Αφηρημένο

Εισαγωγή

Πρόσφατα, το γονιδίωμα-ευρεία μελέτες συσχέτισης (GWAS) σε Καυκάσιους πληθυσμούς έχουν εντοπιστεί μια ένωση μεταξύ πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) στο

CHRNA5-Α3-Β4

νικοτινικό σύμπλεγμα γονιδίων υπομονάδας του υποδοχέα της ακετυλοχολίνης στο χρωμόσωμα 15q25, τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και των συμπεριφορών του καπνίσματος. Ωστόσο, αυτά τα SNPs είναι σπάνιες σε Ασιάτες, και σήμερα δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το αν SNPs στο

CHRNA5-Α3-Β4

έχουν άμεση ή έμμεση καρκινογόνο δράση μέσα από συμπεριφορές του καπνίσματος στον κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα. Αν και μερικές μελέτες επιβεβαίωσαν rs6495308 πολυμορφισμούς να συνδέονται με το κάπνισμα και τις συμπεριφορές καρκίνο του πνεύμονα, καμία έρευνα διεξήχθη στην Κίνα. Χρησιμοποιώντας μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων, αποφασίσαμε να διερευνήσει τις ενώσεις μεταξύ των

CHRNA3

rs6495308,

CHRNB4

rs11072768, συμπεριφορές κάπνισμα και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, καθώς και να διερευνήσει εάν οι δύο SNPs έχουν άμεσο ή έμμεση καρκινογόνο επίδραση στον καρκίνο του πνεύμονα.

Μέθοδοι

ένα σύνολο από 1025 άνδρες ερωτήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα δομημένο ερωτηματολόγιο (204 άνδρες ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και 821 υγιείς άνδρες) για την απόκτηση κοινωνικο-δημογραφική κατάσταση και συμπεριφορές του καπνίσματος. Δείγματα φλεβικού αίματος συλλέχθηκαν για να μετρηθεί rs6495308 και rs11072768 πολυμορφισμοί του γονιδίου. Όλα τα άτομα χωρίστηκαν σε 3 ομάδες: τους μη καπνιστές, οι καπνιστές φως (1-15 τσιγάρα ημερησίως) και βαρείς καπνιστές (& gt? 15 τσιγάρα την ημέρα)

Αποτελέσματα

Σε σύγκριση με τα άγρια. γονότυπο, rs6495308 και παραλλαγή rs11072768 γονότυπους αναφερθεί το κάπνισμα περισσότερα τσιγάρα την ημέρα και ένα υψηλότερο πακέτο-χρόνια του καπνίσματος (Ρ & lt? 0,05). Το πιο σημαντικό, μεταξύ των καπνιστών, τόσο rs6495308 CT /ΤΤ και rs11072768 GT /GG είχαν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε σύγκριση με τα άγρια ​​γονότυπο χωρίς προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες (OR = 1,36, 95% CI = 1,09 – 1,95? OR = 1,11, 95% CI = 1,07 – 1,58 αντίστοιχα). Επιπλέον, βαρείς καπνιστές με rs6495308 ή παραλλαγή rs11072768 γονότυπους έχουν θετική διαδραστική επίδραση στον καρκίνο του πνεύμονα μετά από προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες (OR = 1,13, 95% CI = 01.01 – 03.09? OR = 1,09, 95% CI = 1,01 – 3,41 αντίστοιχα) . Ωστόσο, δεν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα και τόσο rs6495308 και γονότυπους rs11072768 μεταξύ των μη-καπνιστές και οι καπνιστές μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το επάγγελμα, και της εκπαίδευσης.

Συμπέρασμα

Η μελέτη αυτή επιβεβαίωσε τόσο rs6495308 και γονίδιο rs11072768 πολυμορφισμών συνεργασία με τις συμπεριφορές του καπνίσματος και είχε μια έμμεση σχέση μεταξύ πολυμορφισμών των γονιδίων και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα

Παράθεση:. Zhang Υ, Jiang Μ, Li Q, W Liang, Ο Q, W Chen, κ.ά. . (2016) χρωμόσωμα 15q25 (

CHRNA3-CHRNB4

) Μεταβολή Έμμεσα Επιπτώσεις του καρκίνου του πνεύμονα κινδύνου στην κινεζική αρσενικά. PLoS ONE 11 (3): e0149946. doi: 10.1371 /journal.pone.0149946

Συντάκτης: Raymond Niaura, Legacy, Σρέντερ Ινστιτούτο Καπνού Ερευνών και Μελετών Πολιτικής, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 29, Απριλίου του 2015? Δεκτές: 7, Φεβ 2016? Δημοσιεύθηκε: τέταρτης Μαρτίου του 2016

Copyright: © 2016 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από την Επιστήμη και την Τεχνολογία Σχεδιασμού έργου της επαρχίας Γκουανγκντόνγκ, ΛΔ της Κίνας (Αρ 2011B061300111). https://www.gdstc.gov.cn/. Ο θεσμός της χρηματοδότησης είναι Guangdong Provincial Τμήμα Επιστήμης και Τεχνολογίας, Mei Jiang έλαβε τη χρηματοδότηση. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου παγκοσμίως και αντιπροσωπεύει περίπου το 23% του συνόλου του καρκίνου που σχετίζονται με θανάτους [1]. Το 2012 μόνο, περίπου 0,42 εκατομμύρια Κινέζοι άνδρες πέθαναν από καρκίνο του πνεύμονα [2]. Καπνός για κάπνισμα είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα? του πληθυσμού καπνιστών, περισσότερο από το 80% είναι σε κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα [3, 4]. Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει τουλάχιστον 250 βλαβερές χημικές ουσίες, πάνω από 50 από τα οποία είναι καρκινογόνες, συμπεριλαμβανομένων πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων και των μεταβολιτών νικοτίνης όπως 4- (μεθυλονιτροζαμινο) -1 (3-πυριδυλ) -1-βουτανόνη (ΝΝΚ) και Ν-νιτροζονορνικοτίνη ( ΝΝΝ) [5]. Αυτές οι νιτροζαμίνες σχηματίζουν προϊόντα προσθήκης DNA που προκαλούν μεταλλάξεις με αποτέλεσμα στον καρκίνο του πνεύμονα [6]. Ωστόσο, κάτω από τις ίδιες περιβαλλοντικές συνθήκες, μόνο ένα μικρό κλάσμα των καπνιστών (συνήθως & lt? 20%) να αναπτύξουν καρκίνο του πνεύμονα? Inter-ατομική ευαισθησία σε καρκίνο του πνεύμονα μπορεί να εξηγήσει αυτό το αποτέλεσμα [7].

νικοτινικού υπομονάδες υποδοχέα ακετυλοχολίνης (nAChRs) ανήκουν στην υπερ οικογένεια του συνδέτη διαύλων ιόντων, και μπορεί να ενεργοποιηθεί από τη νικοτίνη και των μεταβολιτών της, όπως όπως ΝΝΚ και NNN. Η νικοτίνη διαμεσολαβούμενη ενεργοποίηση της nAChRs εκφράζονται σε σημαντικές περιοχές του εγκεφάλου μπορεί να κινήσει τον εθισμό στη νικοτίνη, καθιστώντας έτσι τα άτομα επιρρεπή σε καρκίνο του πνεύμονα [8,9]. Επιπλέον, nAChRs εκφράζεται στα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα μπορούν να ενεργοποιηθούν από νικοτίνη ή των μεταβολιτών της να προκαλεί απώλεια κυττάρων κατοίκησης επαφής και η αντίσταση στην απόπτωση [10-13]. Επιπλέον, οι παραλλαγές στο nAChRs μπορεί να αυξήσει την ευπάθεια των ατόμων στη νικοτίνη και τις βλαβερές συνέπειες του καπνού [14-16]. Οι παραπάνω βιολογικές μηχανισμοί φαίνεται μια εύλογη εξήγηση των ενώσεων μεταξύ των SNPs στο

CHRNA5-Α3-Β4

γονίδιο clusters, συμπεριφορές κάπνισμα, και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα.

Το 2008, τρεις γονιδιώματος σε επίπεδο σύνδεσης μελέτες (GWAS) σε Καυκάσιους πληθυσμούς βρέθηκαν τρεις πολυμορφισμούς ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) (rs1051730, rs8034191 και rs16969968) σε νικοτινικό συστάδα γονιδίων υπομονάδας υποδοχέα ακετυλοχολίνης (CHRN5-A3-Β4) στο χρωμόσωμα 15q25 να συνδέονται με τις συμπεριφορές κάπνισμα [14,17, 18]. Στη συνέχεια, μια θάλασσα από μελέτες ασθενών-μαρτύρων και μετα-αναλύσεις έχουν επαληθευτεί SNPs στο

CHRNA5-Α3-Β4

διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ευαισθησία σε καρκίνο του πνεύμονα και των συμπεριφορών του καπνίσματος σε ευρωπαϊκές, αμερικανικές και ασιατικές πληθυσμούς [17, 19-21]. Ωστόσο, ορισμένοι SNPs, όπως rs16969968, είναι εξαιρετικά σπάνια σε Ασιάτες, και δεν διαπιστώθηκε καμία συσχέτιση σε σχέση με τις συμπεριφορές του καπνίσματος και του καρκίνου του πνεύμονα στην κινεζική [19], τα αποτελέσματα αυτά επανέλαβε υπογράμμισε τις διαφορές σε γενετικούς δείκτες μεταξύ διαφορετικών εθνοτικών πληθυσμών [22, 23]. Επιπλέον, δεν υπάρχει σήμερα ομοφωνία σχετικά με το εάν SNPs σε CHRN5-Α3-Β4 έχουν άμεση ή έμμεση καρκινογόνο δράση μέσα από συμπεριφορές του καπνίσματος στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [17,19-21,24].

Αυτές οι προηγούμενες μελέτες μας ενθάρρυνε να ερευνήσει τις συσχετίσεις μεταξύ άλλων SNPs στο

CHRNA5-Α3-Β4

, συμπεριφορών του καπνίσματος, και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στην κινεζική πληθυσμό. Αν και μερικές προηγούμενες μελέτες επιβεβαίωσαν τη σύνδεση μεταξύ πολυμορφισμών rs6495308, συμπεριφορών του καπνίσματος, και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, καμία έρευνα διεξήχθη στην Κίνα. Εμείς, ως εκ τούτου, εξετάστηκαν 10 SNPs συμπεριλαμβανομένων rs6495308 (MAF (έλασσον αλληλόμορφο Συχνότητα) & gt? 0.1 σε Ασιάτες) στο

CHRNA5-Α3-Β4 συστάδες

γονίδιο Σύμφωνα με τα στοιχεία HapMap και προηγούμενες μελέτες [14,17,20 , 25-27], και, μετά την αρχική μας αποτελέσματα, προέβη σε λεπτομερή ανάλυση των rs6495308 και rs11072768 πολυμορφισμούς, και διερεύνησε αν οι δύο SNPs έχουν άμεση ή έμμεση επίδραση μέσω των συμπεριφορών του καπνίσματος για τον καρκίνο του πνεύμονα, χρησιμοποιώντας μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων του 1025 ασθενών : 204 με καρκίνο του πνεύμονα και 821 υγιείς μάρτυρες

Μέθοδοι

Τα άτομα της μελέτης

Μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση την κοινότητα που αποτελείται από 204 άνδρες ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και 821 υγιείς άνδρες. διεξήχθη. Οι ασθενείς που είχαν πρόσφατα διαγνωστεί με κυτταρολογική ή ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνο του πνεύμονα είχαν προσληφθεί από την πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο της Guangzhou Medical University στην Κίνα από τον Μάιο έως Οκτώβριο του 2013. Οι έλεγχοι αποτελούνταν από υγιείς άνδρες από χρόνια μελέτης της επιδημιολογίας της νόσου διεξάγεται στο Guangzhou και το Zhuhai, Κίνα από Ιουλίου 2006 έως τον Ιούνιο του 2007. Όλα τα επιλέξιμα άτομα ήταν του πληθυσμού κινεζικής Χαν. Στην παρούσα μελέτη, όλα τα υποκείμενα δεν έχουν άλλες μορφές καρκίνου ή ιστορικό επαγγελματικής έκθεσης καρκινογόνο. Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας της πρώτης Affiliated Νοσοκομείο της Guangzhou Ιατρικού Πανεπιστημίου ενέκρινε την εν λόγω μελέτη.

Δεδομένα συλλογή

Εκπαιδευμένοι φοιτητές ιατρικής χρησιμοποίησαν ένα δομημένο ερωτηματολόγιο για την απόκτηση κοινωνικο-δημογραφικά χαρακτηριστικά (π.χ. ηλικία, το εισόδημα, το γάμο και το επάγγελμα), πλήρεις κλινικές πληροφορίες, όπως το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα και των συμπεριφορών του καπνίσματος μέσω πρόσωπο με πρόσωπο συνέντευξη. Δεδομένα σχετικά με ιστολογική ταξινόμηση και κλινικό στάδιο του καρκίνου του πνεύμονα ελήφθησαν από το σύστημα νοσοκομειακής διαχείρισης δική μας περίπτωση. 2 ml φλεβικού αίματος συλλέχθηκε από όλα τα υποκείμενα για την εκχύλιση του DNA και γονοτυπική, και αποθηκεύτηκαν στους -80 ° C μέχρι τη χρήση. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους ασθενείς και τους ελέγχους για τη χρήση του DNA τους και κλινικές πληροφορίες.

Μέτρα

καπνίσματος

Ένας ασθενής που έχει καπνίσει περισσότερα από 100 τσιγάρα στη διάρκεια ζωής ενός ατόμου ή καπνιστά τουλάχιστον ένα τσιγάρο ανά ημέρα για περισσότερο από ένα έτος αναφερόταν ως «καπνιστή [4]. «Τα τσιγάρα ανά ημέρα (CPD)» ορίστηκε ως ο μέσος αριθμός των τσιγάρων που καπνίζονται ανά ημέρα [4]. «Πακέτο-χρόνια του καπνίσματος» μετρήθηκε με τη διαίρεση 20 από την καθημερινή κατανάλωση τσιγάρων και πολλαπλασιάζεται η διάρκεια του καπνίσματος μεταξύ των καπνιστών [4]. Όλα τα υποκείμενα κατηγοριοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες ανάλογα με την ποσότητα του καπνίσματος: Ποτέ καπνιστές (0 τσιγάρα /ημέρα), ελαφρύτερο καπνιστές (1-15 τσιγάρα /ημέρα), και βαρύτερα καπνιστές (& gt? 15 τσιγάρα /ημέρα)

εξαγωγή DNA και του γονότυπου

το γονιδιακό DNA εκχυλίζεται από το φλεβικό αίμα χρησιμοποιώντας ένα εμπορικό κιτ DNA του αίματος σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή (Takara, Dalian, CA, Κίνα) .Οι επιλεγμένες SNPs γονότυπος χρησιμοποιώντας την τεχνολογία χωρίστρα στιγμιότυπο SNP (τεχνολογία ζωή, Carlsbad, CA, USA). Εκκινητές για αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) και την επέκταση μίας βάσης σχεδιάστηκαν χρησιμοποιώντας Δοκιμασία σχεδιαστές έκδοση λογισμικού 3.1 (Sequenom, San Diego, CA, USA). Πρώτον οι SNPs ενισχύθηκαν με την αντίδραση Πολλαπλές PCR χρησιμοποιώντας HotStarTaq DNA πολυμεράσης (TIANGEN, Πεκίνο, CA, Κίνα). Στη συνέχεια, τα προϊόντα γονιδιωματικής ενίσχυσης ενισχύθηκαν ξανά χρησιμοποιώντας το στιγμιότυπο Multiplex αντιδράσεις επέκτασης κιτ (ΑΒΙ, Carlsbad, CA, USA) μετά από καθαρισμό με γαρίδες αλκαλίων ενζύμου (Promega, Πεκίνο, CA, Κίνα) και την εξωτερική ενζύμου (Epicentre, το Πεκίνο, CA, Κίνα) . Τέλος προϊόντα γονιδιωματική ενίσχυση αξιολογήθηκαν από 3730xl γενετική αναλυτή (ΑΒΙ, Carlsbad, CA, USA). SNP γονότυποι είχαν ολοκληρωθεί από GeneMapper4.1 (ΑΒΙ, Carlsbad, CA, USA). Γονοτυπική διεξήχθη από εμπορική εταιρεία γενετικό έλεγχο (Genesky, Σαγκάη, CA, Κίνα).

CHRNA3

rs6495308 γονότυπους κατηγοριοποιήθηκαν σε ομόζυγο άγριου τύπου (CC), υβριδικού τύπου παραλλαγής (CT) και ομόζυγη παραλλαγή (ΤΤ). rs11072768 στο

CHRNB4

ταξινομήθηκε σε ομόζυγο άγριου τύπου (ΤΤ), υβριδικού τύπου παραλλαγής (GT) και ομόζυγη παραλλαγή (GG). Για τον έλεγχο της ποιότητας, 5% των δειγμάτων επιλέχθηκαν τυχαία και την εκ νέου ο γονότυπος όλων των επιλεγμένων γονιδίων, και τα αποτελέσματα ήταν 100% συγκλίνουσες.

Στατιστική ανάλυση

Στη μελέτη αυτή, είτε οι δοκιμές Square Chi (δοκιμές χ2) ή το ακριβές τεστ του Fisher, ανάλογα με την περίπτωση, χρησιμοποιήθηκαν για να αναλυθούν οι διαφορές στην κατανομή των γενικών δημογραφικών χαρακτηριστικών και CPD μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων, στη συνέχεια, δοκιμή Kruskal-Wallis διεξήχθη για να αξιολογηθεί η σύνδεση των rs6495308 και rs11072768 πολυμορφισμών με τις συμπεριφορές του καπνίσματος. Έχουμε προσαρμοστεί η σημασία για πολλαπλές συγκρίσεις χρησιμοποιώντας τη διόρθωση Bonferroni. Τέλος, μια σειρά από άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης δυαδικό αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση των συσχετίσεων μεταξύ γονότυπων rs514743, γονότυπους rs11072768, συμπεριφορές καπνίσματος και του καρκίνου του πνεύμονα. δοκιμών διανομή Hardy-Weinberg πραγματοποιήθηκε για rs6495308 και rs11072768 μεταξύ ελέγχων. Για όλες τις δοκιμές, δύο όψεων

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική, και όλα στατιστική ανάλυση εκτελέστηκαν στο SPSS έκδοση 19.0 πακέτο λογισμικού (SPSS, Chicago, IL, USA)

. αποτελέσματα

η σύγκριση των δημογραφικών χαρακτηριστικών μεταξύ υπόθεσης και τον έλεγχο των ομάδων

Δεν υπήρχαν στατιστικά διαφορετικές διανομές του ηλικία, η ημερήσια κατανάλωση τσιγάρων, το επάγγελμα, την εκπαίδευση, ο γάμος και η κατανομή αλληλόμορφο αυτών των δύο SNPs μεταξύ περιπτώσεων και ελέγχους. Περισσότερες λεπτομέρειες παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Παράλληλα, εξετάστηκε η ανισορροπία σύνδεσης (LD) μεταξύ rs6495308 και rs11072768 στα δεδομένα μας. Η δομή LD (rs6495308 /rs11072768) έδειξε χαμηλή συσχέτιση (

r

2

= 0,251) (Εικόνα 1).

Οι αριθμοί μέσα τα κουτιά αντιπροσωπεύουν

r

2 τιμές για LD. Χρώματα δείχνουν τη δύναμη της Ν.Δ. μεταξύ συνδυασμών ζεύγη των SNPs (λευκό, χαμηλή LD? Κόκκινο, υψηλή LD).

Η

Σύνδεσης μεταξύ πολυμορφισμών των γονιδίων και των συμπεριφορών του καπνίσματος μεταξύ των καπνιστών των περιπτώσεων και ελέγχων καρκίνου του πνεύμονα

Όλα τα υποκείμενα ο γονότυπος για δύο SNPs (rs6495308 C /T, rs11072768 T /G) στο 15q25. Οι SNPs ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) τόσο σε ελέγχους και στις περιπτώσεις (ρ & gt? 0,05). Οι ενώσεις του rs6495308 και rs11072768 πολυμορφισμών με τις συμπεριφορές του καπνίσματος αναλύθηκαν σε 159 καπνιστές με καρκίνο του πνεύμονα και 519 καπνιστές στην ομάδα ελέγχου. Οι τιμές των τσιγάρων ανά ημέρα και πακέτα-έτη χρησιμοποιήθηκαν τακτικά ως τις μετρήσεις των συμπεριφορών του καπνίσματος για την ανάλυση αυτή και μπορεί να φανεί στον Πίνακα 2. Σε σύγκριση με την άγρια ​​γονότυπο, rs6495308 και παραλλαγή rs11072768 γονότυπων αναφερθεί το κάπνισμα περισσότερα τσιγάρα την ημέρα και είχε μια υψηλότερη πακέτο-χρόνια του καπνίσματος μεταξύ των καπνιστών και στις δύο ομάδες (P & lt? 0,05).

τα δεδομένα εκφράζονται ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση

η

σύνδεσης μεταξύ πολυμορφισμών των γονιδίων και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα σε. μη-καπνιστές

Πίνακας 3. παρουσιάζει τα αποτελέσματα των συσχετίσεων μεταξύ rs6495308 και rs11072768 γονότυπους και τους κινδύνους του καρκίνου του πνεύμονα σε μη καπνιστές. Δεν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ rs6495308 και rs11072768 γονότυπους και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το επάγγελμα, και της εκπαίδευσης.

Η

Σύνδεσης μεταξύ πολυμορφισμών των γονιδίων και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα στους καπνιστές

Σύλλογοι μεταξύ πολυμορφισμών των γονιδίων και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα στους καπνιστές παρουσιάζονται στον πίνακα 4. μεταξύ των καπνιστών τόσο rs6495308 CT /ΤΤ και rs11072768 GT /GG είχαν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε σύγκριση με τα άγρια ​​γονότυπο χωρίς προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες (OR = 1,36, 95 % CI = 1,09 – 1,95? OR = 1,11, 95% CI = 1,07 – 1,58 αντίστοιχα). Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις επιβεβαιώθηκαν μεταξύ rs6495308 και rs11072768 γονότυπους, και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα μετά την προσαρμογή για CPD, την ηλικία, το επάγγελμα, και της εκπαίδευσης.

Η

Η αλληλεπίδραση μεταξύ των πολυμορφισμών των γονιδίων και των συμπεριφορών του καπνίσματος στον κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα

Μετά από προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, διαπιστώσαμε ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ CPD και τόσο rs6495308 και γονότυπους rs11072768 ήταν στατιστικά σημαντικές: βαρείς καπνιστές με rs6495308 ή παραλλαγή rs11072768 γονότυπους είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν καρκίνο του πνεύμονα σε σχέση με τους αντίστοιχους φως καπνιστές με άγρια γονότυπους (OR = 1,08, 95% CI = 01.02 – 03.26? OR = 1.05, 95% CI = 1,01 – 3,68 αντίστοιχα), Περισσότερες λεπτομέρειες παρουσιάζονται στον πίνακα 5.

Η

Συζήτηση

για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη φορά που μια έρευνα σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ rs6495308, γονότυπων rs11072768, συμπεριφορές κάπνισμα και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε ένα κινεζικό ανδρικού πληθυσμού έχει εκτελεστεί. Βρήκαμε rs6495308 και παραλλαγή rs11072768 γονότυπους αναφερθεί το κάπνισμα περισσότερα τσιγάρα κατά τη διάρκεια μιας μακράς περιόδου. Το πιο σημαντικό, rs6495308 και rs11072768 παραλλαγή γονότυπους έχουν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, χωρίς προσαρμογή για ενδεχόμενους συγχυτικούς παράγοντες, και βαρύ κάπνισμα έχει θετική επίδραση διαδραστικό με rs6495308 και παραλλαγή rs11072768 γονότυπους για τον καρκίνο του πνεύμονα στους καπνιστές. Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ rs6495308, rs11072768 γονότυπους και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ των μη καπνιστές και οι καπνιστές μετά την προσαρμογή για CPD και άλλους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Σε αυτή τη μελέτη, μια σειρά από αποτελέσματα έχουν παράσχει ισχυρές ενδείξεις ότι rs6495308 και γονίδιο rs11072768 πολυμορφισμοί έχουν έμμεσο αντίκτυπο για τον καρκίνο του πνεύμονα μέσω συμπεριφορών του καπνίσματος, και υπάρχει ένας συσχετισμός μεταξύ παραλλαγές στο 15q25 και το κάπνισμα με τον καρκίνο του πνεύμονα.

Ένα δίκαιο ποσό της έρευνας υποστηρίζει τα παραπάνω αποτελέσματα. Μια GWAS μετα-ανάλυση σε ένα συνολικό δείγμα 41.150 ατόμων που προσδιορίζονται παραλλαγές rs6495308 στο

CHRNA3

αυξημένη ποσότητα του καπνίσματος [28], στη συνέχεια, μια μελέτη κοόρτης επιβεβαίωσε φορείς των γονότυπων rs6495308 ΤΤ έχει περίπου δύο φορές περισσότερες πιθανότητες για τη ΝΔ ορίζεται χρησιμοποιώντας CPD στην ευρωπαϊκή-αμερικανική καπνιστές [29], τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι οι παραλλαγές rs6495308 οδηγήσει έμμεσα σε καρκίνο του πνεύμονα μέσω της συμπεριφοράς του καπνίσματος. Επιπλέον, μεγάλη GWAS μετα-αναλύσεις επιβεβαίωσαν ότι η ισχυρότερη γενετική συμβολή στην γνωρίσματα σχετίζονται με το κάπνισμα προέρχεται από την διακύμανση των

CHRNA5-Α3-Β4

[10,15,17,30,31], όπως αποκάλυψε για πρώτη φορά σε ένα γονιδίωμα-ευρεία σημαντικό επίπεδο από Thorgeirsson et al. σε μια μελέτη πάνω από 13.000 καπνιστές από την Ισλανδία [15]. Επιπλέον, μια μελέτη GWAS στην κινεζική πληθυσμού υπέθεσαν ότι ένας μη συνώνυμες μετάλλαξη στα αποτελέσματα αλληλόμορφο κινδύνου rs6495308c σε μια ψηλότερη

παραγωγή CHRNA3

υποδοχέα ο οποίος μπορεί να κάνει τα άτομα πιο ευαίσθητα στη νικοτίνη και έτσι πιο επιρρεπή σε εξάρτηση νικοτίνης , μια καθιερωμένη αιτιολογικός παράγοντας για τον καρκίνο του πνεύμονα [19]. Li et al διαπίστωσαν ότι το αλληλόμορφο G της rs11072768 στο

CHRNB4

συσχετίστηκε σημαντικά με την έναρξη του καπνίσματος (SI) (P = 0,001? OR = 1,22? 95% CI: 1,08, 1,37), την ποσότητα του καπνίσματος (SQ) (P = 0,016? OR = 1,16? 95% CI: 1,03, 1,31), και η διακοπή του καπνίσματος (SC) (P = 0,01? OR = 1,18? 95% CI: 1,04, 1,34) σε ένα δείγμα της Κορέας άνδρες [32] . Άλλες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει κάποιες SNPs (rs12914385, rs8042374 και rs588765) να συνδέονται με τις συμπεριφορές του καπνίσματος και είναι σε πλήρη συμφωνία με μια έμμεση σχέση μεταξύ γονότυπων και τον καρκίνο του πνεύμονα [24,27] .Nevertheless, υπάρχουν πολλά ισχυρισμό ότι, αντί να ένας παράγοντας για το κάπνισμα,

CHRNA5-Α3-Β4

παραλλαγές έχουν άμεση επίπτωση στον κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα. Χείλη et al. υπολογίζεται μια διαφορά 1,2 σε CPD οφείλεται στο γεγονός ότι rs16969968 ομοζυγώτες στο

CHRNA5

συνεισφέρει μόνο μια αύξηση 9% του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα, το οποίο δεν μπορεί να εξηγήσει τη σχέση μεταξύ των παραλλαγών, η συμπεριφορά καπνίσματος και του καρκίνου του πνεύμονα [31] . Hung et al. ανέφεραν επίσης αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα, ακόμη και μεταξύ των μη καπνιστών, λόγω παραλλαγές rs16969968, εκτός από τα άλλα στοιχεία που δείχνουν ότι οι γονότυποι παραλλαγή rs16969968 δεν συνδέονται άμεσα με την αύξηση του κινδύνου για άλλους καρκίνους σχετίζονται με το κάπνισμα, όπως το κεφάλι και καρκίνο του τραχήλου της [33]. Επιπλέον, άλλες μελέτες επιβεβαίωσαν μια υπερ-εκπροσώπηση των

CHRNA5-Α3-Β4

παραλλαγές σε οικογενείς περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα δείχνει μια άμεση επίδραση των παραλλαγών για τον καρκίνο του πνεύμονα [34]. Αυτές οι διαφορές στις προηγούμενες μελέτες μπορεί πιθανότατα να αποδοθεί σε γενετικούς, φυλετικές και περιβαλλοντικές διαφορές [14,18,24].

Οι ειδικοί μηχανισμοί των γενετικές παραλλαγές στο

CHRNA5-Α3-Β4

που επηρέασαν τις συμπεριφορές του καπνίσματος ήταν ασαφείς, αλλά υπήρχε μια δυνητικά αληθοφανής βιολογική υπόθεση που διέπουν τα παρατηρούμενα αποτελέσματα. Οι παραλλαγές σε

CHRNA5-A3-B4

να προκαλέσει την υπερβολική έκφραση των nAChRs σε στις βασικές περιοχές του εγκεφάλου που μπορεί να κάνει άτομα ευαίσθητα στη νικοτίνη, η οποία περιλαμβάνει τα φαρμακολογικά αποτελέσματα της νικοτίνης μαζί με την υψηλότερη ενεργοποίηση η διάμεσα ηνία και μειωμένη ενεργοποίηση των ντοπαμινεργικών νευρώνων μετά από οξεία χορήγηση νικοτίνης [35,36], και έτσι οδηγούν σε κάπνισμα περισσότερα τσιγάρα επί μακρό χρονικό διάστημα, μια καθιερωμένη αιτιολογικός παράγοντας για τον καρκίνο του πνεύμονα. Ο μηχανισμός δείχνει την παρουσία μιας αλληλεπίδρασης καπνίσματος κατά παραλλαγή, και τέτοια επίδραση παρατηρείται μόνο σε καπνιστές.

Πρέπει να αναφερθεί Αρκετές περιορισμοί αυτής της μελέτης. Πρώτον, αυτο-αναφερόμενες συμπεριφορές του καπνίσματος μπορεί να είναι επιρρεπείς να υπενθυμίσει προκατάληψη η οποία επηρεάζει την αυθεντικότητα των ενώσεων μεταξύ των SNPs, η συμπεριφορά καπνίσματος και του καρκίνου του πνεύμονα. Δεύτερον, το σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος θα μπορούσε περιστασιακά να επηρεάσει τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης. Στη συνέχεια, η μέση ηλικία της ομάδας υπόθεση ήταν υψηλότερη από εκείνη της ομάδας ελέγχου. Στην ομάδα περίπτωση, το μεγαλύτερο ποσοστό ήταν συνταξιούχοι, συνταξιούχοι μπορεί να είναι υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα λόγω της μεγάλης ηλικίας τους? Επιπλέον, τα άτομα με ανώτερη εκπαίδευση στην ομάδα περίπτωση ήταν χαμηλότερη από εκείνη της ομάδας ελέγχου, τα άτομα με υψηλότερο βαθμό μπορεί να δώσει μεγαλύτερη προσοχή και να είναι περισσότερο γνώστες σε σχέση με τη δική τους κατάσταση της υγείας και, ως εκ τούτου, έχουν σχετικά λιγότερα ανεπιθύμητες συμπεριφορές υγείας. Τέλος, η λειτουργική μελέτη furtherly δεν μπορεί να εφαρμοστεί επειδή rs6495308 και rs11072768 βρίσκονται στο εσώνιο στο 15q25, οπότε μπορεί να υπάρχουν άλλα συνάφεια SNPs σε υψηλά ανισορροπία σύνδεσης (LD) με τις δύο SNPs εντός 15q25 περιοχή για να επηρεάσει τη λειτουργία του nAChRs. Ως εκ τούτου, μια μεγάλη πληθυσμιακή μελέτη που εξακολουθεί να απαιτείται να επιβεβαιώσουν τα παρόντα ευρήματα.

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα της μελέτης μας επιβεβαίωσαν δύο SNPs (rs6495308 και rs11072768) στο

CHRNA5-Α3-Β4

έχουν έμμεση επίδραση στον καρκίνο του πνεύμονα μέσω συμπεριφορών του καπνίσματος, και μια θετική συσχέτιση μεταξύ CPD και τόσο rs6495308 και rs11072768 για τον καρκίνο του πνεύμονα στους καπνιστές. Τα ευρήματα αυτά επεκτείνουν την κατανόησή μας για τον πιθανό μηχανισμό του καπνίσματος τσιγάρων για τον καρκίνο του πνεύμονα και μπορεί να έχει εφαρμογές στον τομέα της υγείας για την προσαρμογή των στρατηγικών της διακοπής του καπνίσματος

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 πληροφορίες. Αρχικά δεδομένα για το χειρόγραφο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0149946.s001

(XLS)

S2 πληροφορίες. Σχολιασμός των αρχικών δεδομένων

doi:. 10.1371 /journal.pone.0149946.s002

(DOCX)

S1 δεδομένων.

doi: 10.1371 /journal.pone.0149946.s003

(SAV)

Ευχαριστίες

Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από την Επιστήμη και την Τεχνολογία Σχεδιασμού Έργου της επαρχίας Γκουανγκντόνγκ, PRChina ( Όχι 2011B061300111).