Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο σκοπός αυτής της έρευνας ήταν να αξιολογήσει την αντικαρκινική δράση των Νοσκαπίνη (NOS) και γεμσιταβίνη συνδυασμό (Gem) (NGC) κατά των μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ( NSCLC) και για τη διαλεύκανση του υποκείμενου μηχανισμού δράσης.

Μέθοδοι

Isobolographic μέθοδος αυτή χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των τιμών του δείκτη συνδυασμό από τα δεδομένα κυτταροτοξικότητα. In vitro αντιαγγειογόνο και αποπτωτική δράση των υπ ‘αριθ, Gem και NGC αξιολογήθηκε. Για in vivo μελέτες, θηλυκών αθυμικών ποντικών Νυ /ηυ ήταν ξενομόσχευμα με όγκους Η460 και την αποτελεσματικότητα της Νο, Gem, ή NGC προσδιορίστηκε. Πρωτεΐνη εκφράσεις με ανοσοϊστοχημική χρώση αξιολογήθηκαν σε συγκομίζονται ιστούς όγκων

Αποτελέσματα

Οι τιμές CI (& lt? 0,59). Υποδήλωναν συνεργιστική συμπεριφορά μεταξύ αριθμούς και Gem. επεξεργασία NGC έδειξε ανέστειλε σημαντικά το σχηματισμό σωλήνα και αυξημένο ποσοστό των αποπτωτικών κυττάρων. NGC, Gem και αρ θεραπεία μείωσε τον όγκο του όγκου κατά 82,9 ± 4,5 τοις εκατό, 39,4 ± 5,8 τοις εκατό και 34,2 ± 5,7 τοις εκατό, αντίστοιχα. Συγκεκριμένα, η θεραπεία NGC μειωμένη πρωτεΐνες κυτταρικής επιβίωσης έκφραση? VEGF, CD31 χρώση και μικροαγγειακή πυκνότητα και αυξημένη κατακερματισμό του DNA και διασπασμένη κασπάση 3 επίπεδα σε σύγκριση με μόνο παράγοντα θεραπεία και τις ομάδες ελέγχου.

Συμπέρασμα

αριθ ενίσχυσε την αντικαρκινική δράση της Gem σε προσθετικά στην συνεργική τρόπο κατά του καρκίνου του πνεύμονα μέσω αντιαγγειογενετικές και αποπτωτικά μονοπάτια. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν πιθανό όφελος για τη χρήση του NGC χημειοθεραπεία για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα

Παράθεση:. Chougule MB, Patel Α, Sachdeva P, Τζάκσον T, Singh Μ (2011) Ενισχυμένη αντικαρκινική δράση Γεμσιταβίνη σε Συνδυασμό με Νοσκαπίνη μέσω Αντιαγγειογενής και αποπτωτικό μονοπάτι κατά των μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 6 (11): e27394. doi: 10.1371 /journal.pone.0027394

Επιμέλεια: Rakesh Κ Srivastava, Το Πανεπιστήμιο του Κάνσας Ιατρικό Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 6 Αυγ 2011? Αποδεκτές: 16 του Οκτωβρίου 2011? Δημοσιεύθηκε: 15, Νοεμβρίου 2011

Copyright: © 2011 Chougule et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οικονομική ενίσχυση παρέχεται από μια Ερευνητικά Κέντρα στα Μειονοτικά Ιδρύματα (RCMI) βραβείο (G12RR03020-11) και το Εθνικό Ίδρυμα Γενικών Ιατρικών Επιστημών /Μειονοτικών Ιατροβιολογικών Ερευνών υποστήριξης (NIGMS /εκθέσεις MBR) βραβείο (5S06GM008111-36) από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH ). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία των θανάτων από καρκίνο. Πλειονότητα των ασθενών που διαγιγνώσκονται με καρκίνο του πνεύμονα παρόν με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο [1], [2]. Πάνω από το 85 τοις εκατό των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα έχουν μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Πλειονότητα των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με NSCLC παρόν με νόσο πέρα ​​από το πεδίο της χειρουργικής θεραπείας και εξαρτώνται από συστηματική χημειοθεραπεία για να βελτιώσουν τα αποτελέσματά τους [3], [4]. Platinum σχήματα συνδυασμού βάση είναι πρώτης γραμμής θεραπευτική επιλογή στη θεραπεία του NSCLC αλλά η κλινική χρησιμότητα τους ήταν περιορισμένη λόγω της σημαντικής τοξικότητας [4], [5]. Παρά τις πρόσφατες προόδους στη χημειοθεραπεία, τα ποσοστά ανταπόκρισης σε NSCLC παραμείνει & lt? 50 τοις εκατό και το ένα τρίτο των ασθενών με νόσο σταδίου IV έχουν ποσοστό επιβίωσης 2-ετών της & lt? 20 τοις εκατό [3]. Η δημιουργία ενός βέλτιστου σχήματος για θεραπείες συνδυασμού με χρησιμοποιούνται σήμερα και που αναπτύχθηκαν πρόσφατα φάρμακα είναι ένα σημαντικό βήμα για την επίτευξη υψηλότερων απόκριση και μεγαλύτερη επιβίωση [6]. Για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος, η προσοχή έχει επικεντρωθεί στην εύρεση νέων αντικαρκινικών παραγόντων που θα προσφέρει ισοδύναμη ή βελτιωμένη επιβίωση με εκείνη που επιτυγχάνεται με δοσολογικά σχήματα πλατίνα, αλλά με μικρότερη τοξικότητα. Γεμσιταβίνη (Gem) είναι ένα νουκλεοσίδιο πυριμιδίνης αντιμεταβολίτη παράγοντα ο οποίος είναι ενεργός έναντι ποικιλίας ανθρώπινων κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένου NSCLC με ευνοϊκό προφίλ τοξικότητας [6], [7]. Αρκετοί ερευνητές έχουν μελετήσει τον συνδυασμό Gem και σισπλατίνη, τοποτεκάνη, αναστολείς πρωτεάσης, και ginsenoside RG3 για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα [8], [9], [10], [11], [12] και δήλωσαν ενισχυμένη αντικαρκινικές ιδιότητες [ ,,,0],8], [9], [10], [11], [12], [13].

Η αντικαρκινική δράση των παραγόντων μικροσωληνίσκων παρεμβολής, ταξάνες και τα αλκαλοειδή της βίνκα έχει μελετηθεί καλά [14]. Ωστόσο, η κλινική χρησιμότητα των ταξανών έχει περιοριστεί λόγω της ανθεκτικότητας στα φάρμακα, έχουν ανάγκη από ενδοφλέβια (ε.φ.) έγχυση για μεγάλο χρονικό διάστημα και συνδέεται τοξικότητες [15], [16]. Αυτό ώθησε αναζήτηση για παράγοντα μικροσωληνίσκων-στόχευσης που μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα, παρουσιάζουν ευνοϊκές προφίλ τοξικότητας και έχουν καλύτερη θεραπευτικούς δείκτες. Nos εξασθενεί δυναμική των μικροσωληνίσκων μόνο αρκεί για να ενεργοποιήσει τις μιτωτικές σημεία ελέγχου για να σταματήσει τον κυτταρικό κύκλο [17], [18] και κατέδειξε αντι-πολλαπλασιαστική δράση έναντι ευρείας ποικιλίας καρκινικών κυττάρων συμπεριλαμβανομένων πολλών παραλλαγών ανθεκτικών στο φάρμακο ενώ αποφύγει τα φυσιολογικά κύτταρα [18], [19 ], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]. Επιπλέον, Nos έδειξε επίσης μικρή ή καθόλου τοξικότητα στις φυσιολογικά όργανα και δεν ανέστειλαν πρωτογενείς χυμικές ανοσοαποκρίσεις σε ποντικούς [19], [20]. Οι προηγούμενες μελέτες μας έδειξαν ότι από του στόματος χορήγηση του αρ έδειξαν σημαντική αντικαρκινική δράση σε ένα δοσοεξαρτώμενο τρόπο κατά Η460 ξενομοσχευμάτων όγκου πνεύμονα [24]. Landen et al. έδειξαν ότι δεν υπήρχε σημαντική βελτίωση στην αντικαρκινική δράση των υπ ‘αριθ όταν συνδυάζεται με paclitaxel [19] πιθανώς λόγω του ανταγωνισμού για τον ίδιο στόχο. Η χρήση του Nos σε συνδυασμό με βινκριστίνη επιδεικνύει συνεργικά αποτελέσματα κατά των όγκων σε κύτταρα λευχαιμίας in vitro [27]. Ωστόσο, αντικαρκινικά δυναμικό της Nos σε συνδυασμό με διάφορους αντικαρκινικούς παράγοντες στη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα δεν έχει εξερευνηθεί συστηματικά. Τόσο Nos και Gem έχουν διαφορετικό μηχανισμό δράσης και ο συνδυασμός Nos και Gem (NGC) μπορεί να οδηγήσει σε πιθανή συνεργιστική αντικαρκινική δράση έναντι του καρκίνου του πνεύμονα.

Με βάση την ατομική δραστηριότητα αυτών των παραγόντων και διακριτή τους μηχανισμούς δράσης, που Υποθέσαμε ότι NGC μπορεί να παράγει πρόσθετο για συνεργική κυτταροτοξική δράση σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα

in vitro

και

in vivo

ενδεχομένως από την υποβάθμιση των πρωτεϊνών ειδικότητας, ενισχύοντας αντιαγγειογενετικές και αποπτωτική δράση. Στην παρούσα έρευνα, αξιολογήσαμε αντικαρκινική δράση της θεραπείας NGC έναντι κυττάρων NSCLC in vitro και in vivo σε μοντέλο όγκου ποντικού ξενομοσχεύματος πνεύμονος Η460 η οποία δεν έχει αναφερθεί προηγουμένως. Οι στόχοι αυτής της μελέτης ήταν (α) να εξετάσει την αντικαρκινική δράση του συνδυασμού μεταξύ αριθμούς και Gem έναντι κυττάρων NSCLC, και (β) αξιολογούν την αντικαρκινική δράση του NGC σε ποντίκια που φέρουν Η460 όγκους ξένου μοσχεύματος πνεύμονα και διαλεύκανση υποκείμενο μηχανισμό δράσης.

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά