Αφηρημένο

Εισαγωγή

πολυμορφικές παραλλαγές στο 5p15, 6p12, 6p21 και 15q25

loci

αποδείχθηκε ότι ενδεχομένως να συμβάλουν στην καρκινογένεση του καρκίνου του πνεύμονα. Ως εκ τούτου, αυτή η μελέτη διεξήχθη για να αξιολογηθεί ο ρόλος αυτών των παραλλαγών σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), τον κίνδυνο και την πρόγνωση σε ένα πορτογαλικό πληθυσμό.

Υλικά και Μέθοδοι

αίματος από ασθενείς με NSCLC προοπτικά συλλέγονται. Για να εκτελέσετε μια μελέτη σύνδεσης, το DNA από αυτούς τους ασθενείς και υγιείς μάρτυρες ήταν ο γονότυπος για μια ομάδα 19 SNPs χρησιμοποιώντας μια πλατφόρμα Sequenom® MassARRAY. Καμπύλες κατά Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS).

Αποτελέσματα

Εκατόν σαράντα τέσσερις ασθενείς με ΜΜΚΠ επιτυχώς διαδοχικά ο γονότυπος για οι 19 SNPs. Ένας SNP συνδέθηκε με NSCLC κινδύνου: rs9295740 G /A. Δύο SNPs σχετίστηκαν με μη πλακώδη ιστολογία: rs3024994 (VEGF ιντρόνιο 2) Τ /C και rs401681 C /T. Τρεις SNPs συνδέθηκαν με ποσοστό ανταπόκρισης: rs3025035 (VEGF ιντρόνιο 7) C /T, rs833061 (VEGF -460) C /T και rs9295740 G /A. Ένας SNP επέδειξε κάποια επίδραση στην PFS: rs401681 C /T στο 5p15, p = 0,021. Τέσσερις SNPs επέδειξε κάποια επίδραση στην OS: rs2010963 (

VEGF

405 G /C), p = 0,042? rs3025010 (

VEGF

ιντρόνιο 5 C /T), p = 0.047? rs401681 C /T στο 5p15, p = 0,046? και rs31489 C /A στο 5p15, p = 0,029.

Συμπεράσματα

Η μελέτη μας δείχνει ότι SNPs στο 6p12, 6p21 και 5p15

τόπους

μπορεί να χρησιμεύσει ως κίνδυνο, προβλεπτική και προγνωστική βιοδείκτες NSCLC. Στο μέλλον, SNPs που προσδιορίζονται στα γονιδιώματα των ασθενών μπορεί να βελτιώσει τις στρατηγικές ελέγχου NSCLC και θεραπευτική αντιμετώπιση, καθώς

Παράθεση:. De Mello RA, Ferreira Μ, Soares-Pires F, Κόστα S, Cunha J, Ολιβέιρα P , et al. (2013) Ο αντίκτυπος της Πολυμορφικό διακυμάνσεις στην 5p15, 6p12, 6p21 και 15q25

Loci

το ρίσκο και την πρόγνωση των πορτογαλικών ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 8 (9): e72373. doi: 10.1371 /journal.pone.0072373

Επιμέλεια: Zhengdong Zhang, Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing, Κίνα

Ελήφθη: 6 του Ιούνη, 2013? Αποδεκτές: 16 του Ιούλη, 2013? Δημοσιεύθηκε: 6η Σεπτεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 de Mello et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από Programa Doutoral em Medicina e Oncologia Μοριακή, Πανεπιστήμιο του Πόρτο, Πόρτο, Πορτογαλία και το Πανεπιστήμιο του Minho, Braga, Πορτογαλία. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Ramon Andrade de Mello, MD, PhD (αντίστοιχο συγγραφέα) είναι ένα ακαδημαϊκό πρόγραμμα επεξεργασίας για PLoS One. Ωστόσο, αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

καρκίνου

πνεύμονα είναι μια επιθετική ασθένεια που επηρεάζει περισσότερους από 1,5 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο [ ,,,0],1]. Μια αμερικανική μελέτη υπολόγισε ότι υπήρχαν 226.160 κρούσματα καρκίνου του πνεύμονα και 160.340 πνεύμονα θάνατοι σχετίζονται με τον καρκίνο και για τα δύο φύλα [2], που αντιστοιχεί στο 29 και το 14% όλων των θανάτων από καρκίνο σχετίζονται σε άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα [2]. Το 2008, περίπου 3.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και περίπου ο ίδιος αριθμός των πνευμόνων θανάτων από καρκίνο σχετίζονται με αναφέρθηκαν στην Πορτογαλία [3], [4]. Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύουν το 85% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα [5]. Πρόσφατα, μια τυχαιοποιημένη μελέτη απέδειξε την ανωτερότητα του καρκίνου του πνεύμονα διαλογή χρήση χαμηλής δόσης αξονική τομογραφία σε σχέση με το πρότυπο ακτίνες Χ και παρουσίασε μείωση κατά 20% στο θάνατο [6]. Έτσι, η βελτιστοποίηση εργαλεία διαλογής σε ένα πληθυσμό υψηλού κινδύνου, είναι σημαντικό για τους κλινικούς ιατρούς που προσπαθούν να μειώνει την πνευμονική επίπτωση του καρκίνου και τη θνησιμότητα.

Πολλοί παράγοντες κινδύνου που είναι γνωστό ότι είναι υπεύθυνη για την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα, συμπεριλαμβανομένης της κατανάλωσης καπνού [7], παθητικό κάπνισμα και των επαγγελματικών ασθενειών [8], [9]. Επιπλέον, το γονιδιακό προφίλ έχει πρόσφατα αναδειχθεί ως μια σημαντική συμβολή στην καρκινογένεση του καρκίνου του πνεύμονα [10] – [23]. Το 2009, ένα γονιδίωμα-ευρεία σχετίζονται μελέτη (GWAS) ανέφερε ότι μια πολυμορφική παραλλαγή στο 5p15.33

locus

, rs2736100 (

TERT

), συνδέθηκε με την ευαισθησία αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα [10] . Το 2012, Ito

et al.

Απέδειξε ότι παραλλαγών που βρίσκεται στο σύμπλεγμα CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 στο χρωμόσωμα 15q25 (rs12914385, rs1317286, και rs931794) τροποποίησε την επίδραση του καπνίσματος στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε ένα ιαπωνικό πληθυσμό αλλά δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική, κύρια αποτελέσματα σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [11]. Η ομάδα μας απέδειξε την επίπτωση των επιδερμικού αυξητικού παράγοντα +61 πολυμορφισμοί A /G (που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q25-q27) σε NSCLC κινδύνου σε ένα πορτογαλικού πληθυσμού [13].

Η αγγειογένεση είναι γνωστό ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην NSCLC καρκινογένεση [5]. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) και του υποδοχέα του (VEGFR) θεωρούνται τα κύρια καταλύτες της δημιουργίας νέων πλοίων και την αγγειογένεση όγκων [24]. Μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση ανέφερε ότι πολλές πολυμορφικές παραλλαγές στην 6p12 και 6p21

τόπους

μπορούσε να συμβάλει στη διαμόρφωση του ορού έκφραση του VEGF και έτσι μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο των όγκων και την πρόγνωση [5]. Σημαντικά, ρεύμα αντι-αγγειογενετική θεραπείες [4], [25] – [27], είναι σε κλινική χρήση, και η γενετική σύσταση των ασθενών, ιδιαίτερα τις αλληλικές παραλλαγές των αγγειογόνων πρωτεΐνες (π.χ., VEGF και VEGFR), δύναται ρυθμίζουν την απόκριση του ασθενούς σε αυτές τις θεραπείες. Έτσι, λαμβάνοντας υπόψη όλα τα κεφαλαιώδη χαρακτηριστικά των πολυμορφικών παραλλαγών στο 5p15, 6p12, 6p21 και 15q25

τόπους

και τη συμπεριφορά του όγκου NSCLC, η ομάδα μας διεξήγαγε αυτή τη μελέτη για να αξιολογηθεί ο ρόλος των γενετικών πολυμορφισμών στο 5p15, 6p12, 6p21 και 15q25

τόπους

για NSCLC κινδύνου, με δευτερεύον σκοπό την αξιολόγηση του ρόλου των εν λόγω παραλλαγών στην έκβαση των ασθενών.

Υλικά και Μέθοδοι

Σχεδιασμός και Περιβάλλον

Μια υπόθεση που ελέγχεται /προοπτική μελέτη από Φεβρουάριος 2010 – Απρίλιος 2011 διεξήχθη σε δύο κεντρικά Νοσοκομεία Βόρεια Πορτογαλία: São João Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Κέντρο, Πόρτο, Πορτογαλία και την Σάο Μάρκος Νοσοκομείο, Braga, Πορτογαλία. Εργαστηριακές μελέτες έχουν κεντρικά στο Επιστημών Ζωής και Υγείας Ίδρυμα Ερευνών, Σχολή Επιστημών Υγείας, Πανεπιστήμιο του Minho, Braga, Πορτογαλία.

Θέματα

Για την στατιστική εκπόνηση της παρούσας μελέτης, οι υπολογισμοί του δείγματος ήταν πραγματοποιείται πριν από την πρόσληψή του ασθενούς χρησιμοποιώντας τον τύπο 95% εμπιστευτικό διάστημα (CI), και θεωρήσαμε διαφορά αναλογία γονότυπο μεταξύ ασθενών και μαρτύρων που κυμαίνονται από 10 έως 20%. Χρησιμοποιήσαμε το λογισμικό Piface (https://homepage.stat.uiowa.edu/~rlenth/Power/) και εκτιμάται ότι ο αριθμός δειγμάτων για περίπου 126 ασθενείς για μια δύναμη & gt? 0,8 και

σ

& lt? 0,05 .

Τα κριτήρια ένταξης για την παρούσα μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με επιβεβαιωμένη NSCLC διάγνωση από την ιστοπαθολογική εξέταση, άνω των 21 ετών κατά την εισαγωγή, με σύσταση για θεραπεία στο ίδρυμα συμμετέχοντα, και εν επιγνώσει συναίνεση μετά επεξήγηση των χαρακτηριστικών της μελέτης από ένας από τους ερευνητές.

Όλες οι πληροφορίες παρακολούθησης ασθενών λήφθηκε από διαβούλευση με τα κλινικά αρχεία. Ο καρκίνος του πνεύμονα μέση παρακολούθηση των ασθενών ήταν 12 μήνες. Για την εκτίμηση του κινδύνου NSCLC, μια ομάδα των ελέγχων αιμοδότη επιλέχθηκαν από ένα σύνολο ελέγχου για να ταιριάζει για το φύλο και την προσαρμογή για την ηλικία στη στατιστική ανάλυση. Η ομάδα ελέγχου δεν είχε καμία πληροφορία παρακολούθησης. Υπεγράφη ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε συμμετέχοντα. Η επιτροπή São João Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Περιφερειακής ηθική ενέκρινε την εν λόγω μελέτη. Όλοι οι ασθενείς και οι έλεγχοι που εμπλέκονται σε αυτή τη μελέτη ήταν πορτογαλική Καυκάσιους.

Δεδομένα θεραπεία πρώτης γραμμής

Οι ασθενείς με προχωρημένο NSCLC με τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (

EGFR)

εξόνιο 19 και 21 μεταλλάξεις που λαμβάνονται από το στόμα 250 mg gefitinib μία φορά την ημέρα έως ότου παρατηρήθηκε εξέλιξη της νόσου.

EGFR

-αρνητικοί ασθενείς με προχωρημένο NSCLC υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ένα θεραπευτικό σχήμα με βάση την πλατίνα, σύμφωνα με την κλινική κατάσταση και ενδείξεις.

εξεταζόμενη μεταβλητή

Οι ακόλουθες δημογραφικά και κλινικά δεδομένα ήταν συλλέγονται: ηλικία κατά την εισαγωγή, το φύλο, την εθνικότητα, την ιστολογική διάγνωση, ΤΝΜ κλινικό στάδιο (σύμφωνα με την αμερικανική κοινή επιτροπή για τον καρκίνο (AJCC) 2010 κατευθυντήριες γραμμές) [28], [29], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) απόδοση βαθμολογίας κατάστασης στο αποδοχή [30], το κάπνισμα,

EGFR

κατάσταση μετάλλαξης, πακέτα-έτη της κατανάλωσης τσιγάρων, η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Το ποσοστό ανταπόκρισης συστηματική θεραπεία (RR) εκτιμήθηκε από τους ακτινολόγους στο ίδρυμά μας, σύμφωνα με την (Response αξιολόγηση κριτηρίων σε Στερεά όγκου) κατευθυντήριες γραμμές RECIST έκδοση 1.1 [31].

Γονοτυπικές

DNA εκχυλίζεται από τα λευκοκύτταρα δειγμάτων αίματος με τη χρήση του εμπορικού σετ Citogene® αίματος σύμφωνα με τις συστάσεις του κατασκευαστή. [32] Το εκχυλισμένο γονιδιωματικό DNA αναλύθηκε με ηλεκτροφόρηση σε πήκτωμα αγαρόζης, ποσοτικά με nanodrop, και αποθηκεύτηκαν στους -70 ° C μέχρι τη χρήση. Η

loci

εξετάστηκαν σε αυτή τη μελέτη συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Η γονοτυποποίηση των προϊόντων επέκτασης εκκινητή αλληλόμορφο-ειδικές, που δημιουργήθηκαν από ενισχυμένο DNA αλληλουχίες, διεξήχθη χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα Sequenom MassARRAY iPlex Gold (Sequenom, San Diego , Καλιφόρνια) στο Instituto Gulbenkian de Ciencias, Λισαβόνα, Πορτογαλία. Οι εκκινητές σχεδιάστηκαν χρησιμοποιώντας MassARRAY Δοκιμασία 3.1 του λογισμικού (Sequenom, Σαν Ντιέγκο, Καλιφόρνια) και γονοτυπική διεξήχθη από έναν ερευνητή ο οποίος τυφλώθηκε με την ιδιότητα του δείγματος (δηλαδή, από τη νομολογία ή μαρτύρων). Η ποιότητα του γονότυπου εκτιμήθηκε με ανάλυση εις διπλούν του 10% των δειγμάτων, η οποία κατέδειξε ένα ποσοστό 100% συμφωνία.

Η

Στατιστική Ανάλυση

Χ

2

και Wilcoxon-Mann Whitney χρησιμοποιήθηκαν για να συγκριθεί η κατανομή συχνότητας του ηλικία, το φύλο, και γενετικούς πολυμορφισμούς στο 5p15, 6p12, 6p21 και 15q25

loci

και την κατανομή αλληλόμορφο μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων. Επιπλέον, η

Χ

2

δοκιμή χρησιμοποιήθηκε για να βεβαιωθείτε ότι η παρατηρούμενη κατανομή αλληλόμορφο στην ομάδα ελέγχου ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE). Η αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το 95% CI για την επίδραση των πολυμορφικών παραλλαγών σχετικά με τον κίνδυνο για NSCLC εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση αναλύσεις, που προσαρμόστηκαν για το φύλο και την ηλικία ως συνεχείς μεταβλητές. Η ψευδώς θετική πιθανότητα έκθεσης (FPRP) υπολογίστηκε για σημαντικές συσχετίσεις που παρατηρήθηκαν σε πολυπαραγοντική δοκιμές σύμφωνα με τη μελέτη της Wacholder και οι συνεργάτες του [33]. Επίσης, αναλύσαμε OS και PFS χρησιμοποιώντας καμπύλες Kaplan-Meier. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων, και η σημασία θεωρήθηκε για

σ

& lt? 0,05. Η ανάλυση των δεδομένων έγινε με τη χρήση IBM® SPSS Statistics, έκδοση 19.0.

Αποτελέσματα

ασθενούς Κλινική-παθολογικών δεδομένων

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, έχουμε διαδοχικά συμμετείχαν 144 ασθενείς με NSCLC και 144 ελέγχους (Πίνακας 2). Η μεσαία ηλικία ήταν 61 έτη (εύρος: 32-89) στην ομάδα του NSCLC και 48 ετών (εύρος: 35-65) στην ομάδα ελέγχου. Οι πίνακες 3 και 1 S καταδεικνύουν τη σχέση μεταξύ της κατανομής των πολυμορφικών συχνοτήτων παραλλαγή αλληλόμορφου στην ομάδα ελέγχου και την ισορροπία Hardy-Weinberg. Όλοι οι έλεγχοι ήταν σε HWE. Οι αναλογίες της διανομής σεξ ήταν η ίδια μεταξύ των ασθενών με NSCLC και τους ελέγχους (συμφωνημένα 1:01).

Η

Ευαισθησία Αξιολόγηση

Με μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική αναλύσεις προσαρμοσμένο για το φύλο και ηλικίας (πίνακες 3 και 1δ), βρήκαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs9295740 G /A (6p21) και το συνολικό κίνδυνο NSCLC (OR = 1.978, 95% CI: 1,076 – 3,636), η οποία ήταν κυρίως άνδρες (OR = 1.921, 95% CI: 0,942 – 3,919). Παρατηρήσαμε ότι ο rs9295740 GA + ομάδα ΑΑ γονότυπο αντιπροσώπευε μια σχεδόν στατιστικά σημαντική αύξηση στον NSCLC κινδύνου σε σύγκριση με την ομάδα γονότυπο rs9295740 ΑΑ (OR = 1.742, 95% CI: 0,979 – 3,098). Επιπλέον, βρήκαμε μια σχεδόν στατιστικά σημαντική αύξηση του συνολικού κινδύνου NSCLC για την rs12914385 (

CHRNA3

) C /T πολυμορφική παραλλαγή (OR = 1.835, 95% CI: 0,964 – 3,490) σε σύγκριση με την rs12914385 (

CHRNA3

) παραλλαγή C /C (Πίνακας 3). Επιπλέον, η rs12914385 (

CHRNA3

) CT + ΤΤ ομάδα γονότυπο έδειξε μια σημαντική συσχέτιση με NSCLC κίνδυνο (OR = 1.837, 95% CI: 1,002 – 3,369).

Κατά την εκτίμηση της συσχέτισης μεταξύ οι πολυμορφικές παραλλαγές στο 5p15, 6p12, 6p21 και 15q25

τόπους

και ιστολογική υπότυπο, σημειώσαμε μια συσχέτιση μεταξύ των δύο rs3024994 γενετικών πολυμορφισμών (

VEGF

ιντρόνιο 2) Τ /C και rs401681 ( CLPTM1L) C /T και η μη πλακώδη ιστολογική υποτύπου (OR = 5.315, 95% CI: 1,256 έως 22,479 και OR = 3.273, 95% CI: 1,006 έως 10,648, αντίστοιχα)

ο υπολογισμός FPRP αποδειχθεί. ότι όλα τα παραπάνω σημαντικές συσχετίσεις πολυμορφισμό (δηλαδή, rs9295740 (vWF G /A), rs12914385 (CHRNA3 C /T), rs3024994 (VEGF ιντρόνιο 2 T /C), και rs401681 (CLPTM1L C /T)) παρέμειναν σημαντικές ( FPRP≤0.5) όταν μια πιθανότητα πριν ένωση ≥10% θεωρήθηκε.

Πρόβλεψη βιοδείκτες (Πρώτη Γραμμή Αγωγή Response Rate)

ο Πίνακας 4 συνοψίζει τις σχέσεις μεταξύ των πολυμορφικών παραλλαγών που μελετήθηκαν στο παρόν και NSCLC αποτέλεσμα κυρίως σε σχέση με το RR της πρώτης γραμμής αγωγή, PFS και OS. Για το 5p15

locus

, βρήκαμε ότι ο rs4635969 (

TERT

) CT + ΤΤ ομάδα γονότυπο είχαν 44,4% συνολικά RR, σε σύγκριση με το rs4635969 CC γονότυπο,

p

= 0,006 (Πίνακας 4). Βρήκαμε ότι τρεις πολυμορφικές παραλλαγές στην 6p12

ενεργητική

ήταν προγνωστική βιοδείκτες για τη συνολική αγωγή με βάση λευκόχρυσο. Η rs3025035 (

VEGF

ιντρόνιο 7) CT γονότυπο είχαν υψηλότερη συνολική RR από το rs3025035 (

VEGF

ιντρόνιο 7) CC γονότυπο (72,2% έναντι 35,5%,

p

= 0,005). Η rs833061 (

VEGF

-460) CT γονότυπο είχαν μια ελαφρώς χαμηλότερη RR από την rs833061 (

VEGF

-460) CC γονότυπο (42,9% έναντι 43,8%,

p

= 0,036). Η rs833070 (

VEGF

ιντρόνιο 2) AG + GG ομάδα γονότυπο είχε μια μικρή εσωτερική RR από την ομάδα ΑΑ γονότυπο (42,6% έναντι 43,8%,

σ

= 0,011). Η rs9295740 G /A γονότυπο στην 6p21

ενεργητική

είχαν υψηλότερη συνολική RR από το γονότυπο GG rs9295740 (50% έναντι 41,8%,

σ

= 0,042? Πίνακας 4). Εμείς δεν βρήκε προγνωστική βιοδείκτες για την αγωγή που βασίζεται πρώτης γραμμής πλατίνας στο 15q25

locus

.

Η

επιβίωση χωρίς εξέλιξη

Το συνολικό PFS της η ομάδα ήταν 5 μήνες (εύρος: 3,95 – 6,40). Τα δεδομένα PFS και γενετικός πολυμορφισμός συνοψίζονται στους Πίνακες 4 και 2S. Μόνο δύο

τόπους

είχε πολυμορφικών παραλλαγών με αντίκτυπο στην PFS: rs9295740 G /A (6p21) και rs401681 C /T (15q25). Η rs9295740 γονότυπος GA στο

ενεργητική 6p21

έδειξε μια τάση προς υψηλότερες PFS από τους rs9295740 GG και rs9295740 ΑΑ γονότυπους: 6 μήνες (εύρος: 3,21 – 8,78) έναντι 4 μήνες (εύρος: 2,06 – 5,93) έναντι 4 μήνες (εύρος: 0,39 – 7,60), αντίστοιχα,

σ

= 0.074. Ωστόσο, ο rs9295740 GA + ομάδα ΑΑ γονότυπο είχε υψηλότερη PFS από την ομάδα rs9295740 GG γονότυπο: 6 μήνες (εύρος: 4,31 – 7,68) έναντι 4 μήνες (εύρος: 2,06 – 5,93), αντίστοιχα,

p =

0.034. Η 5p15

ενεργητική

rs401681 ΤΤ γονότυπο είχαν υψηλότερο PFS από τα rs401681 CC και rs401681 CT γονότυπους: 7 μήνες (0,001 έως 14,04) έναντι 2 μήνες (εύρος: 0,945 – 3,05) έναντι 5 μήνες (εύρος: 3.22- 6.77) μήνες, αντίστοιχα,

σ

= 0,021 (Εικόνα 1Α).

καμπύλη Kaplan-Meir της συνολική επιβίωση (OS) για τον rs3025010 (

VEGF

ιντρόνιο 5 ) C /T γενετικών πολυμορφισμών (Β). Καμπύλη Kaplan-Meir της συνολική επιβίωση (OS) για τον rs2010963 (

VEGF

405) G /C γενετικών πολυμορφισμών (C). καμπύλη Kaplan-Meir της συνολική επιβίωση (OS) για την rs31489 C /A γενετικών πολυμορφισμών (D). Καμπύλη Kaplan-Meir της συνολική επιβίωση (OS) για τις rs31489 CA + ΑΑ γονότυπους σε σχέση με το γονότυπο CC rs31489 (Ε). Καμπύλη Kaplan-Meir της συνολική επιβίωση (OS) για rs401681 C /T γενετικών πολυμορφισμών (F).

Η

Συνολική επιβίωση

Το λειτουργικό σύστημα του πληθυσμού της μελέτης ήταν 10 μήνες (εύρος : 8,11 – 11,88). Οι πολυμορφικές παραλλαγές στο

τόπους 6p12, 6p21 και 5p15

συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με το OS (Πίνακας 4). Δύο πολυμορφικές παραλλαγές στη θέση 6p12

συνδέθηκαν με το OS. Μόνο μη-πλακώδες ιστολογικό υπότυπο, ο rs3025010 (

VEGF

ιντρόνιο 5) CT γονότυπο είχαν υψηλότερο λειτουργικό σύστημα από το rs3025010 (VEGF ιντρόνιο 5) ΤΤ και rs3025010 (VEGF ιντρόνιο 5) γονότυπους CC: 13 μήνες ( εύρος: 9,63 – 16,36) έναντι 10 μήνες (εύρος: 0,0001 – 20,22) έναντι 6 μήνες (εύρος: 3,16 – 8,83), αντίστοιχα,

σ

= 0.047 (Εικόνα 1Β). Επιπλέον, σε στάδια μόνο ΙΙΙΒ και IV, το rs2010963 (

VEGF

405) γονότυπο GC είχε υψηλότερη OS από το rs2010963 (

VEGF

405) GG και rs2010963 (

VEGF

405) γονότυπους CC: 13 μήνες (εύρος: 8,70 – 17,29) έναντι 9 μήνες (εύρος: 4,17 – 13,82) έναντι 3 μήνες (εύρος: 0,0001 – 8,88), αντίστοιχα,

σ

= 0,042 (Σχήμα 1 C). Η rs9295740 ομάδα ΑΑ γονότυπο GA + στο 6p21

ενεργητική

είχε υψηλότερη OS από την ομάδα rs9295740 GG γονότυπο: 13 μήνες (εύρος: 9,38 – 16,61) έναντι 9 μήνες (εύρος: 5,91 – 12,08),

σ

= 0.045.

Δύο πολυμορφικές παραλλαγές που σχετίζονται με το OS στο 5p15

locus

. Παρατηρήσαμε ότι μόνο το μη-μικροκυτταρικό ιστολογία υπότυπο, οι rs31489 ΑΑ και rs31489 CA γονότυπους είχε υψηλότερη OS από την rs31489 CC γονότυπο: 13 μήνες (εύρος: 6,98 – 19,01) έναντι 13 μήνες (εύρος: 6,33 – 19,66) έναντι 6 μήνες (εύρος: 1,104 – 10,896), αντίστοιχα,

σ

= 0.029 (Σχήμα 1δ και 1ε). Επιπλέον, η rs401681 CT γονότυπο είχαν υψηλότερο λειτουργικό σύστημα από τα rs401681 ΤΤ και rs401681 CC γονότυπους: 13 μήνες (εύρος: 8,61 – 17,38) έναντι 10 μήνες (εύρος: 5,10 – 14,89) έναντι 6 μήνες (εύρος: 3,02 – 8,97), αντίστοιχα ,

σ

= 0,046 (Σχήμα 1 F).

Συζήτηση

NSCLC Biomarkers Κίνδυνος

Το 2009, Landi

et al.

ανέφεραν ότι παραλλαγές του γονιδίου του υποδοχέα νικοτινικής ακετυλοχολίνης επί του χρωμοσώματος 15q25 συσχετίστηκαν με αυξημένο συνολικό κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [10]. Αυτοί οι πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) έχουν επίσης έντονα συνδέεται με όλες τις μεγάλες ιστολογικές ομάδες ασθενών οι οποίοι ήταν νυν και πρώην καπνιστές [10]. Στη μελέτη μας, ο rs9295740 G /A γονότυπο (6p21) συσχετίστηκε με NSCLC κίνδυνο στην Πορτογαλία, κυρίως στους άνδρες. Το 2012, Bae

et al.

Ανέφεραν αποτελέσματα από μια κορεατική μελέτη που αξιολόγησε 1.094 Κορέας ασθενείς και 1.100 υγιείς μάρτυρες [12]. Οι συγγραφείς δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών G /A rs9295740 και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα σε μια κορεατική πληθυσμό. Αυτό το γεγονός μπορεί να εξηγηθεί από αποκλίσεις στη γονιδιωματική έκφραση των διαφορετικών πληθυσμών, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως [34]. Επιπλέον, βρήκαμε μια τάση για συσχέτιση με την αξιολόγηση και τις συνθήκες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων των NSCLC κίνδυνο σε άντρες και rs833061 (

VEGF

-460) C πολυμορφισμούς /Τ, συνολική NSCLC και rs12914385

CHRNA3

C /Τ πολυμορφισμών, συνολικής NSCLC και rs8034191 πολυμορφισμοί (LOC123688) T /C και NSCLC κίνδυνο σε άντρες και πολυμορφισμοί rs931794 G /A. Προηγούμενη ασιατική μελέτες [11], [12] ανέφεραν επίσης πολυμορφικές παραλλαγές στο 15q25

ενεργητική

και τον κίνδυνο NSCLC, γεγονός που υποδηλώνει ότι αστάθειες στο 15q25

locus

θα μπορούσε να είναι ένας σημαντικός μεσολαβητής της καρκινογένεσης του καρκίνου του πνεύμονα . Αν και η 5p15

locus

είχε αναφερθεί στο παρελθόν [35] πρέπει να συνδέονται με την ευαισθησία στον καρκίνο του πνεύμονα, λόγω της τελομεράσης ανάστροφης μεταγραφάσης και χειλεογναθουπερωιοσχιστία διαμεμβρανική 1-όπως αποτελέσματα γονιδίου, δεν θα μπορούσαμε να βρούμε μια συσχέτιση μεταξύ rs4635969 C /πολυμορφισμούς Τ και τον κίνδυνο NSCLC. Στο 6p12

locus

, παρατηρήσαμε μια σχεδόν στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της rs833061 (VEGF -460 C /T) πολυμορφισμός και τον κίνδυνο NSCLC στους άνδρες. Το 2008, Zhai

et al.

Πραγματοποίησε μια μελέτη που αξιολόγησε 1.900 περιπτώσεις και 1.458 ελέγχους σε Καυκάσιο πληθυσμό [17]. Zhai και οι συνεργάτες του δεν βρήκαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs833061 και NSCLC, γεγονός που υποδηλώνει ότι η 6p12

ενεργητική

δεν έχει καμία σχέση με τη συνολική ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα. Παρ ‘όλα αυτά, η μελέτη μας έδειξε ότι οι παραλλαγές στο

τόπους 6p12 και 15q25

όπως rs3024994 (

VEGF

ιντρόνιο 2) Τ /C και rs401681 C /T, αντίστοιχα, είχαν σημαντικά σχετίζονται με μη πλακώδη κίνδυνος ιστολογία του καρκίνου του πνεύμονα. Το 2012, μια κινεζική ομάδα αξιολόγησε 196 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και 229 υγιείς μάρτυρες [36]. Αυτή η ομάδα διαπίστωσε ότι η πολλαπλή 5p15 παραλλαγές συνέβαλαν στην αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα ευαισθησία [36].

NSCLC πρόβλεψης Biomarkers

EGFR

μεταλλάξεις στα εξώνια 19 και 21 είναι η πιο αποτελεσματική, έξυπνη βιοδείκτες της ανταπόκρισης σε EGFR TKIs για πρώτης γραμμής προηγμένη επεξεργασία NSCLC [37], [38]. Στο πλαίσιο αυτό, η εύρεση νέων προγνωστική βιολογικών δεικτών για τη συνολική συστημική θεραπεία εξακολουθεί να αποτελεί πρόκληση για τους κλινικούς ιατρούς και ερευνητές. Επιπλέον, τρεις πολυμορφικές παραλλαγές στο

τόπους

έδειξε μια σημαντική επίδραση στο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης της πρώτης γραμμής συστηματικές θεραπείες, ανεξάρτητα από το επιλεγμένο σχήμα, συμπεριλαμβανομένων rs3025035 6p12 και 6p21 (

VEGF

ιντρόνιο 7) C /T, rs833061 (

VEGF

-460) C /T, και rs9295740 G /A. Τα αποτελέσματα αυτά μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε χρήσιμα βιοδεικτών για θεραπευτικούς πρόβλεψη. Είναι σημαντικό ότι αυτά γενετικών πολυμορφισμών μπορεί να αξιολογηθεί χρησιμοποιώντας δείγματα αίματος, αυξάνοντας την κλινική εφαρμογή τους. Εν τω μεταξύ, τα ευρήματα αυτά μπορεί να υποστηρίξει την ιδέα ότι ο VEGF διαφοροποίηση μπορεί να είναι ένας βασικός παράγοντας στην καρκινογένεση του καρκίνου του πνεύμονα και επιθετικότητα, η οποία είχε προταθεί προηγουμένως στην προ-κλινική και μεταγραφική μοντέλα [5], [39].

NSCLC Προγνωστικοί βιοδείκτες

η μελέτη μας αξιολόγησε επίσης NSCLC πρόγνωση από την αξιολόγηση των 19 SNPs και τη σχέση τους με την PFS και OS. Σπούδασε μας έδειξε ότι μια πολυμορφική παραλλαγή στο 5p15

locus

, rs401681 C /T, συνδέθηκε με την PFS όγκων μη πλακωδών κυττάρων. Προηγούμενες εκθέσεις [8] απέδειξαν ότι η ιστολογία υπότυπος των ασθενών με NSCLC συσχετίζεται με διαφορετικές κλινικές συμπεριφορές μεταξύ των ασθενών με NSCLC. Βρήκαμε επίσης ότι μια άλλη πολυμορφική παραλλαγή στο 6p21, rs9295740 G /A, έδειξαν μια σχεδόν στατιστικά σημαντική επίδραση στην PFS για όλους τους ασθενείς με NSCLC. Βρήκαμε ότι τέσσερα SNPs συνδέθηκαν με τη συνολική επιβίωση NSCLC (π.χ., rs3025010 (

VEGF

ιντρόνιο 5) C /T (στο 6p12), rs2010963 (

VEGF

405) G /C (στο 6p12), rs31489 C /A (σε 5p15) και rs401681 C /T (στο 5p15)). Το 2008, Heist

et al.

[16] κατέδειξε ότι το rs2010963 (

VEGF

405) γονότυπο GC συσχετίστηκε με καλύτερη επιβίωση από τα GG και CC γονότυπους, η οποία είναι σε συμφωνία με αποτελέσματά μας. Ωστόσο, το 2010, Dong

et al.

[20] προβληθεί 54 SNPs σε 568 Κινέζους ασθενείς με NSCLC και αξιολόγησε τη σύνδεση της

VEGF

και

EGFR

γενετικών πολυμορφισμών με NSCLC πρόγνωση. Αυτή η μελέτη δεν βρήκε σύνδεσης μεταξύ rs3025010 (

VEGF

ιντρόνιο 5) C /T παραλλαγές και την επιβίωση NSCLC. GWAS [10], [11] και άλλες μελέτες [12], [36], [40] διαπίστωσε ότι η 5p15

τόπος

συνδέθηκε με την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα, αλλά καμία από αυτές τις μελέτες ανέφεραν ανησυχίες σχετικά με τη συνολική επιβίωση . Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που αναφέρουν ότι πολυμορφικές παραλλαγές, π.χ., rs31489 C /A και rs401681 C /T, στην 5p15

τόπος

συνδέονται με NSCLC συνολική επιβίωση και την πρόγνωση των ασθενών σε ένα πορτογαλικό πληθυσμό.

Συμπεράσματα

πνεύμονα διαχείρισης καρκίνος παραμένει μια πρόκληση για τους ερευνητές και τους κλινικούς γιατρούς σε όλο τον κόσμο. Η πλήρης κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου του πνεύμονα είναι επειγόντως αναγκαία. Πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται στην παρούσα μελέτη παρέχει πρόσθετες ευρήματα για NSCLC κατανόηση. Βρήκαμε ότι 1 SNP στο 6p21

locus

συνδέεται με NSCLC κίνδυνο, 1 SNP στο 6p12 τόπο και 1 SNP στο 15q25 τόπο σχετίζεται με μη πλακώδους ιστολογία, 1 SNP στο 5p15 συνδέεται με PFS , οι 2 SNPs σε 5p15 και 2 SNPs στο 6p12 που σχετίζονται με το OS, 2 SNPs στο 6p12 και 1 SNP στο 6p21 συνδέονται με RR για τη θεραπεία πρώτης γραμμής. Η εργασία μας δείχνει ότι οι παραλλαγές στα χρωμοσώματα 5p15 και 6p21 είναι προγνωστικοί βιοδείκτες για προχωρημένο NSCLC. Επιπλέον, οι παραλλαγές στο 6p21 είναι NSCLC βιοδείκτες κίνδυνο, και παραλλαγές σε 6p12 και 6p21 είναι προγνωστική βιοδείκτες NSCLC. Στο μέλλον, SNPs που προσδιορίζονται στα γονιδιώματα των ασθενών μπορεί να βελτιώσει τις στρατηγικές ελέγχου NSCLC και θεραπευτική αντιμετώπιση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. .

Ανάλυση υπόθεση ελέγχου όλων των 19 SNPs

doi: 10.1371 /journal.pone.0072373.s001

(DOC)

Πίνακας S2.

ανάλυση όλων των 19 SNPs και οι ασθενείς αποτέλεσμα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0072373.s002

(DOC)