο μελέτες που δεν ισχύουν χημειοθεραπεία τόσο στην πειραματική και ελέγχου των εξοπλισμών.

Αποτελέσματα

Ποσότητα αποδείξεων

Ένα σύνολο από 287 μελέτες που εντοπίστηκαν από το αναζητήσεις. Σαρώνοντας τους τίτλους και περιλήψεις, περιττές δημοσιεύσεις, σχόλια, συνάντηση περιλήψεις και αναφορές περιστατικών αποκλείστηκαν. Μετά αναφερόμενος στην πλήρη κείμενα, καταργήσαμε 275 μελέτες που δεν πληρούν τα κριτήρια επιλογής (Εικόνα 1). Ως αποτέλεσμα, 12 μελέτες [16], [21] – [31] που περιλάμβανε επιλέχθηκαν συνολικά 3.134 ασθενείς για μετα-ανάλυση

Οι λεπτομέρειες των 12 δοκιμών παρατίθενται στον Πίνακα 1. Αν και. έξι μελέτες δεν περιγράφουν OS [23] ή το PFS [16], [21], [22], [24], [26] και τέσσερις μελέτες δεν παρέχουν τον αριθμό των ασθενών σε CR ή /και τα ποσοστά PR [22] , [26], [29], [31], και οι 12 μελέτες ήταν ανοιχτής επισημαίνονται και τυχαία. Ανέφεραν την απόκρυψη της κατανομής σαφώς στη διαδικασία τυχαιοποίησης, και εφόσον ο αριθμός των ασθενών που αποσύρθηκαν από τις δοκιμές. Ως εκ τούτου, οι 12 μελέτες που παρέχονται επαρκή στοιχεία και, συνεπώς θεωρείται ότι είναι Α μελέτες σε αυτό το μετα-ανάλυση (Πίνακας 2).

Η

μετα-ανάλυση των Ανοσοθεραπεία για προχωρημένους NSCLC

τα αποτελέσματα της ανάλυσης του OS φαίνεται στο Σχήμα 2. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική ετερογένεια ανιχνεύθηκε για ολική unstratified ανοσοθεραπεία ή τις τρεις υποομάδες ορίζονται από ανοσοθεραπευτικό κατηγορίες (Σχήμα 2). Ως εκ τούτου, ένα μοντέλο σταθερής επίδραση χρησιμοποιήθηκε για ανάλυση OS. Η συνολική ανάλυση έδειξε ότι η ανοσοθεραπεία αυξήθηκε σημαντικά OS στο τέλος της παρακολούθησης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (

Z

= 3.39,

P

= 0.0007). Ωστόσο, οι ασθενείς της υποομάδας δεν κερδίσει με συνέπεια ένα όφελος OS από τις διάφορες ανοσοθεραπεία. Η ομάδα του εμβολίου συμπεριφέρθηκε η ίδια με συνολικό unstratified ανοσοθεραπεία και βελτιωμένη OS σημαντικά (HR = 0,94, 95% CI = 0,89 – 0,98?

Ζ =

2.59,

P

= 0,009), ενώ η ομάδα κυτοκινών (HR = 0,92? 95% CI = 0,83 – 1,01?

Ζ =

1.75,

P

= 0,08) και η ομάδα mAb (HR = 0,96, 95% CI = 0,93 – 1,00 ?

Ζ =

1.96,

P

= 0.05) δεν παράγουν καμία σημαντική βελτίωση σε λειτουργικό σύστημα σε σύγκριση με τις αντίστοιχες ομάδες ελέγχου τους

P

τιμές. είναι από P-για-αποτελέσματος δοκιμές τροποποίηση για την ετερογένεια εντός ή μεταξύ των ομάδων των σχημάτων. Τα μεγέθη των δεικτών δεδομένων είναι ανάλογη με τον αριθμό των θανάτων στις δοκιμές. CI, διάστημα εμπιστοσύνης? HR, αναλογία κινδύνου.

Η

Επειδή οι δοκιμές του εμβολίου δεν υπέβαλαν στοιχεία PFS, μόνο το mAb και ομάδες κυτοκινών υποβλήθηκαν σε υποομάδα ανάλυση. Κανένας προφανής ετερογένεια (χ

2 = 8.78, df = 6,

P

= 0,19?

I

2 = 32%, 95% CI = 0-71%) ανιχνεύθηκε για το σύνολο unstratified ανοσοθεραπεία (Σχήμα 3). Ετερογένεια παρατηρήθηκε τόσο στο mAb και κυτοκινών ομάδες, επιτρέποντας τη χρήση των διαφορετικών μοντέλων για τη συνολική και αναλύσεις υποομάδων της PFS. mAbs καθυστέρησε με σαφήνεια το χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (HR = 1,09, 95% CI = 01.04 – 01.15?

Ζ =

3.75,

P

= 0.0002), η οποία ήταν σύμφωνη με την ανοσοθεραπεία (HR = 1.08, 95% CI = 01.03 – 01.12?

Z

= 3.51,

P

= 0,0004). Ωστόσο, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, οι ασθενείς στην ομάδα κυτοκίνες δεν έχουν σημαντική βελτίωση στην PFS (HR = 0,99, 95% CI = 0,92 – 1,07?

Z

= 0.24,

P

= 0,81).

P

τιμές είναι από P-για-αποτελέσματος δοκιμές τροποποίηση για την ετερογένεια εντός ή μεταξύ των ομάδων των σχημάτων. Τα μεγέθη των δεικτών δεδομένων είναι ανάλογη με τον αριθμό των γεγονότων PFS στις δοκιμές. CI, διάστημα εμπιστοσύνης? HR, αναλογία κινδύνου.

Η

Επειδή καμία ετερογένειας, τα μοντέλα σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκαν για να αναλύσουν το συνολικό πραγματικό χρόνο τιμές και τα ποσοστά PR της συνολικής unstratified ομάδα ανοσοθεραπεία και όλες τις υποομάδες (σχήματα 4 και 5). Η συνολική ανάλυση έδειξε ότι η ανοσοθεραπεία βελτιώθηκε σημαντικά τόσο το συνολικό πραγματικό επιτόκιο (HR = 1,19, 95% CI = 1,06 – 1,34?

Ζ =

3.01,

P

= 0,003) και ο ρυθμός PR ( HR = 1,23, 95% CI = 1.08-1.40,

Ζ =

3.07,

P

= 0,002) σε σύγκριση με τους βραχίονες ελέγχου. θεραπείας mAb βελτίωσε σημαντικά το συνολικό πραγματικό επιτόκιο (HR = 1,27, 95% CI = 1,11 – 1,46,

Z

= 3.42,

P

= 0,0006) και ο ρυθμός PR (HR = 1,27, 95 % CI = 1,10-1,46,

Z

= 3.32,

P

= 0,001), ενώ κυτοκινών και ανοσοθεραπεία εμβόλιο τόσο δημιουργείται καμία στατιστικά σημαντική βελτίωση.

P

τιμές είναι από P-για-αποτελέσματος δοκιμές τροποποίηση για την ετερογένεια εντός ή μεταξύ των ομάδων των σχημάτων. Τα μεγέθη των δεικτών δεδομένων είναι ανάλογη με τον αριθμό των συνολικών αποτελεσματικών συμβάντων ρυθμό στις δοκιμές. CI, διάστημα εμπιστοσύνης? HR, αναλογία κινδύνου.

Η

P

τιμές είναι από P-για-αποτελέσματος δοκιμές τροποποίηση για την ετερογένεια εντός ή μεταξύ των ομάδων των σχημάτων. Τα μεγέθη των δεικτών δεδομένων είναι ανάλογη με τον αριθμό των γεγονότων ρυθμού PR στις δοκιμές. CI, διάστημα εμπιστοσύνης? HR, αναλογία κινδύνου.

Η

μοντέλα Fixed-αποτελέσματος εφαρμόστηκαν επίσης για την ανάλυση της ΚΟ στη συνολική ομάδα ανοσοθεραπεία και τρεις υποομάδες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ούτε η συνολική unstratified ανοσοθεραπεία (HR = 1,00, 95% CI = 0,77 – 1,31?

Ζ =

0.03,

P

= 0,97), ούτε οι υποομάδες ανοσοθεραπεία είχαν σημαντικό αντίκτυπο στην ποσοστό CR σύγκριση με τον αντίστοιχο έλεγχο των όπλων τους (Εικόνα 6).

P

τιμές είναι από P-για-αποτελέσματος δοκιμές τροποποίηση για την ετερογένεια εντός ή μεταξύ των ομάδων των σχημάτων. Τα μεγέθη των δεικτών δεδομένων είναι ανάλογη με τον αριθμό των γεγονότων CR ρυθμό στις δοκιμές. CI, διάστημα εμπιστοσύνης? HR, αναλογία κινδύνου.

Η

Επειδή δεν είναι όλες οι παράμετροι αποτελεσματικότητας αναφέρθηκαν από όλες τις μελέτες που εξετάστηκαν, αναλύσεις ευαισθησίας έγιναν ξεχωριστά για κάθε παράμετρο που ακολουθεί την εναλλακτική του αποκλεισμού των δοκιμών από Neninger Vinageras et al. [20] ή Μπατς et al. [21], η οποία δεν εφαρμόζεται η χημειοθεραπεία. Για τις παραμέτρους αποτελεσματικότητας που αναλύθηκαν, τα αποτελέσματα ήταν όλα τα ίδια με εκείνα που βρέθηκαν στη συνολική ανάλυση των συγκεντρωμένων μελέτες (Πίνακας 3).

Η

Ασφάλεια

αναλύσεις Ασφάλεια βασίστηκαν σε ανεπιθύμητες ενέργειες που βρέθηκαν από τις κλινικές και εργαστηριακές εξετάσεις στα 12 μελέτες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται με τη θεραπεία (βαθμοί ≥3) και η αποτελεσματικότητα ανοσοθεραπεία για τη φάση ΙΙΙΑ, οι ασθενείς ΙΙΙΒ, IV ή NSCLC συνοψίζονται στους Πίνακες 4, 5, 6 και 7. Μεταξύ των 12 δοκιμών που εξετάστηκαν, τέσσερις δοκιμές κυτοκίνης και εμβόλιο [20] , [21], [24], [30] δεν παρέχουν λεπτομερή στοιχεία ή να παρουσιάζονται κάπως αντιφατικά αποτελέσματα σχετικά με την ασφάλεια. Neninger Vinageras et al. [21] και Wu et al. [30] δεν τήρησε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία (βαθμός ≥3), ενώ Μπατς et al. [22] και Lissoni et al. [16] ανέφεραν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, με σημαντικά λιγότερο συχνά σε ομάδες ανοσοθεραπεία έναντι των ομάδων ελέγχου. Επειδή διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν σε άλλες οκτώ μελέτες (Πίνακας 4), διεξήχθη μια συνολική ανάλυση της ασφάλειας. Σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου, τέσσερα είδη σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίστηκαν πιο συχνά σε ομάδες ανοσοθεραπεία: διάρροια, υπομαγνησιαιμία, λευκοπενία, και θρομβοπενία. Έξι άλλα είδη παρενέργεια δεν παρουσιάστηκε εξίσου στις ομάδες ανοσοθεραπεία και ελέγχου (πίνακες 5, 6 και 7). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ανοσοθεραπεία ή ο συνδυασμός της ανοσοθεραπείας με άλλη θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικές ποιότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών ή τοξικές αντιδράσεις σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, και υπήρχαν λιγότερα επεισόδια AEs σε ομάδες ανοσοθεραπεία από ότι σε μη-ανοσοθεραπεία ομάδες. Διάρροια, υπομαγνησιαιμία και λευκοπενία, εμφανίζονται πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν ανοσοθεραπεία κυτοκινών σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, ενώ θρομβοκυτταροπενία εμφανίστηκαν συχνότερα στην υποομάδα mAb. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με εμβόλιο εμφάνισαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, με παρόμοια συχνότητα με την ομάδα ελέγχου. Όσον αφορά τις λιγότερο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, επεισόδια μη λοιμώδη πυρετό ήταν σημαντικά πιο συχνή σε ασθενείς που λάμβαναν ανοσοθεραπεία σε σύγκριση με αυτούς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία σε δύο μελέτες (

P

& lt? 0,05,

P

= 0,02 , αντίστοιχα) [16], [31].

Η

Η

Συζήτηση

Οι 12 μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση ενέκρινε τρία είδη της ανοσοθεραπείας (εμβόλια, κυτοκίνες, μονοκλωνικά αντισώματα) για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Ως εκ τούτου, ο αριθμός των δημοσιευμένων τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές για κάθε είδος ανοσοθεραπείας θα επηρέαζε τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης. Η ποιότητα των υποβαλλόμενων στοιχείων επηρέασαν τη δύναμη του μας μετα-ανάλυση, και μεγαλύτερη στατιστική αξιοπιστία θα μπορούσε να επιτευχθεί εάν είχαν εγγραφεί πρόσθετες και πιο ολοκληρωμένη δοκιμών, συμπεριλαμβανομένων όλων των παραμέτρων αποτελεσματικότητας. Παρ ‘όλα αυτά, αναλύσεις ευαισθησίας σχετικά με τις διάφορες παραμέτρους αποτελεσματικότητας με εναλλακτικές αποκλεισμούς μία από τις δοκιμές που υποστηρίζονται τα συμπεράσματα που εξάγονται από τα συνολικά unstratified αναλύσεις. Άλλοι παράγοντες, όπως η φυλή διαφορές των ασθενών, τις θεραπευτικές ουσίες χορηγούνται ταυτόχρονα με ανοσοθεραπεία, διαφορετικές στρατηγικές ανοσοθεραπεία, διαφορετικά μήκη της παρακολούθησης, και διαφορετικές αναλογίες έχασε από την παρακολούθηση μπορεί να αναθέτει περιορισμούς σε αυτό το μετα-ανάλυση. Σε γενικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκε σημαντική προκατάληψη δημοσίευση υπήρχε [32]. Για την αποφυγή στρεβλώσεων κατά τον εντοπισμό και την επιλογή των μελετών, όπως πολλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές όσο το δυνατόν συμπεριλήφθηκαν να βελτιωθεί η στατιστική αξιοπιστία. λογοτεχνία στρατηγική αναζήτησης μας εγγυάται ότι υπήρχε μικρότερη πιθανότητα σημαντικών δημοσιευμένες μελέτες που παραβλέπεται. Σύμφωνα με μας μετα-ανάλυση, όλοι οι ασθενείς με προχωρημένο NSCLC πληρούνται οι προδιαγραφές ελέγχου ποιότητας και καταλληλότητας του πρωτοκόλλου [16], [21] – [31]. αναλύσεις των υποομάδων έγιναν σύμφωνα με πρόσφατα πρότεινε κριτήρια [33], [34], και η εγκυρότητά τους ενισχύθηκε από το πρόστιμο των διακρίσεων από τις υποομάδες των 12 μελέτες ανοσοθεραπείας. Τέλος, Kaplan-Meier εκτίμηση της αναλογίας κινδύνου έδειξε ότι δεν υπήρχε στατιστική ασυνέπεια μεταξύ των αποτελεσμάτων από κάθε μία από τις αρχικές μελέτες και εκείνων της συνολικής ή αναλύσεις υποομάδων της αποτελεσματικότητας ανοσοθεραπεία, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης είναι έγκυρες.

Περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα έχουν τοπικά προχωρημένο ή διαδίδονται ασθένειες, και η χειρουργική επέμβαση δεν έχει εγκριθεί κατά τη στιγμή της διάγνωσης [3]. Ως εκ τούτου, αποτελεσματική εναλλακτική θεραπεία είναι απαραίτητη. Τα αποτελέσματα της συνολικής μετα-ανάλυση έδειξε ότι η ανοσοθεραπεία βελτίωσε σημαντικά το PFS, το συνολικό πραγματικό επιτόκιο, και ο ρυθμός PR (

P

= 0,0004, 0,003, 0,002, αντίστοιχα) παρά την μικρότερη επίδραση στο ρυθμό CR (

P

= 0,97), γεγονός που υποδηλώνει ότι η ανοσοθεραπεία μπορεί να παρέχει πλεονεκτήματα για τους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Ωστόσο, ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις στη θεραπεία του NSCLC εφαρμόζονται πάντοτε βασίζονται σε πρότυπες μέθοδοι θεραπείας ή σε συνδυασμό με πολλαπλούς ανοσοθεραπευτικούς παράγοντες και όχι ως θεραπεία μονού παράγοντα [16], [21] – [31]. Οι αναλύσεις υποομάδων έδειξαν ότι η ομάδα μόνο mAb έλαβαν σημαντικά επωφεληθεί από ανοσοθεραπεία σε σχέση με PFS, το συνολικό πραγματικό επιτόκιο, και ο ρυθμός PR (

P

= 0,0002, 0,0006, 0,001, αντίστοιχα), με μια τάση βελτίωσης σε OS (

P

= 0,05). Η ομάδα του εμβολίου επεξεργασμένο επιτευχθεί σημαντική βελτίωση μόνο στο λειτουργικό σύστημα (

P

= 0,009), και κυτοκίνες που έλαβαν ομάδα δεν βελτίωσε σημαντικά OS, το συνολικό πραγματικό επιτόκιο, ποσοστό PR (

P

= 0,08 , 0,81, 0,71, αντίστοιχα). Επιπλέον, οι τρεις υποομάδες δεν βελτίωσε τα ποσοστά CR (Πίνακας 6).

Εμβόλιο και η ανοσοθεραπεία κυτοκίνης είναι νέες ρυθμίσεις για τη θεραπεία του προχωρημένου NSCLC [21], [26], [31], [35] – έχουν [38], και ειδικές ανοσολογικές αποκρίσεις έχουν τεκμηριωθεί σε πολλές προηγμένες NSCLC μελέτες [9], [37]. μετα-ανάλυσή μας έδειξε, ωστόσο, ότι δεν υπάρχει σημαντική κλινική αποτελεσματικότητα επιτεύχθηκε από τα δύο είδη της ανοσοθεραπείας, όταν εφαρμόστηκαν σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Επιπλέον, κυτοκίνη ανοσοθεραπεία επάγεται σημαντικά πολλά είδη AEs σχετίζονται με τη θεραπεία. Στο σύνολό τους, mAb ανοσοθεραπεία θεωρήθηκε ως η πιο πιθανή θεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC σε σύγκριση με άλλες στρατηγικές ανοσοθεραπεία.

Πρέπει να τονιστεί η σημασία των ανεπιθύμητων ενεργειών και της τοξικότητας. Παρά το γεγονός ότι mAb ανοσοθεραπεία μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα, πιο ανεπιθύμητες ενέργειες ή τοξικότητα συνέβη σε ομάδες ανοσοθεραπεία mAb σε σχέση με τις ομάδες ελέγχου, η οποία μπορεί να προεξοφλούν την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας και να μειώσει το ποσοστό CR. Για την περαιτέρω βελτίωση της αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας, οι ερευνητές θα πρέπει να αναπτύξουν ανοσοθεραπευτική αγωγές για τη μείωση ή την εξάλειψη τοξικότητα και ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες μπορούν να βελτιώσουν περαιτέρω την ποιότητα ζωής των ασθενών με προχωρημένο NSCLC. Στην πραγματικότητα, εκτός από τις ατομικές διαφορές, η δόση του φαρμάκου, και τα πρωτόκολλα χορήγησης, η μοριακή δομή της πρωτεΐνης φαρμάκου [39] είναι ο πιο σημαντικός παράγοντας που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ανοσοθεραπείας.

Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, οι 32 mAb φάρμακα έχουν εγκριθεί από την αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και φαρμάκων, αλλά δύο από τα τρία φάρμακα που θα μπορούσαν να συμμετέχουν σε προκλινικές μελέτες έχουν αποσυρθεί από την αγορά, λόγω σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων τους σε ανθρώπους ασθενείς [40]. Τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορούν να αναπτυχθούν γρήγορα και αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική για τους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Ωστόσο, mAbs ανοσοθεραπεία που σχετίζεται AEs και αναφυλαξία μπορούσε έγκαιρα να συμβεί [23], [25], [27], [29] ή να καθυστερήσει με τη διαδικασία επεξεργασίας [41]. Για την ελαχιστοποίηση ανεπιθύμητων ενεργειών ή αναφυλαξία, απαιτούνται περαιτέρω έρευνες σε δύο πλευρές άξιζαν. Πρώτον, επειδή ακόμη και mAb που περιέχει λιγότερο από 10% θραύσματα προερχόμενα από ποντικό (δηλ ≥90% εξανθρωπισμένα) μπορούν να οδηγήσουν σε ανεπιθύμητες ενέργειες [42], πλήρως θα πρέπει να αναπτυχθούν εξανθρωπισμένα mAbs να εξαλείψει επίτοπους ποντίκι. Δεύτερον, η αλλεργιογονικότητα του mAbs θα πρέπει να είναι περαιτέρω εξασθενημένα ή /και να εξαλειφθούν. Η επίλυση αυτών των δύο ζητημάτων θα επιτρέψει την ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών και ασφαλέστερων παράγοντες για τη θεραπεία ανοσοθεραπεία προχωρημένο NSCLC.

Εν κατακλείδι, αντικαρκινική θεραπεία θα πρέπει να γίνεται με βάση την ατομική αξιολόγηση του κινδύνου υποτροπής και θανάτου που προκαλείται από την θεραπεία, δηλαδή η ισορροπία μεταξύ τοξικότητα και την αποτελεσματικότητα, και ακόμη και οι αλλαγές στην ποιότητα ζωής [43]. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των νέων θεραπειών πρέπει να αξιολογείται κατάλληλα για τους γιατρούς να αποφασίσουν πώς θα επιλέξετε την βέλτιστη στρατηγική θεραπείας. Βρήκαμε ότι η ανοσοθεραπεία με χρήση mAbs, αντί κυτοκίνες και τα εμβόλια, θα μπορούσαν να βελτιωθούν σημαντικά PFS, το συνολικό πραγματικό ποσοστό, και το ποσοστό PR, υποδηλώνοντας ότι το mAb ανοσοθεραπεία μπορεί να γίνει ένα πρότυπο συμπληρωματική θεραπευτική προσέγγιση για τους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC στο μέλλον. Στο παρά αυτό, πιο αποτελεσματική και πιο ασφαλή (δηλαδή, προκαλώντας λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και λιγότερο αλλεργιογόνος) ανοσοθεραπευτικούς παράγοντες θα πρέπει επίσης να αναπτυχθεί.

Ευχαριστίες

Είμαστε ευγνώμονες στον Δρ Xue-Ting Liu και Ji -FU Wei για την κριτική τους την ανάγνωση του χειρογράφου.