Αφηρημένο

p53 και p73 αλληλεπιδρούν με ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων ογκοπρωτεΐνες (HPV) Ε6 και Ε7. Η αλληλεπίδραση μεταξύ p53 και p73 και HPV16 μπορεί να οδηγήσει σε απορρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης, μέσω του οποίου η φλεγμονή /ανοσολογικών αποκρίσεων τον έλεγχο της εκκαθάρισης του HPV και την διαφυγή του ανοσοποιητικού επιτήρησης, και στη συνέχεια να συμβάλουν στην κατάσταση HPV16 όγκου. Σε αυτή τη μελέτη σύγκρισης περίπτωση περίπτωση, το καθεστώς HPV16 σε δείγματα όγκων αναλύθηκε και

p53

κωδικόνιο 72 και

p73

G4C14-to-A4T14 πολυμορφισμοί γονότυπος χρησιμοποιώντας γονιδιακό DNA από το αίμα των 309 στοματοφαρυγγικού καρκίνου ασθενείς. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% ΠΙ) υπολογίστηκαν σε μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης για να εξετάσει τη συσχέτιση. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη αυτή έδειξε τόσο

γονότυπους p53

παραλλαγή (Arg /Pro + Pro /Pro) και

p73

παραλλαγή γονότυπους (GC /AT + AT /AT) συσχετίστηκε σημαντικά με τον HPV 16 θετικών όγκων σε ασθενείς με καρκίνο στοματοφαρυγγική (OR, 1.9, 95% CI, 01.01 έως 03.03 και OR, 2.1, 95% CI, 01.02 – 03.08, αντίστοιχα), ενώ οι συνδυασμένες παραλλαγή γονότυπους (

p53

Pro φορείς και

p73

AT φορείς) παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη συσχέτιση με HPV16-θετικών όγκων (OR, 3.2, 95% CI, 01.04 με 07.04), σε σύγκριση με το συνδυασμό γονοτύπων άγριου τύπου (

p53

Arg /Arg και

p73

GC /GC), και ο σύλλογος ήταν σε μια στατιστικά σημαντική σχέση δόσης-αποτελέσματος (

σ

= 0.001). Επιπλέον, τέτοια ένωση ήταν πιο έντονη μεταξύ των διαφόρων υποομάδων. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η παραλλαγή γονότυπους του

p53

και

p73

γονίδια μπορεί να είναι μεμονωμένα, ή πιο πιθανό από κοινού, που σχετίζονται με τους ασθενείς στοματοφαρυγγική καρκίνο HPV16-θετικών όγκων, ιδιαίτερα σε μη καπνιστές. Ταυτοποίηση αυτών των ευπαθών βιοδεικτών θα επηρεάσει σε μεγάλο βαθμό στην εξατομικευμένη θεραπεία για μια βελτιωμένη πρόγνωση

Παράθεση:. Wang Z, Sturgis EM, Guo W, Τραγούδι Χ, Zhang F, Xu L, et al. (2012) Ένωση της συνδυασμένης

p73

και

p53

γενετικές παραλλαγές με όγκο HPV16-θετικό καρκίνο του στοματοφάρυγγα. PLoS ONE 7 (4): e35522. doi: 10.1371 /journal.pone.0035522

Επιμέλεια: Rui Medeiros, IPO, Inst Λιμάνι Ογκολογίας, Πορτογαλία

Ελήφθη: 17 Ιαν, 2012? Αποδεκτές: 19 Μαρτίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 16 του Απριλίου 2012

Copyright: © 2012 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Υποστηρίζεται από Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH) R01 επιχορήγηση ES011740-01 (QW), ΝΙΗ R03 επιχορήγηση CA135679 (GL), και ΝΙΗ Κ07 CA133099 επιχορήγησης (GL). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (SCCHN) παρουσιάζει συνήθως σε προχωρημένα στάδια και συνδέεται με κακή επιβίωση και την υψηλή υποτροπή και η δεύτερη τα επιτόκια της πρωτογενούς όγκου [1]. το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ είναι ακόμα οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για SCCHN [2], αλλά η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του στοματοφαρυγγική αυξάνεται ιδιαίτερα σε ασθενείς που δεν είναι καπνιστές και άτομα που κάνουν κατάχρηση αλκοόλ [3], [4], οφείλεται κυρίως ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων ( HPV). Τα απόλυτα ποσοστά επιβίωσης με χημειοραδιοθεραπεία, μια δημοφιλής θεραπευτική προσέγγιση για την στοματοφαρυγγική καρκίνων, έχουν παραμείνει μέτρια [5], ενώ προηγμένες στοματοφαρυγγική καρκίνους φαίνεται να επωφελούνται από ελάχιστα επεμβατικές χειρουργικές προσεγγίσεις συν επικουρική θεραπεία [6]. Αρκετές μελέτες έχουν σχέση με την επιβίωση μεταξύ των ασθενών HPV-αρνητικών και ασθενείς θετικοί στον HPV (κυρίως στοματοφάρυγγα ασθενείς) [7] – [11], αλλά ο αντίκτυπος της HPV-θετικότητα στην επιβίωση είναι ασυνεπής. Ως εκ τούτου, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να κατανοήσουμε την ευαισθησία για την τροποποίηση και παράγοντες της καρκινογόνου διαδικασία HPV16, το οποίο θα διευκολύνει την εξατομικευμένη θεραπεία για την στοματοφαρυγγική καρκίνων.

Η πρόγνωση για τους ασθενείς με καρκίνο στοματοφαρυγγική εξηγείται εν μέρει από τις τρέχουσες τεχνικές απεικόνισης στάσης και , ενώ η ταυτοποίηση του ιού HPV που σχετίζονται καρκίνου στοματοφαρυγγική μπορεί να έχει σημαντικές προγνωστικές συνέπειες. Αν και θετικότητα HPV όγκου παρέχει ένα ευνοϊκό αποτέλεσμα, ανεξάρτητα από άλλους σημαντικούς παράγοντες σύγχυσης, συμπεριλαμβανομένων στάδιο, η θεραπεία, το κάπνισμα, κλπ, HPV-θετικών καρκίνων είναι πιο πιθανό να έχουν ένα μεταγενέστερο στάδιο, κομβικό συμμετοχή και προηγμένες βαθμό σε σύγκριση με HPV-αρνητικών καρκίνων [12 ]. Αυτά τα γεγονότα μπορούν να προωθήσουν αντάλλαγμα για ένα νέο σύστημα σταδιοποίησης του καρκίνου του στοματοφάρυγγα στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση του HPV. Έτσι, η ταυτοποίηση νέων βιολογικών δεικτών για την ανίχνευση κατάστασης HPV όγκου (π.χ., HPV DNA σε όγκους) μπορεί να διασφαλιστεί η κατάλληλη θεραπεία για μια καλύτερη κλινική έκβαση.

Τόσο ρ53 και ρ73 μπορεί να ενεργοποιηθεί από ογκογόνα σήματα, όπως εκείνες που προέρχονται από την ενσωμάτωση του γονιδιώματος του HPV DNA του πυρήνα των κυττάρων του ξενιστή, να ρυθμίζουν τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης [13] – [16]. ογκογόνο λογαριασμούς HPV16 υψηλού κινδύνου για περίπου το 90% του HPV καρκίνος που σχετίζεται με στοματοφαρυγγική [17], [18]. HPV16 μπορούν να προκαλέσουν κακοήθη μετασχηματισμό μέσω ογκοπρωτεϊνών του Ε6 και Ε7 [19], και αδρανοποίηση των δύο ρ53 και ρ73 με Ε6 επιτρέπει στο κύτταρο να ξεφύγουν κανονική σημεία ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, που οδηγεί σε κυτταρικό μετασχηματισμό και αθανατοποίηση [19] – [21].

p53

κωδικόνιο 72 πολυμορφισμός προκαλεί μια αλλαγή στην αλληλουχία της πρωτεΐνης ρ53 με υποκατάσταση της προλίνης για αργινίνης στο κωδικόνιο 72, η οποία μπορεί να μεταβάλλει την αποπτωτική δυναμικό των ρ53 και την ευαισθησία του ρ53 να Ε6 μεσολάβηση υποβάθμιση [22] – [24], και στη συνέχεια να επηρεάσει την πιθανή καρκινογόνο δράση της HPV16.

ρ73

G4C14-to-A4T14 πολυμορφισμό στο εξόνιο 2 φαίνεται να έχει ως αποτέλεσμα μία μεταβολή της έκφρασης του γονιδίου ενδεχομένως μεταβάλλοντας την αποτελεσματικότητα της μεταφραστικής έναρξης [25]. Τέτοια μεταβολή σε

ρ73

έκφρασης μπορεί επίσης να επηρεάσει την αλληλεπίδραση μεταξύ της πρωτεΐνης Ε6 και ρ73 και αποπτωτικά ικανότητα της [26]. Έτσι, κάθε μία από αυτές τις γενετικές παραλλαγές μπορεί να επηρεάσει την αλληλεπίδραση μεταξύ ρ53 και ρ73 και HPV, και να οδηγήσει σε ατομικές διαφορές στην αντίσταση στην απόπτωση, που θα μπορούσαν να επιτρέψουν τον HPV-μολυσμένα κύτταρα καρκίνου ή να ξεφύγουν αντεπίθεση κατά των φλεγμονών /ανοσοαποκρίσεις. Ως εκ τούτου, όπως γενετικές παραλλαγές μπορεί να επηρεάσει την κάθαρση του HPV, που συμβάλλουν στη συνέχεια σε κατάσταση HPV16 όγκου των ασθενών με καρκίνο στοματοφαρυγγική. Δεδομένου ότι

p53

και

ρ73

παραλλαγές μπορεί να μεταβάλει τη συγγένεια για ή λειτουργικές αλληλεπιδράσεις της πρωτεΐνης Ε6 τόσο με ρ53 και ρ73, που μπορούν να επηρεάσουν από κοινού με τη σύνδεση μεταξύ της κατάστασης HPV16 όγκου και των δύο αυτών πολυμορφισμούς. Για να ελεγχθεί η υπόθεση, το συνδυασμένο αποτέλεσμα των δύο αυτών πιθανώς λειτουργική πολυμορφισμών του

p53

και

p73

σχετικά με τη σύνδεση αναλύθηκε σε αυτή την περίπτωση, μελέτη περίπτωσης σύγκριση των 309 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με καρκίνο στοματοφαρυγγική για τους οποίους δείγματα όγκων έγινε διαθέσιμη.

Υλικά και Μέθοδοι

Θέματα μελέτη

Σε αυτή τη μελέτη, συνολικά 309 ασθενείς με καρκίνο στοματοφαρυγγική εντάχθηκαν διαδοχικά ως μέρος μιας συνεχιζόμενης μοριακής επιδημιολογίας μελέτη των SCCHN στο Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Κέντρο Καρκίνου από το Δεκέμβριο 1996 έως τον Νοέμβριο του 2009. Λεπτομέρειες για την πρόσληψη των ασθενών της μελέτης έχουν περιγραφεί στο παρελθόν [27]. Εν συντομία, οι ασθενείς αυτοί είχαν προσληφθεί πριν από την αγωγή, χωρίς περιορισμούς όσον αφορά την ηλικία, το φύλο, και το στάδιο του καρκίνου, και όλες οι περιπτώσεις διαγνώστηκαν πρόσφατα και ιστολογικά επιβεβαιωμένη στοματοφαρυγγική καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων. Ένα σύνολο 30 ml αίματος από όλους αυτούς τους ασθενείς για την γονοτυποποίηση. δείγματα καρκινικού ιστού σε παραφίνη ενσωματωμένο ζητήθηκαν για την ανίχνευση HPV16 όγκου. Επιπλέον, όλοι οι ασθενείς που υπεγράφη εν επιγνώσει συναίνεση και συμπλήρωσαν ένα ερωτηματολόγιο. Το πρωτόκολλο της μελέτης εξετάστηκε και εγκρίθηκε από τα διοικητικά συμβούλια των θεσμικών αναθεώρηση του Πανεπιστημίου του Τέξας MD Anderson Κέντρο Καρκίνου.

όγκου HPV16 Ανίχνευση

Το DNA από τους ιστούς παραφίνης όγκου όλων των ασθενών της μελέτης εκχυλίστηκε χρησιμοποιώντας ένα κιτ εκχύλισης DNA ιστού (Qiagen Inc., Valencia, CA). ιστοί όγκου από τα υποκείμενα της μελέτης δοκιμάστηκαν για την παρουσία του HPV16 DNA χρησιμοποιώντας ειδικά για τον τύπο PCR δοκιμασίες που βασίζονται με την τροποποίηση και τον ποιοτικό έλεγχο των Ε6 και Ε7 περιφέρειες [28]. Δοκιμασίες των δειγμάτων εις τριπλούν, με θετικά (κυτταρική σειρά Siha) και αρνητικό (TPC-1 κυτταρική γραμμή) μάρτυρες και με β-ακτίνη ως έλεγχο της ποιότητας του DNA. Κάθε υποκείμενο είχε χαρακτηριστεί ως HPV16-θετικά ή HPV16 αρνητικά με βάση τον προσδιορισμό του DNA HPV16 όγκου. Southern blotting ανάλυση διεξήχθη για να επιβεβαιωθεί HPV16 Ε6 και Ε7 ειδικότητα σε ένα τμήμα των δειγμάτων ιστού εγκλεισμένα σε παραφίνη, χρησιμοποιώντας μια σήμανση και υβριδισμό σύστημα Roche Diagnostics [3] (Roche Applied Science, Indianapolis, ΙΝ). HPV16 Ε6 και Ε7 ειδικότητα επιβεβαιώθηκαν επίσης σε ένα τμήμα των δειγμάτων με πέψη των προϊόντων της PCR με τα περιοριστικά ένζυμα Ban II και Msp Ι για την επαλήθευση των ειδικών θραυσμάτων για Ε6 και Ε7. Τα αποτελέσματα των δύο μεθόδων ήταν 100% συγκλίνουσες. Τα αποτελέσματα της κατάστασης HPV16 όγκου επιβεβαιώθηκαν με 100% συμφωνία στα επαναλαμβανόμενα δείγματα.

p53

και

p73

Γονοτυπικές

p53

και

ρ73

πολυμορφισμοί γονότυπος χρησιμοποιώντας γονιδιωματικό DNA που απομονώθηκε από περιφερικού σφαιρίδια λευκοκυττάρων ασθενών των δειγμάτων αίματος. Οι μέθοδοι για την γονοτυποποίηση έχουν περιγραφεί προηγουμένως [29], [30]. Περίπου το 10% των δειγμάτων επιλέχθηκαν επίσης για επανέλεγχο για σκοπούς ελέγχου της ποιότητας, και οι επαναλαμβανόμενες αποτελέσματα ήταν 100% συγκλίνουσες.

Στατιστική Ανάλυση

Ο χ

2 δοκιμή χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση οι διαφορές στις κατανομές των επιλεγμένων δημογραφικά χαρακτηριστικά, το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ μεταξύ των HPV 16

+ και HPV16

– περιπτώσεις, και χρησιμοποιείται

t

δοκιμασία του Student για τη σύγκριση των μέσων τιμών ηλικίας μεταξύ των δύο ομάδες. Σύλλογος HPV16 θετικότητα των ασθενών με καρκίνο στοματοφαρυγγική με παραλλαγή γονότυπους του

p53

και

p73

πολυμορφισμών εκτιμήθηκε υπολογίζοντας τις αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% ΠΙ). Τόσο η μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκαν για τις αναλύσεις. Πολυπαραγοντική μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης ήταν πλήρως προσαρμοσμένο με την ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα, και το κάπνισμα και την κατάσταση αλκοόλ. Αυτές οι μεταβλητές επιλέχθηκαν για τη ρύθμιση μετά από μια κλιμακωτή στρατηγική έρευνας στην ανάπτυξη τέτοιων πολυμεταβλητών μοντέλων. Πρώην καπνιστές ορίστηκαν ως καπνιστές που είχαν σταματήσει το κάπνισμα τουλάχιστον 1 έτος πριν την παρουσίαση, και πρώην καπνιστές ομαδοποιήθηκαν με τις σημερινές καπνίστριες ως «ποτέ καπνιστές». «Καπνιστές Ποτέ» ορίστηκαν ως εκείνοι που είχαν καπνίσει λιγότερα από 100 τσιγάρα στη ζωή τους. «Πότες» ορίστηκαν ως εκείνοι που είχαν τουλάχιστον ένα αλκοολούχο ποτό την εβδομάδα για τουλάχιστον 1 έτος, ενώ «πρώην πότες» ορίστηκαν ως εκείνοι που είχαν κόψει το ποτό οινοπνευματώδη ποτά με αυτόν τον τρόπο για τουλάχιστον 1 χρόνο πριν από την παρουσίαση. Σύλλογος θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική για δύο όψεων σύνολο δοκιμής σε

σ

& lt? 0,05. Το λογισμικό συστήματος στατιστικής ανάλυσης (έκδοση 9.1? SAS Institute, Cary, NC) χρησιμοποιήθηκε για όλες τις στατιστικές αναλύσεις

Αποτελέσματα

Το

p53

και

p73

δεδομένα γονότυπο, δημογραφικά χαρακτηριστικά, την κατάσταση και την κατάσταση του πόσιμου των ασθενών κάπνισμα φαίνονται στον πίνακα 1. Η κατανομή του φύλου και της κατάστασης του καπνίσματος ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ HPV16-θετικών και HPV16-αρνητικών ασθενών στοματοφαρυγγική καρκίνο (

P

= 0,010 για το σεξ και

P

= 0,003 για το κάπνισμα). Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά ηλικίας μεταξύ του όγκου HPV16-θετικό (διάμεσος, 54 χρόνια? μέση τιμή, 54,0 χρόνια? και εύρος, 28-81 ετών) και HPV16-αρνητικών καρκινικών ασθενών στοματοφαρυγγικό καρκίνο (διάμεσος, 52 χρόνια? μέση τιμή, 54,9 χρόνια? και το εύρος, 30-83 ετών). Ούτε ήταν σε κατάσταση εθνικότητα και το αλκοόλ πόσιμο μεταξύ των δύο ομάδων.

Η

Τα αποτελέσματα των κατανομών γονότυπος και οι συχνότητες αλληλόμορφο

p73

και

p53

σε HPV16-θετικών και οι ασθενείς HPV16-αρνητικών συνοψίζονται στον πίνακα 2. Η AT και Pro παραλλαγή αλληλόμορφα του

p73

και

p53

ήταν σημαντικά συχνότερη μεταξύ των ασθενών HPV16-θετικό (26,1% για το

p73

και 23,7% για το

p53

) από ό, τι στους ασθενείς HPV16-αρνητικό (16,5% για το

p73

και 15,2% για το

p53

) (

P

= 0,020 για

p73

και

P

= 0,043 για

p53

), υποδεικνύοντας ότι η AT και Pro αλληλόμορφα μπορεί να σχετίζεται με όγκο HPV16-θετικότητα μεταξύ καρκίνου στοματοφαρυγγική ασθενείς. Σε σύγκριση με την ομοζυγώτη GC /GC άγριου τύπου, η συνδυασμένη GC /AT + AT /AT παραλλαγή γονότυποι σχετίζονταν σημαντικά με όγκο HPV16-θετικό καρκίνο στοματοφαρυγγική (OR, 2.1, 95% CI, 01.02 – 03.08). Επιπλέον, η σχέση δόσης-αποτελέσματος μεταξύ του αριθμού των αλληλόμορφων ΑΤ και τον όγκο HPV16-θετικό καρκίνο του στοματοφαρυγγική ήταν στατιστικά σημαντική (

P

= 0,010). Για

p53

πολυμορφισμού, τόσο Arg /Pro και Pro /Pro γενότυποι βρέθηκαν να έχουν καμία σχέση με στοματοφαρυγγική όγκους HPV16-θετική (OR 1.2, 95% CI 0,6 έως 2,5? Και OR 1.1, 95% CI 0,1 -9,1, αντίστοιχα). ενώ σε σύγκριση με το

p53

Arg /Arg ομοζυγώτες, η συνδυασμένη Arg /Pro + Pro /Pro παραλλαγή γονότυπων συσχετίστηκε σημαντικά με τον όγκο HPV16-θετικό καρκίνο στοματοφαρυγγική (OR, 1.9, 95% CI, 01.01 – 03.03) .

η

Καμία επίδραση αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των δύο πολυμορφισμών για το καθεστώς του HPV16 όγκου σε ασθενείς με καρκίνο στοματοφαρυγγική παρατηρήθηκε (

P

int

. = 0,374), ενώ η στοματοφαρυγγική ασθενείς με καρκίνο με την παραλλαγή γονότυπους των δύο

p53

και

p73

πολυμορφισμοί ήταν πιο πιθανό να έχουν HPV 16 θετικούς όγκους. Ως εκ τούτου, για να αξιολογηθεί η συσχέτιση της κατάστασης HPV16 όγκου με συνδυασμένη γονότυπους του κινδύνου και των δύο πολυμορφισμών, οι συμμετέχοντες στη μελέτη κατηγοριοποιήθηκαν σε τρεις κύριες ομάδες ανάλογα με το επίπεδο της σύνδεσης των HPV16 όγκου θετικότητας με την παραλλαγή γονότυπους κάθε πολυμορφισμού (Πίνακας 3): 1) η ομάδα χαμηλού κινδύνου (αν ασθενών με

p53

Arg /Arg και

γονότυπους p73

GC /GC)? 2) η ομάδα μέσου κινδύνου (αν ασθενών με

p53

Arg /Arg και

p73

AT φορείς ή

p53

Pro φορείς και

p73

GC /γονότυπους GC)? και 3) η ομάδα υψηλού κινδύνου (αν ασθενών με

p53

Pro φορείς και

p73

AT φορείς), αντίστοιχα. Σε σύγκριση με την ομάδα χαμηλού κινδύνου, οι ομάδες τόσο το μέσο κινδύνου και υψηλού κινδύνου παρουσίασαν σημαντική συσχέτιση με HPV16 όγκου θετικότητα (OR, 2.4, 95% CI, 01.03 – 04.02 και OR, 3.2, 95% CI, 01.04 – 07.04 , αντίστοιχα). Η σχέση δόσης-αποτελέσματος μεταξύ της συνδυασμένης

p53

και

p73

παραλλαγή γονότυπους και HPV16 όγκου θετικότητα στον καρκίνο στοματοφαρυγγική ήταν επίσης στατιστικά σημαντική (

σ

= 0.001).

Οι στρωματοποιημένη αναλύσεις με βάση την ηλικία, το φύλο, η εθνικότητα, το κάπνισμα, και την κατάσταση αλκοόλ φαίνονται στον πίνακα 4, και η ένωση περαιτέρω αξιολογήθηκε με ρύθμιση για τις εν λόγω μεταβλητές. Η συσχέτιση ήταν εντονότερη μεταξύ των ασθενών που ήταν ηλικίας, άνδρες, μη-ισπανόφωνοι λευκό, δεν είχαν καπνίσει ποτέ, και ποτέ πότες. Για παράδειγμα, σε σύγκριση με την ομάδα χαμηλού κινδύνου, η ομάδα υψηλού κινδύνου παρουσίασαν μεγαλύτερη συσχέτιση με HPV16-θετική κατάσταση του όγκου μεταξύ των άνδρες ασθενείς (OR, 3.5, 95% CI, 01.04 έως 08.06) και σε μη καπνιστές (προσαρμογή OR, 5,0, 95% CI, 1,0 έως 24,7), σε αντίθεση με μια μη σημαντική συσχέτιση μεταξύ των γυναικών ασθενών (OR, 2.1, 95% CI, 0,1 έως 30,0) και OR 3,0 σε όλο καπνιστές (OR, 3.0, 95% CI , 1,0 έως 8,2). Επιπλέον, μια σημαντική σχέση δόσης-αποτελέσματος μεταξύ συνδυασμό

p53

και

p73

παραλλαγή γονότυπους και HPV16 όγκου θετικότητα στον καρκίνο στοματοφαρυγγική παρατηρήθηκε επίσης μεταξύ πολλών υποομάδων, όπως σε ασθενείς οι οποίοι ήταν μεγαλύτερης ηλικίας, οι άνδρες , μη-ισπανόφωνοι λευκό, και ποτέ καπνιστές (

σ

& lt? 0,01).

Η

Συζήτηση

Εμείς και άλλοι έχουν αξιολογηθεί προηγουμένως ενώσεις των δύο αυτών πολυμορφισμών με HPV σχετίζεται με SCCHN ή υποομάδες τους σε διάφορες μελέτες [31] – [35], ενώ οι μελέτες αυτές κατηγοριοποιούνται κατάσταση HPV16 των ασθενών της μελέτης βασίζονται σε ορολογικές ή περιλαμβάνονται περιοχές μικτών καρκίνου λόγω της μη διαθεσιμότητας του καθεστώτος του όγκου σε προηγούμενες μελέτες μας [31], [32], [34], [35]. Αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι ο HPV θετικότητας του όγκου μπορεί να έχει ισχυρή προγνωστική επίδραση στην έκβαση του καρκίνου του στοματοφάρυγγα, ενώ τα αποτελέσματα αυτά δεν είναι σε συμφωνία με τα ευρήματα άλλων [36] – [38]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι άλλες προγνωστικές μεταβλητές, συμπεριλαμβανομένων δημογραφικά στοιχεία του ασθενούς, θέση του όγκου και το στάδιο, και η θεραπεία μπορεί επίσης να επηρεάσει σημαντικά τα αποτελέσματα του στοματοφαρυγγικού καρκίνου. Ιδιαίτερα, ένα μεταγενέστερο στάδιο, κομβικό συμμετοχή και προηγμένες ποιότητας ήταν συχνά σε HPV-θετικών καρκίνων [12]. Ως εκ τούτου, για να καθοδηγήσει θεραπευτικές συστάσεις για το μέλλον, η άποψη ότι θετικότητα HPV όγκος είναι ένα ευνοϊκό προγνωστικό δείκτη θα πρέπει να εξεταστεί με κριτικό πνεύμα, δεδομένου ότι σημαντικές σύγχυση δεν ελέγχεται για μια ποικιλία των ανεξάρτητων προγνωστικών μεταβλητών.

Τα δεδομένα από Αυτή η μελέτη προτείνει ότι η παραλλαγή γονότυπους κάθε πολυμορφισμού μπορούν ατομικά, και πιο πιθανό από κοινού, επιρροή στην κατάσταση HPV16 όγκου στον καρκίνο στοματοφαρυγγική και θα μπορούσε να είναι δυνητικά επιρρεπή δείκτες για τους ασθενείς HPV16-θετικών όγκων. Η μελέτη αυτή με όγκους που βασίζεται κατάσταση HPV16 και ένα ομοιογενές υποομάδα ασθενών SCCHN θα βοηθήσει με μεγαλύτερη ακρίβεια την αξιολόγηση των ενώσεων μεταξύ του

p53

και

p73

πολυμορφισμών και όγκου HPV16-θετική στοματοφαρυγγική καρκίνους. Αν και δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο αυτές οι πολυμορφισμοί επηρεάζουν την κατάσταση HPV16 όγκος του στοματοφαρυγγικού καρκίνου, υπάρχουν ορισμένα βιολογικά αληθοφανείς εξηγήσεις. Πρώτον, οι πρωτεΐνες ρ53 και ρ73 έχουν δομικά παρόμοιες δομές τομέα και ταυτότητες πολύ υψηλά αμινοξέων στον τομέα δέσμευσης DNA [39]. Λειτουργικά, αυτές οι δύο πρωτεΐνες έχουν ορισμένα κοινά γονίδια στόχου, και μπορεί να παίζει παρόμοιο ρόλο στη ρύθμιση πολλών κυτταρικών δραστηριοτήτων, όπως ο έλεγχος του κυτταρικού κύκλου, την επιδιόρθωση του DNA, και η απόπτωση [13] – [16]. Επιπλέον, και οι δύο ρ53 και ρ73 μπορεί να αλληλεπιδράσει με HPV16 με το να δεσμεύονται άμεσα και στη συνέχεια αποδομούνται ή απενεργοποιούνται με ογκοπρωτεΐνη Ε6 [20], [21], [40], και ρ73 μπορεί να αντισταθμίσει την απώλεια της λειτουργίας ρ53 σε ορισμένες κακοήθειες ανθρώπου. Επιπλέον, ρ73 μπορεί να προωθήσει την απόπτωση μέσω της οδού E2F-p73 και αδρανοποίηση των ρ73 με ογκογόνο HPV 16 Ε6 φαίνεται να είναι ανάλογη με την αδρανοποίηση της p53 χωρίς τη διαμόρφωση των δραστηριοτήτων σύνδεσης DNA [28], [41]. Τέλος, σε αντίθεση με ρ53, ρ73 είναι ανθεκτική σε αποικοδόμηση από HPV16 Ε6, μπορεί να καταστείλει την ανάπτυξη των κυττάρων, και επάγει απόπτωση σε HPV16 Ε6-κύτταρα που εκφράζουν [42]. Είναι εικασίες μας που

p53

και

p73

πολυμορφισμοί μπορεί να συνδέεται από κοινού με την ιδιότητα του HPV16 όγκου στον καρκίνο στοματοφαρυγγική μέσω της αλληλεπίδρασης μεταξύ των HPV16 Ε6 ογκοπρωτεΐνη, p53 και p73.

Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι

p53

κωδικόνιο 72 και

p73

G4C14-to-A4T14 πολυμορφισμοί συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο πλακώδες καρκίνωμα HPV16 που σχετίζονται του στοματοφάρυγγα [31] – [33]. Perrone, et al. Βρέθηκε ότι

p53

72RP γονότυπο μπορεί να έχει μια προστατευτική επίδραση επί κίνδυνο καρκίνου στοματοφαρυγγικής, ενώ ο γονότυπος PP συνδέεται με HPV16-θετικούς όγκους [33]. Η διαφορά μεταξύ αυτών των ευρημάτων και την τρέχουσα ευρήματά μας μπορεί να είναι, τουλάχιστον εν μέρει, εξήγησε ακολουθώντας διάφορους παράγοντες συμπεριλαμβανομένων των διαφορών στη φυλή, μικρά μεγέθη δείγματος, οι διαφορές στο σχεδιασμό της μελέτης, και η έλλειψη λεπτομερών πληροφοριών σχετικά με το κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ.

Στρωματοποιημένη αναλύσεις έχουν δείξει ότι η σχέση μεταξύ συνδυασμό

p53

και

p73

παραλλαγή γονότυπους και HPV16 όγκου θετικότητα στον καρκίνο στοματοφαρυγγική ήταν πιο έντονη μεταξύ των ασθενών ποτέ καπνιστής. Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να παράσχει πρόσθετη στήριξη για τα ευρήματα σε αρκετές προηγούμενες μελέτες, στις οποίες αναφέρθηκε ότι ένα σημαντικό ποσοστό των στοματοφαρυγγικών καρκίνων οδηγήθηκαν από τον ιό HPV, ενώ οι περισσότεροι nonoropharyngeal καρκίνοι προκλήθηκαν από το κάπνισμα και την κατανάλωση [43], [44]. Όπως οι HPV έχουν εξελιχθεί διάφορους μηχανισμούς για να παρακάμψει το ανοσοποιητικό αναγνώριση ή τη θανάτωσή τους,

p53

και

p73

πολυμορφισμούς ενδεχομένως ρυθμίζουν την αποπτωτική ικανότητα του ξενιστή για να καθαρίσετε τα κύτταρα που έχουν μολυνθεί από τον ιό HPV, μέσω της φλεγμονής /ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο τον έλεγχο της εκκαθάρισης του HPV και να ξεφύγουν από το ανοσοποιητικό επιτήρησης, στη συνέχεια επηρεάζει την κατάσταση του HPV όγκου [45]. Ωστόσο, αυτές οι υποθέσεις πρέπει να δοκιμαστεί σε μελλοντικές μελέτες.

Οι ασθενείς με στοματοφαρυγγική καρκίνο οι οποίοι ήταν μέτρια έως βαριά πότες είχαν λιγότερες πιθανότητες να όγκων HPV-θετικά [3], ενώ συσχέτιση μεταξύ HPV16 όγκου θετικότητα και σε συνδυασμό

p53

και

p73

παραλλαγή γονότυπους στον καρκίνο στοματοφαρυγγική ήταν πιο εμφανής σε όλο πότες και ανδρών στην παρούσα μελέτη (προσαρμογή OR, 2.8, 95% CI, 01.01 – 06.09 για πάντα πότες και OR, 3,5, 95% CI, 01.04 με 08.06 για άνδρες ασθενείς), γεγονός που υποδηλώνει λοίμωξη HPV 16 μπορεί να δρουν συνεργικά με το αλκοόλ ή /και έκθεσης στον καπνό, αν μη καπνιστές /nondrinkers ήταν πιο πιθανό να έχουν HPV-θετικά στοματοφαρυγγική καρκίνο σε σχέση με τους καπνιστές /πότες [46]. Επιπλέον, η κατανάλωση αιθανόλης μπορεί να συνεργούν με

p53

και

ρ73

παραλλαγές να αυξήσει την ευαισθησία σε μόλυνση HPV16 μέσω είτε καταστολή ανοσοαποκρίσεων ή αλλαγές στη σεξουαλική συμπεριφορά. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω αναλύσεις δεν μπορούσε να εκτελεστεί ποιοτικά ως δεδομένα σχετικά με την ειδικότητα, την ένταση και τη διάρκεια της έκθεσης αλκοόλ ήταν περιορισμένες σε αυτή τη μελέτη. Σε σύγκριση με το εύρημα αναφέρθηκε σε μια άλλη μελέτη [3], βρήκαμε ότι η σχέση μεταξύ HPV16 θετικότητα και σε συνδυασμό

p53

και

γονότυπους κίνδυνο p73

είχε σημασία σε ασθενείς ηλικίας. Μια απλή εξήγηση για τα αντιφατικά ευρήματα εξής. Νέοι ασθενείς μπορεί να έχουν ισχυρή ανοσολογική απόκριση δημιουργείται ενάντια σε ένα HPV λοίμωξης σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας και έτσι έχουν ισχυρή ικανότητα του ξενιστή να διώξει κύτταρα μολυσμένα με HPV, που έχουν λιγότερες πιθανότητες HPV16-θετικών όγκων. Ωστόσο, όλες αυτές οι υποθέσεις που αναφέρονται παραπάνω πρέπει να δοκιμαστεί στο μέλλον μεγάλες μελέτες.

Πλεονεκτήματα αυτής της μελέτης περιλαμβάνουν την ανάλυση του site μόνο του όγκου (μόνο ασθενείς με καρκίνο στοματοφαρυγγική), HPV16 κατάσταση όγκου αντί των ορών, και προσεκτικός έλεγχος της ποιότητας σε γονοτυπική. Η ανάλυσή μας στους ασθενείς μόνο στοματοφαρυγγική καρκίνο ελαχιστοποιεί το θέμα της σύγχυσης, από μικτά περιοχές του όγκου, και καθορισμό του καθεστώτος του όγκου HPV16 αντί ορολογικές βελτιώνει σε μεγάλο βαθμό την κατάταξη των ασθενών της μελέτης και την ακρίβεια του συλλόγου σε αυτή την ανάλυση. Αν και η μελέτη μας έχει τέτοια αρκετές δυνάμεις, η ερμηνεία των ευρημάτων μας μπορεί να περιορίζεται για αρκετούς βασικούς λόγους. Κατ ‘αρχάς, σε σύγκριση με τους ασθενείς με καρκίνο HPV16-αρνητικό, ασθενείς με καρκίνο HPV16-θετικά έχουν διακριτά κλινικά χαρακτηριστικά, τις δημογραφικές μεταβλητές και επιδημιολογικών παραγόντων κινδύνου. Έτσι, είναι δύσκολο να ταιριάζουν με αυτά τα στοιχεία σε μια τέτοια μελέτη. Ωστόσο, στην παρούσα ανάλυση, η μελέτη μας ήταν προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, η εθνικότητα, το κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ, καθώς και την πιθανή επίδραση παραγόντων σύγχυσης σχετικά με αυτό το καταστατικό θα πρέπει να ελαχιστοποιηθούν. Δεύτερον, τα μεγέθη του δείγματος σε κάθε στρώμα των αναλύσεων ήταν σχετικά μικρό, και οι εκτιμήσεις μας για ένωση θα μπορούσε να παρατηρηθεί κατά τύχη. Τρίτον, εσφαλμένη ταξινόμηση του καθεστώτος του HPV16 όγκου θα μπορούσε να συμβεί λόγω της παρουσίας του κατώτερου αντιγράφων του HPV σε κάποια κύτταρα όγκου [47]. Τέλος, η μελέτη μας δεν ήταν βασισμένη στον πληθυσμό ασθενών-μαρτύρων σχεδιασμό της μελέτης, αντί σύγκριση περίπτωση χωριστά. Εμείς δεν μετρούν την έκθεση σε HPV16, και έτσι η ομάδα ελέγχου ασθενών HPV16-αρνητικών όγκων μπορεί να μην αντιπροσωπεύει επαρκώς την πραγματική επικράτηση του HPV 16 έκθεσης του γενικού πληθυσμού.

Συμπερασματικά, η μελέτη μας έδειξε ότι η συνδυασμένη παραλλαγή γονότυπους του

p53

κωδικόνιο 72 και

p73

G4C14-to-A4T14 πολυμορφισμούς ξεχωριστά, και πιο πιθανό από κοινού, είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά για την κατάσταση της HPV16 του όγκου σε ασθενείς με καρκίνο του στοματοφάρυγγα ιδιαίτερα στις ποτέ -smoker ασθενείς. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερα μεγέθη του δείγματος προκειμένου να επαληθεύουν τα ευρήματά μας

Ευχαριστίες

Με ιδιαίτερη χαρά ανακοινώνουμε Angelique Siy για επεξεργασία.? Margaret πνεύμονα, Liliana Mugartegui και Αγγελή Αρκετά για τη βοήθειά τους με την πρόσληψη του ασθενούς? και Li-Ε Wang για τη διαχείριση του εργαστηρίου.