Αφηρημένο

Ιστορικό

Γενετικές παραλλαγές γονίδια μεταβολισμός νικοτινικό υποδοχέα της ακετυλοχολίνης και αλκοόλ έχουν συσχετιστεί με ροπή στον καπνό και να πίνουν αλκοόλ, αντίστοιχα, και επίσης εμπλέκονται στην γενετική ευαισθησία σε καρκίνο κεφαλής και τραχήλου. Εκτός από το κάπνισμα και το αλκοόλ, το μάσημα του καπνού είναι ένα σημαντικό στόματος παράγοντα κινδύνου καρκίνου στην Ινδία. Δεν είναι γνωστό εάν αυτές οι γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν την προδιάθεση ή ευαισθησία καρκίνο του στόματος, στο πλαίσιο του ξεχωριστού αυτού αιτιολογία.

Μέθοδοι

Εξετάσαμε 639 του στόματος και του καρκίνου του φάρυγγα περιπτώσεις και 791 μάρτυρες από δύο νομολογία μελέτες ελέγχου που διεξάγονται στην Ινδία. Ερευνήσαμε έξι παραλλαγές που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τον εθισμό στη νικοτίνη ή το μεταβολισμό της αλκοόλης, συμπεριλαμβανομένων rs16969968 (

CHRNA5)

, rs578776 (

CHRNA3)

, rs1229984 (

ADH1B

), rs698 (

ADH1C

), rs1573496 (

ADH7

), και rs4767364 (

ALDH2

).

Αποτελέσματα

Το

CHRN

παραλλαγές που σχετίζονται με τον αριθμό των μασητικών συμβάντων ανά ημέρα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που μασιέται καπνού, αλλά δεν κάπνισαν ποτέ (Ρ = 0.003, ρ = 0.01 για rs16969968 και rs578776 αντίστοιχα). Παρουσία του αλληλόμορφου παραλλαγής συνέβαλαν περίπου 13% διαφορά σε μάσημα συχνότητα σε σύγκριση με τους μη φορείς. Παρόλο που δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ rs16969968 και προφορικές κίνδυνο καρκίνου (OR = 1,01, 95% CI = 0.83- 1.22), rs578776 ήταν συγκρατημένα συνδέεται με 16% μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του στόματος (OR = 0,84, 95% CI = 0.72- 0.98 ). λίγα ήταν τα στοιχεία για την συσχέτιση μεταξύ των πολυμορφισμών των γονιδίων που κωδικοποιούν το μεταβολισμό της αλκοόλης και τον καρκίνο του στόματος σε αυτόν τον πληθυσμό.

Συμπέρασμα

Η σχέση μεταξύ rs16969968 και τον αριθμό των μάσημα γεγονότα σημαίνει ότι η επίδραση στην τάση των καπνιστών που ανατίθενται από αυτήν την παραλλαγή του γονιδίου επεκτείνεται στη χρήση του καπνού χωρίς καύση

Παράθεση:. Anantharaman D, Chabrier Α, Gaborieau V, Franceschi S, Herrero R, Rajkumar T, et al. (2014) γενετικές παραλλαγές σε εθισμός στη νικοτίνη και το αλκοόλ Μεταβολισμός Γονίδια, τον καρκίνο του στόματος του κινδύνου και την τάση να καπνίζουν και να πίνουν αλκοόλ: Μια μελέτη αναπαραγωγής στην Ινδία. PLoS ONE 9 (2): e88240. doi: 10.1371 /journal.pone.0088240

Επιμέλεια: Qing-Yi Wei, Δούκα Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 7 Οκτωβρίου, 2013? Αποδεκτές: 8, Ιανουαρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 5 Φεβρουαρίου, 2014

Copyright: © 2014 Anantharaman et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η Διεθνής μελέτη για τον καρκίνο του στόματος χρηματοδοτήθηκε από τον Διεθνή Οργανισμό Ερευνών για τον καρκίνο. Η μελέτη Βομβάη υποστηρίχθηκε από το Τμήμα Βιοτεχνολογίας, η κυβέρνηση της Ινδίας (BT /PR 2277/09/333/2000). Το Εθνικό Ινστιτούτο Οδοντικής και Κρανιοπροσωπικής Έρευνας επιδότησης που χρηματοδοτήθηκαν το εργαστήριο αναλύσεων για αυτή τη μελέτη (R03 DE020116). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία αυτού του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος της στοματικής κοιλότητας και του φάρυγγα συμβάλλουν σε σχεδόν 400.000 νέες περιπτώσεις κάθε χρόνο σε όλο τον κόσμο, περισσότερα από τα μισά από τα οποία συμβαίνουν στην Ινδία. Κάθε χρόνο πάνω από 200.000 πεθαίνουν από την ασθένεια, και πάνω από το ένα τρίτο των θανάτων αυτών συμβαίνουν στην Ινδία [1]. χρήση καπνού και η κατανάλωση αλκοόλ είναι οι βασικοί καθιερωμένους παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του στόματος, με τη χρήση καπνού χωρίς καύση είναι ιδιαίτερα σημαντική στον Ινδικό πληθυσμό [2]. Η έκθεση στο ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων γίνεται ολοένα και πιο σημαντική για τους καρκίνους του στοματοφάρυγγα [3], [4].

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS) εντόπισαν με επιτυχία τη νόσο τόπους ευαισθησία σε διάφορες πολύπλοκες ασθένειες [5]. Ο καρκίνος του πνεύμονα GWAS και νικοτίνη μελέτες εθισμό έχουν εντοπίσει το 15q25 τόπο που φιλοξενεί το νικοτινικό υποδοχέα της ακετυλοχολίνης (

CHRN)

σύμπλεγμα γονιδίων [6] – [8]. Αυτά κωδικός γονίδια για τους υποδοχείς που εκφράζονται σε νευρωνικά και άλλα επιθηλιακά κύτταρα τα οποία συνδέονται με τη νικοτίνη και νικοτίνη παράγωγα [9], [10]. Δύο

CHRN

υπομονάδα του υποδοχέα παραλλαγές, rs16969968 και rs578776 έχουν συσχετιστεί με συνέπεια τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και τη συμπεριφορά του καπνίσματος σε αρκετούς πληθυσμούς [11] – [15]. έχουν ομόζυγο φορείς των rs1669968 σπάνιο αλληλόμορφο έχει αναφερθεί να καπνίζουν περίπου 1,2 τσιγάρα περισσότερο ανά ημέρα [13]. Περαιτέρω, αυτή η παραλλαγή έχει επίσης συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του Άνω Aero-πεπτικό (UADT). UADT καρκίνο GWAS και μελέτες γονιδιακής συσχέτισης υποψήφιων εντόπισαν γενετικές παραλλαγές στο 4Q (rs1229984, rs698, rs1573496) και 12q (rs4767364) τόποι που περιέχουν γονίδια που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της αλκοόλης [16], [17]. Η ισορροπία μεταξύ αφυδρογονάση αλκοόλης και αλδεϋδης αφυδρογονάσης δραστηριότητες έχει προταθεί να ρυθμίσει τις συγκεντρώσεις ακεταλδεύδης εις το αίμα που καθορίζουν τα δυσάρεστα συμπτώματα που συνδέονται με την κατανάλωση αλκοόλ, επηρεάζοντας έτσι την ικανότητα να καταναλώνουν αλκοόλ και ενδεχομένως, τον κίνδυνο καρκίνου [18], [19]. Τα γονίδια αλκοόλης και αλδεϋδης αφυδρογονάσης (

ADH και ALDH,

αντίστοιχα) έχουν συσχετιστεί με το κεφάλι και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του αυχένα [16], [17], [20]. Παρά το γεγονός ότι το αλκοόλ είναι ένα σημαντικό και τεκμηριωμένο παράγοντα κινδύνου για καρκίνο του στόματος στην Ινδία [21] – [24], υπάρχει μια έλλειψη στοιχείων σχετικά με τη σύνδεση της

ADH

και

ALDH2

παραλλαγές σε αυτό το του πληθυσμού.

Στη μελέτη αυτή στοχεύει (i) να καθορίσει εάν η σχέση μεταξύ

CHRN

παραλλαγές και ροπή στον καπνό επεκτείνεται σε μη-καπνιστές μορφές χρήσης καπνού (ii) να εξετάσει εάν

CHRN

γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν την ευαισθησία στην προφορική τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στην Ινδία, (iii) να διευκρινίσει τη σχέση μεταξύ των πιθανών παραλλαγών αιτιώδης στο 4q23 (

ADH)

και 12q (

ALDH2)

θέση και ο κίνδυνος καρκίνου του στόματος στην Ινδία.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

Γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες. Η πολυκεντρική μελέτη IARC εγκρίθηκε κεντρικά από την Επιτροπή Δεοντολογίας Ινστιτούτο Καρκίνου στο Chennai, η Ινδία και η συνολική μελέτη εγκρίθηκε από την IARC επιτροπή δεοντολογίας κριτική στο Διεθνές Κέντρο Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC), Λυών, Γαλλία. Η μελέτη Βομβάη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας Νοσοκομείο της Tata Memorial Hospital & amp? Cancer Research Institute στη Βομβάη, Ινδία

Μελέτη περιγραφή

Οι παρούσες ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν υποθέσεις και οι έλεγχοι από τα δύο προηγούμενα διεξαχθεί μελέτες στην Ινδία:. Η διεθνής πολυκεντρική μελέτη για τον καρκίνο του στόματος (μελέτη IARC), και η μελέτη Βομβάη. Η μελέτη του IARC συντονίστηκε από τον Διεθνή Οργανισμό Ερευνών για τον Καρκίνο (IARC) σε εννέα χώρες το 1996 έως το 1999. Στη μελέτη περιελήφθησαν περιπτώσεις και τους ελέγχους από τρία κέντρα σε ολόκληρη την Ινδία, συμπεριλαμβανομένης της Bangalore, Chennai και Trivandrum. Περιπτώσεις είχαν ιστολογικά ή παθολογικά επιβεβαίωσε πρωτογενείς καρκίνους της στοματικής κοιλότητας και του στοματοφάρυγγα. Νοσοκομείο με βάση τους ελέγχους, ένα για κάθε περίπτωση, η συχνότητα ταιριάζει με την ηλικία (περίοδο 5 ετών), το φύλο και το κέντρο προσλήφθηκαν. Το συνολικό ποσοστό συμμετοχής της μελέτης ήταν 93%, οι λεπτομέρειες έχουν περιγραφεί αλλού [25] – [27]. Η μελέτη Βομβάη διεξήχθη από το Ινστιτούτο Έρευνας Καρκίνου, Advanced Κέντρο για θεραπεία, έρευνα και εκπαίδευση στον καρκίνο στο Memorial Center Tata, κατά τη διάρκεια του 2001 έως το 2004. Οι περιπτώσεις είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωση των καρκίνων του στόματος κοιλότητας και κατάλληλους ελέγχους, η συχνότητα ταιριάζει με την ηλικία ( 5 διαστήματα το χρόνο), τις συνήθειες των φύλων και καπνού είχαν προσληφθεί από την Tata Memorial νοσοκομειακή υπηρεσία αιμοδοσίας και σε κοντινή απόσταση οδοντιατρεία [28]. Τον τρόπο ζωής και δημογραφικά δεδομένα συλλέχθηκαν κατά την προσωπική συνέντευξη και στις δύο μελέτες.

Οι εργαστηριακές μέθοδοι

Το γονιδιακό DNA εκχυλίζεται από δείγματα αίματος με τη χρήση του QIAamp 96 DNA στο αίμα Kit (Qiagen, Hilden, Γερμανία), ή με τη χημεία Puregene (Gentra Systems, Minneapolis, MN, USA) σε ένα όργανο Autopure (Gentra Systems) στη μελέτη IARC. Στη μελέτη Mumbai, DNA εκχυλίστηκε ακόλουθο πρότυπο πρωτόκολλο από τους Sambrook et al. [29] Οι συγκεντρώσεις DNA μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας PicoGreen δίκλωνο κιτ ποσοτικό προσδιορισμό του DNA (Molecular Probes, Leiden, The Netherlands). Όλες οι πολυμορφισμοί αναλύθηκαν κεντρικά σε IARC χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία 5 ‘εξωνουκλεάσης. PCR εκκινητές και ανιχνευτές TaqMan συντέθηκαν με Applied Biosystems (Foster City, CA). Για να διασφαλιστεί ο ποιοτικός έλεγχος, δείγματα DNA από ασθενείς υπόθεση και άτομα ελέγχου κατανεμήθηκαν τυχαία σε κάθε πλάκα PCR, και όλα γονοτυπική διεξήχθη από το προσωπικό τυφλωθεί το καθεστώς-μαρτύρων. Δέκα τοις εκατό των συμμετεχόντων στη μελέτη (δηλαδή, οι δύο ασθενείς υπόθεση και θέματα ελέγχου), επιλέχθηκαν τυχαία για την εκ νέου προσδιορισμό του γονότυπου του κάθε πολυμορφισμού για να εξετάσει την αξιοπιστία των δοκιμασιών του γονότυπου, όλες οι δοκιμασίες είχαν αντιστοιχία των & gt? 99%. Οι τελικές αναλύσεις που περιλαμβάνονται δείγματα που πέρασαν κριτήρια αυστηρό έλεγχο ποιότητας (QC). Τα υποκείμενα εξαιρέθηκαν αν αποτύχει δύο ή περισσότερες από τις έξι δοκιμασίες προσδιορισμού του γονότυπου διεξάγεται. Περαιτέρω, μόνο περιπτώσεις με & gt? Συμπεριλήφθηκαν 95% ποσοστό επιτυχίας του γονότυπου. Η αρχική μελέτη του IARC προσληφθούν 582 περιπτώσεις και 582 μάρτυρες από την Ινδία. Από αυτά, 935 υποκείμενα γονότυπος, εκ των οποίων 872 περάσει τα κριτήρια που περιγράφονται QC και συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα ανάλυση. Στη μελέτη Βομβάη, από τα 576 άτομα γονότυπος, 226 περιπτώσεις και 332 έλεγχοι άνοιξε το περιγράφηκε, QC, και συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την ανάλυση. Συνολικά 639 περιπτώσεις και 791 μάρτυρες συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την ανάλυση παρακάτω αποκλεισμοί που περιγράφεται παραπάνω.

Στατιστικές μέθοδοι

Τα στοιχεία σχετικά με την κατανάλωση αλκοόλ, η χρήση καπνού, το μάσημα και το κάπνισμα συλλέχθηκαν σε δύο συμμετέχουσες μελέτες . Ο ορισμός της πότης, καπνιστής και chewer ήταν συνεπείς και στις δύο μελέτες και περιλαμβάνονται τα άτομα που απάντησαν επιβεβαιώνοντας ποτέ χρήση αλκοόλ, ποτέ κάπνισμα οποιοδήποτε προϊόν καπνού (τσιγάρο, πούρο, πίπα, hooka, τσιγάρο ή /και αμφίδρομη γραφή), ποτέ χρήση οποιουδήποτε άκαπνων προϊόντων καπνού, με ή χωρίς ινδοκάρυδο λίρες. Οι διάφορες μορφές του καπνού χωρίς καύση που καταναλώνεται στην Ινδία, ενώ η

khaini, mawa, mishri, zarda, gudakhu

και

Gutkha

είναι όλα τα σκευάσματα που περιέχουν καπνό με διαφορετικά αρωματική ουσία

s, pan masala

είναι ένα προϊόν παξιμάδι του arec που δεν περιέχει καπνό, στα οποία καπνού μπορεί να προστίθενται εξωτερικά. Διάρκεια και συχνότητα της έκθεσης στον καπνό και το αλκοόλ υπολογίστηκαν σε κάθε μελέτη, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [25] – [28]. Εν συντομία, η διάρκεια καπνίσματος υπολογίστηκε ως η διαφορά μεταξύ της ηλικίας κατά την έναρξη και την ηλικία στη στάση του καπνίσματος, λαμβάνοντας υπόψη του τις περιόδους των διαφόρων τύπων του καπνίσματος (εκτός από την μελέτη Mumbai όπου μόνο τσιγάρο και αμφίδρομη γραφή χρήση καταγράφηκε, και πολύ λίγα επικαλυπτόμενες ανοίγματα παρατηρήθηκαν). συχνότητα του καπνίσματος υπολογίστηκε ως ο αριθμός των ισοδυνάμων των τσιγάρων που καπνίζονται ανά ημέρα, με 1 πούρο = 4 τσιγάρα, 1 σωλήνα = 5 τσιγάρα και 1 αμφίδρομη γραφή = 0,5 τσιγάρα. Μάσημα περιλαμβάνεται η χρήση των προϊόντων καπνού χωρίς καύση, συμπεριλαμβανομένων betel λίρες, παξιμάδι του arec με & amp? /Ή χωρίς καπνό και

pan masala

στη μελέτη IARC, και τον καπνό με ασβέστη,

pan masala, khaini, mawa, mishri, zarda, gudakhu, ταμπάκο

και

Gutkha

στη μελέτη Βομβάη. συχνότητα μάσημα υπολογίστηκε ως ο συνολικός αριθμός του μασήματος συμβάντων ανά ημέρα, λαμβάνοντας υπόψη του τις περιόδους έκθεσης. Για τον υπολογισμό της κατανάλωσης της ζωής αλκοόλ, το ποσοστό της αιθανόλης εκτιμήθηκε ως 40% για τα οινοπνευματώδη ποτά (ουίσκι, τζιν, ρούμι, κονιάκ, το αράκ και ποτών της χώρας), 3% για την μπύρα και 5% για toddy (εκτός από την μελέτη Βομβάη) . Το κάπνισμα, το μάσημα και σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνο του στόματος αλκοόλ υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το μορφωτικό επίπεδο και το κέντρο. Τα αντίστοιχα αναλογεί κλάσματα υπολογίζεται με βάση τον τύπο: p (ΕΚ) x (OR-1) Ή /? όπου p (ΕΚ) είναι το ποσοστό των εκτιθέμενων μεταξύ των περιπτώσεων [30], [31]. Chi-square τεστ εκτελέστηκαν για να συγκρίνουν αλληλόμορφο συχνότητες που παρατηρήθηκε στην παρούσα μελέτη με προηγουμένως δημοσιευμένα αποτελέσματα μας [16], [17]. Οι συσχετίσεις μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και τον καρκίνο του στόματος εκτιμήθηκαν με λογιστική παλινδρόμηση προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και το κέντρο και η χρήση του καπνού, όπου ενδείκνυται. Η συσχέτιση μεταξύ του

CHRN

παραλλαγές και τάση να χρησιμοποιούν τον καπνό εκτιμήθηκε με τη χρήση γραμμικών μοντέλων παλινδρόμησης με λογαριθμικό μετασχηματισμό αριθμός των ισοδυνάμων των τσιγάρων που καπνίζονται ανά ημέρα, ή τον αριθμό του μασήματος εκδηλώσεις ανά ημέρα ως μεταβλητή έκβασης. Τα αποτελέσματα αντιπροσωπεύουν το πολλαπλή μεταβολή στον αριθμό των τσιγάρων που καπνίζονται ανά ημέρα ή τον αριθμό των μασητικών συμβάντων ανά ημέρα για κάθε αντίγραφο της σπάνιας αλληλόμορφο. Αυτές οι αναλύσεις προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία, το φύλο, το κέντρο και την κατάσταση ασθενών-μαρτύρων. Παρόμοιες αναλύσεις για την εξέταση της σύνδεσης μεταξύ παραλλαγών ADH /ALDH2 και την τάση να πίνουν αλκοόλ, που μετράται ως αριθμός των ποτών αιθανόλης που καταναλώνεται ανά ημέρα. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA έκδοση 11 (STATA Corp, College Station, ΤΧ), και οι αναφερόμενες p-τιμές είναι δύο όψεων.

Αποτελέσματα

Ο Πίνακας 1 περιγράφει τα χαρακτηριστικά της μελέτης πληθυσμός. Από τις 639 περιπτώσεις και 791 μάρτυρες που περιλαμβάνονται στην παρούσα ανάλυση, η IARC διεθνή μελέτη συνέβαλε το μεγαλύτερο ποσοστό των ατόμων (61%). Πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν άνδρες (65%) και είχαν ολοκληρώσει τα χαμηλότερα επίπεδα της εκπαίδευσης και ήταν καρκίνους της στοματικής κοιλότητας (96%). Το κάπνισμα και το μάσημα συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στόματος (OR = 5,23, 95% CI = 3.39- 8.07 και OR = 8.30, 95% CI = 5.78- 11.93, αντιστοίχως), και η συνδυασμένη χρήση του καπνίσματος και άκαπνων προϊόντων καπνού παρείχε 12 φορές αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στόματος (OR = 12.40, 95% CI = 7.80- 19.70). Ποτέ χρήση αλκοόλ συσχετίστηκε με 1,67 φορές αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στόματος (OR = 1,67, 95% CI = 1,25- 2,22).

Η

Η κατανομή του συνόλου των έξι παραλλαγές που εξετάστηκαν στην παρούσα ανάλυση ήταν σύμφωνο με τις προσδοκίες των διανομών γονότυπο με βάση την αρχή Hardy-Weinberg. Οι συχνότητες αλληλίου ήταν παρόμοιες σε όλες τις συμμετέχουσες μελέτες (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Βρήκαμε ότι οι παραλλαγές στο rs1229984 αλκοολική αφυδρογονάση genes- (

ADH1B)

, rs698 (

ADH1C)

και rs1573496 (

ADH7)

και η νικοτίνη γονίδιο εξάρτηση παραλλαγή rs16969968 ήταν λιγότερο συχνή μεταξύ των Ινδιάνων σε σύγκριση με προηγούμενες μελέτες στο κυρίως δυτικών πληθυσμών. Από την άλλη πλευρά, rs578776 ήταν συχνότερη μεταξύ των Ινδιάνων (Πίνακας 2)

Η

Εξετάσαμε τη συσχέτιση μεταξύ

CHRN

παραλλαγές και την τάση να χρησιμοποιούν τον καπνό.? τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον πίνακα 3. Οι φορείς του rs16969968 σπάνιων αλληλόμορφο (Α) έδειξε κάποια τάση να καπνίζουν περισσότερο, αν και δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Παρατηρήσαμε επίσης μία αύξηση στην τάση να μασήσει καπνό με την παραλλαγή rs16969968 (p = 0.03). Παρουσία κάθε αντίγραφο του αλληλόμορφου Α αντιστοιχούσε σε αύξηση κατά 13% περισσότερο μάσημα συμβάντα ανά ημέρα (πολλαπλή μεταβολή = 1.13, 95% CI = 1.01- 1.25) σε σύγκριση με τους μη φορείς. Η σύνδεση με το μάσημα παρέμεινε ισχυρή κατά την περαιτέρω προσαρμογή ως προς τη συχνότητα του καπνίσματος (πολλαπλή μεταβολή = 1,13, 95% CI = 1.01- 1.26) και η ένωση ήταν συνεπείς μεταξύ τους μη καπνιστές που μάσημα καπνού (p = 0,003) (πολλαπλή μεταβολή = 1.19, 95% CI = 1.06- 1.34). Παρατηρήσαμε μια παρόμοια μείωση στην τάση να μασούν μεταξύ των φορέων της rs578776 σπάνια παραλλαγή (πολλαπλή μεταβολή = 0,91, 95% CI = 0.84- 0.99), η ένωση είναι ισχυρότερη μεταξύ chewers που δεν κάπνισαν ποτέ.

Η

Καμία συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε για rs16969968 και προφορικές τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε αυτή τη μελέτη συνολικά (OR = 1,01, 95% CI = 0.83- 1.22), ανάλογα με το φύλο (p-ετερογένεια = 0,33). Αν και δεν παρατηρήθηκε καμία τροποποίηση επιπτώσεις από το κάπνισμα ή το μάσημα κατάσταση, ένα statiscally μη σημαντική αναλογία oddds 1,22 (95% CI = 0.69- 2.13) παρατηρήθηκε σε chewers και καπνιστές (σχήμα 1). Παρατηρούμε ελάχιστα στοιχεία για στατιστική αλληλεπίδραση μεταξύ της παραλλαγής rs16969968 και τη χρήση καπνού σε κίνδυνο για καρκίνο του στόματος (OR: 1,18, 95% CI: 0.68- 2.07). Από την άλλη πλευρά, rs578776 συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του στόματος σε αυτή τη μελέτη (OR = 0.84, 95% CI = 0.72- 0.98). Ένα φαινόμενο γονίδιο δόσης παρατηρήθηκε για τους μεταφορείς των σπάνιων αλληλόμορφο (p-τάση = 0.02). Αν και δεν παρατηρήθηκε ετερογένεια βασίζονται σε συνήθειες του καπνού, ένας μειωμένος κίνδυνος παρατηρήθηκε επίσης ανάμεσα ποτέ καπνιστές και ποτέ chewers (OR = 0.64, 95% CI = 0,43 – 0,96) (Σχήμα 1).

Πίνακας Α δείχνει το συσχέτιση μεταξύ rs16969968 και τον καρκίνο του στόματος? Η ομάδα Β δείχνει τη συσχέτιση μεταξύ rs578776 και καρκίνο του στόματος. οικόπεδο δάσος αντιπροσωπεύει αναλογίες πιθανοτήτων που προκύπτουν από το μοντέλο πολλών μεταβλητών πρόσθετο αρχείο καταγραφής προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, το μορφωτικό επίπεδο και το κέντρο, ανάλογα με την περίπτωση.

Η

Εξετάσαμε παραλλαγές σε γονίδια που σχετίζονται με το μεταβολισμό της αλκοόλης, δεδομένου ότι ήταν έντονα συνδεδεμένες με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου σε προηγούμενες μελέτες. Καμία από τις τέσσερις παραλλαγές (rs1229984, rs698, rs1573496 και rs4767364) που εξετάστηκαν, έδειξαν καμία συσχέτιση με το στόμα τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (πίνακας 4). Πραγματοποιήσαμε επίσης περιορίζεται αναλύσεις μεταξύ έπιναν ποτέ δεδομένη τη σημαντική τροποποίηση επίδραση από την κατανάλωση αλκοόλ. Παρά το γεγονός ότι η έλλειψη του συνεταιρίζεσθαι παρέμεινε συνεπής, οι παρατηρούμενες εκτιμήσεις ακολούθησε την κατεύθυνση αναμένεται βασίζονται στις προσδοκίες της από προηγούμενες μελέτες GWAS και των υποψήφιων γονιδίων. Στρωματοποιημένη ανάλυση με βάση το φύλο δεν αντικατοπτρίζει καμία ετερογένεια στην παρατηρούμενη έλλειψη των ενώσεων (πίνακας 4). Περαιτέρω, καμία από τις γενετικές παραλλαγές στα γονίδια του μεταβολισμού αλκοόλ φάνηκε να επηρεάζει τα επίπεδα κατανάλωσης αλκοόλ (Πίνακας S1).

Η

Συζήτηση

Το

CHRN

παραλλαγές, rs16969968 και rs578776, έχουν συσχετιστεί με τον εθισμό στη νικοτίνη και τον κίνδυνο καρκίνο του πνεύμονα και οι ενώσεις αυτές φαίνεται να είναι ανεξάρτητες [15], [32]. Εδώ, έχουμε αποδείξει ότι η συσχέτιση μεταξύ των

CHRN

παραλλαγές και εκτείνεται προς την τάση να μασούν καπνό, μια σχετική προφορική παράγοντα κινδύνου καρκίνου στον Ινδικό πληθυσμό.

Πολλά σκευάσματα καπνού χωρίς καύση είναι εμπορικά διαθέσιμα και χρησιμοποιείται ευρέως στην Ινδία? αυτοί ομαδοποιήθηκαν μαζί σε αυτή τη μελέτη. Ο αριθμός των μάσημα εκδηλώσεις ανά ημέρα καταγράφηκε και στις δύο μελέτες που περιλαμβάνονται στην παρούσα ανάλυση? Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτό δεν αντικατοπτρίζει την ποσότητα του προϊόντος μάσημα κάθε φορά και, ως εκ τούτου, αποτελεί μια δυνητική πηγή εσφαλμένης ταξινόμησης της έκθεσης. Δεδομένου ότι παρατηρούμε μια μετρήσιμη σχέση με ένα τέτοιο αργό εκτίμηση σημαίνει ότι η πραγματική επίδραση του

CHRN

παραλλαγές και την εξάρτηση από το μάσημα μπορεί να είναι δυνητικά υψηλότερες από εκείνη που παρατηρήθηκε στην παρούσα μελέτη. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι ο κίνδυνος καρκίνου του UADT σχετίζεται με rs16969968 είναι υψηλότερη μεταξύ των γυναικών και για καρκίνους της στοματικής κοιλότητας και του λάρυγγα [13], [33]. Σε αυτή τη μελέτη, η αυξημένη τάση να μασήσει καπνό δεν μεταφράζεται σε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στόματος για rs16969968? αν rs578776 συνδέθηκε τόσο με μειωμένη μάσημα ροπή και μια μέτρια μείωση στην στοματική τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Είναι ενδιαφέρον, rs578776 συσχετίστηκε επίσης με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του στόματος στις ποτέ δεν τους χρήστες του καπνού, αν και βασίζονται σε μικρό αριθμό. Αυτή η ένωση μπορεί να επηρεαστεί από εσφαλμένο χαρακτηρισμό της έκθεσης ή ενδεχομένως μέσω μιας ανεξάρτητη επίδραση του καπνού. Μεγαλύτερες επικεντρώθηκε μελέτες θα πρέπει να αντιμετωπίσει αυτό το ζήτημα.

Το

ADH

γονίδια, συσχετίζονται ως συνέπεια της ανισορροπίας σύνδεσης, βρίσκονται στο 4q23 τόπο. Τρεις αλληλόμορφα, rs1229984, rs1573496 rs698 και εντός του

ADH

έχουν τόπου έχουν συσχετιστεί με UADT κίνδυνο καρκίνου στους Ευρωπαίους και άλλους ασιατικούς πληθυσμούς [17], [34] – [36]. Αν και υπήρξε κάποια στοιχεία που να υποδηλώνουν

ADH

παραλλαγές μπορεί να επηρεάσει το στόμα και τον καρκίνο του τραχήλου κινδύνου στην Ινδία, ιδίως rs698 [37], παρατηρήθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ rs1229984, rs698 και προφορικές τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ομοίως, η

παραλλαγή ALDH2

rs4767364, που προσδιορίζονται μέσα από μια πρόσφατη UADT GWAS [17], ήταν που δεν συνδέονται με τον καρκίνο του στόματος σε αυτή τη μελέτη. Το κλάσμα των καταναλωτών αλκοόλ σε αυτή τη μελέτη ήταν συγκρίσιμο με άλλες εκθέσεις από αυτόν τον πληθυσμό, αλλά είναι σημαντικά χαμηλότερη από ό, τι ανέφερε μεταξύ των Ευρωπαίων [38], [39]. Περαιτέρω, η σπανιότητα των αλληλομόρφων κινδύνου στον Ινδικό πληθυσμό δείχνουν ότι η συμβολή του αλκοόλ και τις παραλλαγές που σχετίζονται με το αλκοόλ με ευαισθησία καρκίνο του στόματος στην Ινδία είναι πιθανό να είναι περιορισμένη.

Για το καλύτερο της γνώσης μας, αναφέρουμε για η πρώτη φορά που η σχέση μεταξύ 15q25 τόπου και τάση να καπνίζουν εκτείνεται σε μάσημα του καπνού. Πρέπει επίσης να παρέχουν ενδεικτικά στοιχεία ότι 15q25 περιοχή που περιέχει το

CHRN

σύμπλεγμα γονιδίων μπορεί να συμβάλει στην καρκίνο του στόματος ευαισθησία στην Ινδία. Σε αυτή τη μελέτη, την παραλλαγή rs16969968 συσχετίστηκε με αυξημένη τάση να μασούν καπνό, και rs578776 συσχετίστηκε με μειωμένη μάσημα ροπή και προφορικές τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Μεγαλύτερες μελέτες θα πρέπει να διευκρινιστεί η έκταση της τροποποίησης του κινδύνου που προκαλείται από την τάση να χρησιμοποιούν τον καπνό. Αυτή η μελέτη δείχνει επίσης ότι οι παραλλαγές στο αλκοόλ μεταβολισμό γονίδια φαίνεται να είναι λιγότερο σημαντική για τον καρκίνο του στόματος ευαισθησία στην Ινδία. Τα δεδομένα αυτά επιβεβαιώνουν τη σημασία της αιτιολογίας της νόσου, η σχετική συμβολή των παραγόντων κινδύνου και των επιπτώσεων τους στην αντιγραφή των GWAS προσδιορίζονται τόπους κινδύνου σε πληθυσμούς.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

Παραλλαγές στο αλκοόλ μεταβολισμό τα γονίδια και τα επίπεδα κατανάλωσης αλκοόλ. Διπλώστε αλλαγή προήλθαν από γραμμικά μοντέλα παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το κέντρο και την κατάσταση ασθενών-μαρτύρων. Συνδεθείτε μετατραπεί αριθμό των αλκοολούχα ποτά την ημέρα θεωρήθηκε ως μεταβλητή αποτέλεσμα για κάθε μία από τις αντίστοιχες γενετική παραλλαγή ως επεξηγηματική

doi:. 10.1371 /journal.pone.0088240.s001

(DOCX)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν μέρος σε αυτή την έρευνα.