Αφηρημένο

Σκοπός

Η σισπλατίνη ταυτόχρονη chemoradiation βάση (CRT) είναι η τυπική θεραπεία για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου (CC). S-τρανσφεράση γλουταθειόνης (GST), ένα αντιοξειδωτικό ένζυμο φάση II επάγεται από το οξειδωτικό στρες που παράγεται από τα ναρκωτικά και αντιδραστική οξειδωτικά. Η παρούσα μελέτη έγινε για να αξιολογήσει τη σύνδεση των

GSTM1

,

Τ1

και

P1

πολυμορφισμών με την έκβαση της θεραπείας CRT σε ασθενείς CC.

μέθοδοι

Ένα σύνολο από 227 ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με τα στάδια ΙΙΒ-IIIB αντιμετωπίζονται με την ίδια αγωγή χημειοραδιοθεραπεία εγγράφηκαν και ο γονότυπος για

GSTM1

,

Τ1

και

P1

γονίδιο πολυμορφισμών με multiplex αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (mPCR) και PCR-πολυμορφισμό μήκους θραύσματος περιορισμού (PCR-RFLP). Η συνολική επιβίωση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τη λειτουργία επιβίωσης Kaplan-Meier και Cox μοντέλο αναλογικού κινδύνου. Όλα τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση του SPSS (έκδοση 21.0).

Αποτελέσματα

Στρωματοποιημένη ανάλυση έδειξε ότι

null GSTM1

(Μ1) γονότυπος σχετίζεται με σημαντικά καλύτερη επιβίωση μεταξύ των ασθενών με το στάδιο ΙΙΒ του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας (log-rank

P

= 0,004) σε σχέση με τις περιπτώσεις με το στάδιο IIIA /IIIB. Θάνατος και υποτροπής ήταν σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς με

GSTM1

παρούσα γονότυπο (M1 +) (

P

= 0.037 και

P

= 0,003 αντίστοιχα) και τα άτομα με Μ1 έδειξε μειωμένη κίνδυνο θανάτου, με προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου «HR» του 0,47 (95% CI, 0,269 έως 0,802,

P

= 0,006). Οι γυναίκες με Μ1 γονότυπο, καθώς και σε συνδυασμό με το

GSTT1

null (Τ1),

GSTP1

(AG + GG) και

GSTT1

null /

GSTP1

(AG + GG) έδειξε καλύτερη επιβίωση, αλλά και μείωση του κινδύνου θανάτου (HR = 0,31,

P

= 0,016? HR = 0,45,

P

= 0,013? HR = 0,31,

P

= 0,02 αντίστοιχα).

Συμπεράσματα

για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που συσχετίζει τη σύνδεση των

GSTM1

,

Τ1

και

πολυμορφισμών P1

γονίδιο με την έκβαση της θεραπείας των ασθενών που έλαβαν CRT CC. Τα αποτελέσματά μας πρότεινε ότι τα άτομα με

GSTM1

null γονότυπο και σε συνδυασμό με το

GSTT1

άκυρη και

GSTP1

(AG + GG) είχε ένα πλεονέκτημα επιβίωσης. Τέτοιες γενετικές μελέτες μπορούν να παρέχουν προγνωστικές πληροφορίες σε CRT ασθενείς που έλαβαν CC

Παράθεση:. Αμπάς Μ, Kushwaha VS, Srivastava Κ, Banerjee Μ (2015) S-τρανσφεράσης γλουταθειόνης Gene πολυμορφισμών και θεραπεία Αποτελέσματα σε καρκίνο του τραχήλου ασθενείς υπό ταυτόχρονη Chemoradiation. PLoS ONE 10 (11): e0142501. doi: 10.1371 /journal.pone.0142501

Συντάκτης: Ken Mills, Βασιλικό Πανεπιστήμιο του Μπέλφαστ, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 24 Απριλίου, 2015? Αποδεκτές: 22 Οκτ 2015? Δημοσιεύθηκε: 16 του Νοεμβρίου, 2015

Copyright: © 2015 Abbas et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή υποστηρίχθηκε από το Συμβούλιο της Επιστήμης και της Τεχνολογίας, Uttar Pradesh, Ινδία? Κέντρο Αριστείας (Τριτοβάθμια Εκπαίδευση) Uttar Pradesh, Lucknow, Ινδία? Ινδικό Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας, Νέο Δελχί, Ινδία? και του Τμήματος Επιστήμης και Τεχνολογίας, Νέο Δελχί, Ινδία

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η σισπλατίνη βασίζεται ταυτόχρονη chemoradiation (CRT. ) είναι η τυπική θεραπεία για τους ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Είναι γνωστή η βελτίωση της επιβίωσης και τη μείωση του ποσοστού υποτροπής [1-2]. Ωστόσο, πρωτοπαθής ή επίκτητη chemoradioresistance είναι σοβαρά κλινικά προβλήματα που συμβάλλουν στην υποτροπή της νόσου, την εξέλιξη και τη θνησιμότητα [3-4]. Οι τοπικές και απομακρυσμένες υποτροπές συμβαίνουν λόγω της επιβίωση ορισμένων καρκινικών κυττάρων που οδηγεί σε αποτυχία της θεραπείας. Ως εκ τούτου, οι νέες και πιο αποτελεσματικές προσεγγίσεις που απαιτούνται για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος. Οι μηχανισμοί πίσω από τις ετερογενείς αντιδράσεις στη θεραπεία των ασθενών είναι πολυπαραγοντική και περιλαμβάνει μεταβλητότητα στη γενετική σύσταση. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι τα γονίδια που εμπλέκονται στο μεταβολισμό, επιδιόρθωση του DNA και ενδοκυτταρικό μονοπάτι σηματοδότησης μπορεί να επηρεάσει την ατομική μεταβλητότητα στην ανταπόκριση στη θεραπεία και την τοξικότητα [5-6]. Υπάρχει μια συνεχής αναζήτηση νέων προγνωστικών και προγνωστικοί παράγοντες προκειμένου να εξατομικεύσει θεραπευτικές αγωγές.

Τα κυτταροτοξικά αποτελέσματα των δύο ακτινοβολίες και τη χημειοθεραπεία διαμεσολαβείται κυρίως μέσω της δημιουργίας του αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) και τα υποπροϊόντα τους, προκαλώντας βλάβη των κυττάρων . Το καρκινικό κύτταρο θάνατο από ROS είτε με άμεση κυτταροτοξική δράση ή ενδοκυτταρική αποπτωτικά μονοπάτια. Ως εκ τούτου, διάφορα ένζυμα που επηρεάζουν τα επίπεδα ROS είναι πιθανό να επηρεάσουν την πρόγνωση του ασθενούς μετά τη θεραπεία [7-8]. Γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης (GST) είναι ένα ένζυμο μεταβολισμού της φάσης ΙΙ που παίζει σημαντικό ρόλο στην κυτταρική άμυνα εναντίον πολλών βλαβερών χημικών ουσιών που παράγονται τόσο εξωγενώς και ενδογενώς [9-10]. Προστατεύει τα κύτταρα από οξειδωτική βλάβη με κατάλυση σύζευξη του ROS [11-12] και αποτοξινώνει επίσης διάφορους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, όπως παράγοντες αλκυλίωσης, ενώσεις λευκόχρυσου και αδριαμυκίνη [3]. Η γλουταθειόνη (GSH) είναι ένα από τα κύρια αποτοξίνωση παράγοντες οι οποίοι μπορεί να επηρεαστεί από τα μεταβολικά ένζυμα που χρησιμοποιούν τριπεπτίδια ως υποστρώματα. Κατά τη στιγμή της χημειοθεραπείας, επαρκής δραστικότητα της GST είναι ζωτικής σημασίας, καθώς κατά τη διάρκεια καταλύεται το ένζυμο αντίδραση σύζευξης με GSH, της διαλυτότητας στο νερό των φαρμάκων και άλλες αυξήσεις τοξικά υλικά και μπορεί να αποβάλλεται από τον οργανισμό [13-14]. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η γενετική παραλλαγή σε αυτά τα ένζυμα, συμπεριλαμβανομένων των

GSTP1

A313G (rs1695, Ile105Val) και διαγραφές ολόκληρο το γονίδιο στο

GSTM1

και

GSTT1

έχουν αντίκτυπο στην επιβίωση και τοξικότητες σε διαφορετικές μορφές καρκίνου αντιμετωπίζονται με παράγοντες πλατίνας και ακτινοβολία [9, 15-17].

Λόγω της δραστικότητα καθαρισμού ελευθέρων ριζών και την αποτοξίνωση των παραγόντων της πλατίνας, ο ρόλος της GST σε ανταπόκριση στη θεραπεία και την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είναι εύλογος. Στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε την επιβίωση και την ασθένεια υποτροπής των ασθενών σε σχέση με το

GSTM1

,

Τ1

και

πολυμορφισμών P1

γονιδίων μετά από θεραπεία με σισπλατίνη βασίζεται ταυτόχρονη chemoradiation ( CRT).

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

ασθενών καρκίνος του τραχήλου οι οποίοι ήταν κάτω από σισπλατίνη βασίζεται ταυτόχρονη chemoradiation (CRT) στο Τμήμα ακτινοθεραπείας του Ιατρικού Πανεπιστημίου του βασιλιά Γεωργίου (KGMU ), Lucknow, Ινδία (από το 2009 έως το 2011) συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη αυτή. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από την Επιτροπή Θεσμικών Δεοντολογίας της KGMU και όλοι οι ασθενείς παρέχεται γραπτή συγκατάθεση για τη συμμετοχή τους στη μελέτη.

Ασθενείς Επιλογή και συλλογή δειγμάτων

Πέντε χιλιοστόλιτρα δείγματα φλεβικού αίματος ελήφθησαν από 244 άτομα κατά την έναρξη της θεραπευτική αγωγή. Οι ασθενείς ήταν της ίδιας εθνικότητας, στάδια ΙΙΒ-ΙΙΙΒ σύμφωνα με τη Διεθνή Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO), χωρίς συνυπάρχουσες συνθήκες και εκτίθενται σε πρώτη θεραπεία πορεία της CRT. Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών που ελήφθησαν από τα ιατρικά αρχεία, ενώ στάσης και κλινική διάγνωση των ασθενών έγιναν από ειδικούς κλινικούς ιατρούς σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της FIGO.

Θεραπεία και αντιμετώπιση Αξιολόγησης

Η χημειοθεραπεία και η ακτινοβολία της δόσης ήταν ίδια για όλους τους ασθενείς. Έλαβαν πυελική εξωτερική ακτινοθεραπεία (για μία συνολική δόση 50 Gy σε 25 κλάσματα) με εβδομαδιαίες ταυτόχρονη σισπλατίνη (40 mg /m

2) που ακολουθείται από τρεις εφαρμογές υψηλού ρυθμού δόσης (HDR) intracavitory βραχυθεραπεία 7 Gy /κλάσματος ένα διάστημα εβδομάδας. Οι ασθενείς που δεν ολοκλήρωσαν την προγραμματισμένη δόση chemoradiation ή παραβίασε το πρωτόκολλο θεραπείας αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η ανταπόκριση στη θεραπεία μετρήθηκε με κριτήρια RECIST έκδοση 1.0 μετά από ένα μήνα θεραπείας. Οι γυναίκες παρακολουθήθηκαν μετά τη θεραπεία και να ελέγχονται για την επιβίωση. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS) από την ημερομηνία της διάγνωσης μέχρι την ημερομηνία του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. Οι γυναίκες που ήταν ζωντανοί στο τέλος της μελέτης ήταν λογοκρίνεται.

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA εκχυλίζεται από δείγματα περιφερικού αίματος με πρότυπη μέθοδο αφαλάτωσης με ελαφρές τροποποιήσεις [18-19], ελέγχεται 1% πηκτή αγαρόζης και ποσοτικά κατά biophotometer (Eppendorf, Γερμανία).

GSTM1

και

Τ1

null γονότυπους (Μ1 και Τ1) ανιχνεύθηκαν με τη χρήση πολυπλεξίας αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (mPCR) χρησιμοποιώντας ειδικούς εκκινητές. Η

GSTP1

313Α & gt?. G πολυμορφισμό ήταν ο γονότυπος με PCR-κομματιού περιορισμού πολυμορφισμού μήκους (PCR-RFLP) χρησιμοποιώντας ειδικούς εκκινητές και

Alw26

μπορώ ενζύμου περιορισμού [20]

στατιστική ανάλυση

Οι δημογραφικές και κλινικές πληροφορίες συγκρίθηκε σε όλη γονότυπους χρησιμοποιώντας χ

2 ανάλυσης και ακριβής δοκιμασία του Fisher. Γονότυπο επιπτώσεις στη συνολική επιβίωση (OS) αξιολογήθηκαν με βάση τη λειτουργία Kaplan-Meier και Cox μοντέλο αναλογικού κινδύνου. Οι διαφορές στο OS σε διάφορες γονότυπους συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία log-rank. αναλογίες κινδύνου (HR) και διαστημάτων εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) εκτιμήθηκαν με τη χρήση ανάλυσης παλινδρόμησης πολυπαραγοντική Cox μοντέλο αναλογικού κινδύνου /Cox με προσαρμογή για την ηλικία, το παθολογικό στάδιο και ιστοπαθολογία. Όλα

P

τιμές ήταν δύο όψεων και διαφορές θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές για

P

& lt? 0,05. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με SPSS (έκδοση 21.0).

Αποτελέσματα

Μεταξύ 244 ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είναι εγγεγραμμένοι, 227 συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Δεκαεπτά ασθενείς είχαν παραβιάσεις του πρωτοκόλλου, εκ των οποίων οι τρεις δεν αρχίσει θεραπεία, δύο δεν έλαβαν ταυτόχρονη χημειοθεραπεία, ένα έλαβε πρόσθετη χημειοθεραπεία και έντεκα δεν ολοκληρώθηκε θεραπεία.

κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών

Η Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 49,0 ± 8,68 χρόνια. Ιστοπαθολογική ανάλυση έδειξε 216 ασθενείς (95,2%) με πλακώδες καρκίνωμα και το υπόλοιπο 11 (4,8%) με το αδενοκαρκίνωμα. Η κατανομή των ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα σε τρεις κατηγορίες ήταν 96 φρεατίων (44,4%), 79 μέτρια (36,6%) και 21 κακή (9,7%), ενώ δεν απαιτείται καμία διαφοροποίηση αναφέρθηκε σε ιστοπαθολογική έκθεση 20 περιπτώσεις (9,3%). Η σταδιοποίηση του όγκου, σύμφωνα με ΦΥΓΩ ήταν 117 περιπτώσεις (51,5%) με το στάδιο ΙΙΒ και 110 (48,5%) με το στάδιο IIIA + IIIB (Πίνακας 1).

Η

Γονοτυπικές

Η κατανομή των

GSTM1

γονότυπους έδειξε 64,8% των περιπτώσεων με

GSTM1

παρόν (M1 +) και το 35,2% με

GSTM1

null (Μ1), ενώ τη διανομή του

GSTT1

έδειξε 77,5% των περιπτώσεων με

GSTT1

παρόν (Τ1 +) και το 22,5% με

GSTT1

null (Τ1). Η κατανομή των

GSTP1

γονότυπους έδειξε 56,4% των περιπτώσεων με ΑΑ, το 43,6% με την AG + GG. Αδενοκαρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας ήταν σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς που έχουν AG + GG γονότυπο του

GSTP1

(

P

= 0,02). Ωστόσο, η διανομή των

GSTM1

,

Τ1

και

P1

λένε το αντίθετο (

P

& gt? 0,05) παρουσιάζουν σημαντική συσχέτιση με την ηλικία και το κλινικό στάδιο ( Πίνακας 1).

Η επιβίωση των ασθενών

Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για όλους τους ασθενείς ήταν 34 μήνες (εύρος, 4,2 έως 63,0 μήνες). Κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης (2009-2011) 31,3% των ασθενών υπέκυψε στο θάνατο. Η μέση επιβίωση δεν είχε επιτευχθεί και ο μέσος συνολικός χρόνος επιβίωσης ήταν 49,4 μήνες (95% CI = 46,78 – 52,01). Παρατηρήθηκε από το στάδιο-στρωματοποιημένη ανάλυση ότι η συνολική επιβίωση μεταξύ των ασθενών με στάδιο ΙΙ Β ήταν σημαντικά καλύτερη από ό, τι σε εκείνες με το στάδιο ΙΙΙΑ /ΙΙΙΒ σε περίπτωση

GSTM1

null (Μ1) άτομα (log-rank

P

= 0,004). Νόσος επανάληψης καταγράφηκε για 42 γυναίκες (18,5%). Οι περισσότεροι από τους ασθενείς με

GSTM1

null γονότυπο (Μ1) ήταν ζωντανά και δωρεάν νόσο κατά το τέλος της περιόδου μελέτης (

P

= 0.037 και

P

= 0.003, αντίστοιχα), ενώ καμία δεν με

GSTT1

& amp?

P1

γονότυπους εμφάνισαν παρόμοια ανταπόκριση (Πίνακας 1). Το πολλαπλές δοκιμές και για τις τρεις μελέτησε τα γονίδια με κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά έδειξε ότι ο κίνδυνος της υποτροπής ήταν σημαντικά μειωμένη σε

GSTM1

null /

GSTT1

άκυρη και

GSTM1

null /

GSTP1

AG + GG (

P

= 0.004 και

P

= 0,021 αντίστοιχα). Κανένας από τους άλλους συνδυασμούς έδειξε κάποια σημαντική συσχέτιση.

Επίδραση των γονότυπων GST στην επιβίωση

Η λειτουργία Kaplain-Meier και Έλεγχος log rank για την επιβίωση σε περιπτώσεις με

GSTM1

,

Τ1

και

οι P1

γονότυπους που φαίνεται στα σχήματα 1 και 2. στην καμπύλη Kaplain-Meier,

GSTM1

null γονότυπο (Μ1) συσχετίστηκε με καλύτερη συνολική επιβίωση (log-rank,

P

= 0,004). Η συνολική επιβίωση σε γυναίκες με

GSTM1

null (Μ1) γονότυπου και

GSTT1

null (Μ1 /Τ1) και

GSTP1

(Μ1 /AG + GG ) ήταν σημαντικά καλύτερη (log-rank,

P

= 0.021 και

P

= 0,032 αντίστοιχα).

η επιβίωση διαφορά από δοκιμασία log-rank.

η επιβίωση διαφορά από δοκιμασία log-rank.

η

Σύλλογος

GSTM1

,

Τ1

και

P1

γονότυπων με τη συνολική επιβίωση όπως αναλύεται με αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλο, προσαρμοσμένο για την ηλικία, το στάδιο και ιστοπαθολογία παρουσιάζεται στον πίνακα 2. Υπήρξε σημαντική μείωση στο κίνδυνο του θανάτου για να 0,47 μεταξύ των γυναικών με

GSTM1

null γονότυπο (Μ1), σε σύγκριση με γυναίκες που έχουν

GSTM1

παρόν (M1 +) το γονότυπο (95% CI, 0,269 έως 0,803,

P

= 0,006). Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση με το

GSTT1

άκυρη και

GSTP1

AG + GG γονότυπους. Επιπλέον, το συνδυασμένο αποτέλεσμα έδειξε ότι και τα τρία γονίδια έχουν επίδραση στην επιβίωση. Οι γυναίκες με

GSTM1

null γονότυπο σε συνδυασμό με

GSTT1

null (Μ1 /Τ1) και

GSTP1

(Μ1 /AG + GG) έδειξε περαιτέρω μείωση του κινδύνου της αναλογία θανάτου [κινδύνου προσαρμόζονται (HR) = 0,31, 95% CI, 0,121 έως 0,805,

P

= 0,016? 0.45, 95% CI, 0,243 έως 0,846,

P

= 0,013, αντίστοιχα]. Το προσαρμοσμένο HR σχετίζεται με συνδυασμούς γονότυπο τριπλή GST έχουν παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Η ανάλυση έδειξε καλύτερη επιβίωση σε ασθενείς με

GSTM1

null /

GSTT1

null /

GSTP1

AG + GG συνδυασμός γονότυπο (HR = 0,31, 95% CI, 0,120 έως 0,836,

P

= 0,02).

Η

Συζήτηση

Οι πιο σημαντικές προγνωστικοί παράγοντες ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας κυρίως αντιμετωπίζεται με χημειο-ακτινοβολία είναι στάδιο και ιστολογία του όγκου [21]. Ωστόσο, η προγνωστικές πληροφορίες που παρέχονται από το στάδιο του όγκου και ιστολογία δεν είναι σε τέτοιο βαθμό ώστε να μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να καλύψει τις τρέχουσες απαιτήσεις για τη βέλτιστη θεραπεία. Η τοξικότητα και το κόστος των επιπλέον θεραπεία μπορεί να δικαιολογηθεί μόνο στο υποσύνολο των ασθενών υψηλού κινδύνου των τοπικών καθώς και μακρινή υποτροπή. Παρά το γεγονός ότι chemoradiation βελτιώνει την επιβίωση και τοποπεριοχική ελέγχου, το 5 χρόνια συνολικό ποσοστό επιβίωσης ον ~ 60% [22].

Οι επιδράσεις της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας είναι ενδεχομένως τροποποιηθεί από τα ένζυμα του GST [23-24]. Έγινε μια προσπάθεια για τον εντοπισμό γενετικών πολυμορφισμών στο

GST

γονίδιο, το οποίο μπορεί να είναι μια έξυπνη δείκτης για την ανταπόκριση και την επιβίωση με σισπλατίνη ταυτόχρονη chemoradiation βάση (CRT) σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Σισπλατίνη (CDDP), που χρησιμοποιούνται συνήθως στη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου αποτοξινώνεται εν μέρει από

GST

enzyme.It επιβεβαιώθηκε ότι αυξημένη έκφραση της GST σε κύτταρα όγκου καθορίζει αντίσταση σε σισπλατίνη και άλλες πλατίνα ενώσεων [25-27] . Η άμεση συμμετοχή του

GSTP1

στην αποτοξίνωση του CDDP είναι με σχηματισμό CDDP-GSH προσαγωγές [28-29].

Πολλές μελέτες πρότειναν ότι η GST παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της αντίστασης των καρκινικών κυττάρων στη θεραπεία. Αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) δημιουργείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας από τα δύο σχήματα

δηλαδή

. χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία. ROS παράγεται επίσης ως μέρος της κυτταροτοξικής δραστικότητας χημειοθεραπευτικών παραγόντων [30-31]. Η ακτινοθεραπεία μπορεί να σκοτώσει τα καρκινικά κύτταρα είτε απευθείας μέσω της επίδρασης επί των μορίων στόχων ή έμμεσα μέσω ROS. Αυτά τα ROS μπορούν να βλάψουν τα κύτταρα, πρωτεΐνες και DNA ή άλλων κυτταρικών μορίων.

Δύο πιθανοί μηχανισμοί έχουν προταθεί για μια συσχέτιση μεταξύ των γονότυπων GST και το αποτέλεσμα της θεραπείας, ένα εκ των οποίων οι διαφορές σε καρκινογόνο βλάβη στο DNA και από την άλλη, οι διαφορές στην αποτοξίνωση από παράγοντες θεραπείας ή GST-μεσολάβηση προστασία ενάντια στην οξειδωτική βλάβη κατά τη διάρκεια της θεραπείας [23]. Εκτός από την GST, γενετικών πολυμορφισμών σε γονίδια επιδιόρθωσης του DNA είναι επίσης γνωστό ότι σχετίζονται με καρκίνο του τραχήλου και θεραπεία αποτελέσματα της CRT [32-33]. Ένα από τα σημαντικά γονίδια επιδιόρθωσης του DNA που επηρεάζουν την απόκριση του καρκινώματος του τραχήλου στην εισαγωγική χημειοθεραπεία ήταν

ΧΚΧΧ1

παραλλαγή γονιδίου στο κωδικόνιο 399 [34]. Μια άλλη παραλλαγή του γονιδίου

RAD51

G172T έδειξε επίσης συσχέτιση στη συνολική επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που έλαβαν θεραπεία με CRT [2].

Πολλές μελέτες έδειξαν συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών του

GSTM1

και

Τ1

με την έκβαση της θεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού ή της παιδικής λευχαιμίας [7,35], αλλά δεν διαπιστώθηκε καμία συσχέτιση με καρκίνο του παχέος εντέρου [11]. Κανένα μεμονωμένο φαινόμενο της

GSTM1

ή

Τ1

γονότυπους βρέθηκε, αλλά σε συνδυασμό, μηδενική γονότυπους των δύο συνδέθηκαν με κακή επιβίωση στον καρκίνο των ωοθηκών [36-37]. Στην παρούσα μελέτη, μειωμένο κίνδυνο θανάτου και την καλύτερη συνολική επιβίωση παρατηρήθηκε μεταξύ θεραπεία CRT γυναίκες με null γονότυπο του

GSTM1

(Μ1

)

, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με

GSTT1

null (Μ1 /Τ1) και

GSTP1

(Μ1 /AG + GG) (Πίνακας 2). Αυτά τα αποτελέσματα αντιστοιχούν με την υπόθεση ότι η θεραπεία θα είναι πιο επιτυχής μεταξύ των ασθενών με λιγότερο ή καθόλου GST δραστηριότητα.

Σύμφωνα με Stanulla et al., Ο κίνδυνος υποτροπής μειώθηκε μεταξύ των παιδιών με

GSTM1

null,

GSTT1

άκυρη και

GSTP1

GG γονότυπους στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία [38]. Αυτό πιθανώς οδήγησε σε μειωμένη ή καθόλου ενζυματική δράση. Η παρούσα μελέτη έδειξε επίσης ένα παρόμοιο αποτέλεσμα

i

.

e

. μια σημαντική μείωση στην επανεμφάνιση μεταξύ των γυναικών μόνο με

GSTM1

null γονότυπο (Μ1).

Μια ένωση του

GSTP1

τόσο με αποκτηθεί και εγγενή αντοχή στην σισπλατίνη παρατηρήθηκε σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου [39]. ασθενείς καρκίνο του οισοφάγου με μειωμένη εντός του όγκου

GSTP1

επίπεδα και εκείνων που έλαβαν FU /σισπλατίνης με βάση χημειοραδιοθεραπεία έδειξε καλύτερη επιβίωση [40]. Ωστόσο, McLeod et al., Δεν κατάφερε να βρει τον συσχετισμό μεταξύ

GSTP1

-A313G πολυμορφισμό και την αντιμετώπιση της οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία βασισμένη σε καρκίνο του παχέος εντέρου [41]. Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι

GSTP1

AG + GG πολυμορφισμός μεμονωμένα δεν δείχνουν καμία συσχέτιση με την επιβίωση, αλλά σε συνδυασμό με

GSTM1

null γονότυπο (Μ1 /AG + GG) και τα δύο

GSTM1

και

GSTT1

null γονότυπο (Μ1 /Τ1 /AG + GG) παρουσίασαν μειωμένη αναλογία κινδύνου που σημαίνει μια καλύτερη συνολική επιβίωση.

Συμπέρασμα

μας τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το

GST

γονότυπους συσχετίζονται με την κλινική έκβαση των CRT θεραπεία ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Οι ατομικές διαφορές αποτέλεσμα τη διαφορετική δραστηριότητα της GST ένζυμα και επομένως θα έχουν αντίκτυπο στην έκβαση της θεραπείας. Ωστόσο, η γενετική μεταβλητότητα

GST

πολυμορφισμοί μεταξύ των ατόμων μπορεί να μελετηθεί σε μεγαλύτερους πληθυσμούς ασθενών, προκειμένου να αναπτύξουν χρήσιμες θεραπευτικές αγωγές.

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε το Συμβούλιο της Επιστήμης Τεχνολογίας και Ούταρ Πραντές (CST-UP) και το Κέντρο αριστείας (Τριτοβάθμια Εκπαίδευση) UP Govt, Lucknow, Ινδία.? Ινδικό Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας (ICMR) και Τμήμα Επιστήμης και Τεχνολογίας (DST), Νέο Δελχί, Ινδία, για την οικονομική τους υποστήριξη. Μ.Α. είναι ευγνώμων για την ICMR για ερευνητική υποτροφία.