Αφηρημένο

Ιστορικό

στόχο να ελεγχθεί η υπόθεση ότι υψηλά πλάσμα YKL-40 συνδέεται με μικρή ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC) που έλαβαν θεραπεία με πρώτης γραμμής οξαλιπλατίνη και 5-flourouracil με ή χωρίς cetuximab.

ασθενείς και Μέθοδοι

Ένα σύνολο από 566 ασθενείς στη μελέτη NORDIC VII τυχαιοποιήθηκαν 1:01:01 για να οπλίσει Α (Nordic Flox), το βραχίονα Β (Nordic Flox + cetuximab) ή βραχίονα C (Nordic Flox + cetuximab για 16 εβδομάδες ακολουθούμενη από cetuximab μόνο ως θεραπεία συντήρησης). Προεπεξεργασία δείγματα πλάσματος ήταν διαθέσιμα από 510 ασθενείς. Πλάσμα YKL-40 προσδιορίστηκε με ELISA και διαχωρίστηκαν μεταξύ τους, σύμφωνα με το 95% YKL-40 επίπεδο ηλικία διορθωθεί σε 3130 υγιή άτομα.

Αποτελέσματα

Η προεπεξεργασία πλάσμα YKL-40 ήταν αυξημένα σε 204 ασθενείς (40%), και η μέση YKL-40 ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με mCRC από ό, τι σε υγιή άτομα (ηλικίας προσαρμόζονται,

P

& lt? 0.001). Οι ασθενείς με αυξημένα YKL-40 είχε μικρότερη PFS από τους ασθενείς με φυσιολογική YKL-40 (7,5 έναντι 8,2 μηνών? Αναλογία κινδύνου (HR) = 1,27 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 1,05 – 1,53

P

= 0,013) και μικρότερες OS (16,8 έναντι 23,9 μήνες? HR = 1,33, 1,04 – 1,69,

P

= 0.024). πολυπαραγοντική ανάλυση Cox έδειξαν ότι αυξημένα προεπεξεργασία YKL-40 ήταν μια ανεξάρτητη βιολογικός δείκτης της μικρής OS (HR = 1.12, 01.01 – 01.25,

P

= 0,033). Η αναλογία του επικαιροποιημένου πλάσμα YKL-40 (δηλαδή το επίπεδο μετά από 1, 2, 8 εβδομάδες θεραπείας, και στο τέλος της θεραπείας σε σύγκριση με το επίπεδο αναφοράς) συσχετίστηκε με το OS (HR = 1,27, 1,06 – 1,52,

P

= 0,011).

Συμπεράσματα

Plasma YKL-40 είναι ένα ανεξάρτητο προγνωστικό βιοδείκτη σε ασθενείς με mCRC που έλαβαν θεραπεία με τη θεραπεία με οξαλιπλατίνη που βασίζεται πρώτης γραμμής μόνο του ή σε συνδυασμό με cetuximab.

Παράθεση: Tarpgaard LS, Guren TK, Glimelius Β, Christensen IJ, Pfeiffer P, Kure EH, et al. (2014) Plasma YKL-40 σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου Αντιμετωπίζεται με την Πρώτη Γραμμή οξαλιπλατίνη-Based σχήμα με ή χωρίς Cetuximab: Τα αποτελέσματα της μελέτης NORDIC VII. PLoS ONE 9 (2): e87746. doi: 10.1371 /journal.pone.0087746

Συντάκτης: Robert Lafrenie, Sudbury Περιφερειακό Νοσοκομείο, Καναδάς

Ελήφθη: 25 Σεπτεμβρίου 2013? Αποδεκτές: 27 Δεκ, 2013? Δημοσιεύθηκε: 3, Φεβρουαρίου του 2014

Copyright: © 2014 Tarpgaard et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Odense και το Πανεπιστήμιο της Νότιας Δανίας από καταβάλλεται μισθός σε Γραμμή Schmidt Tarpgaard. Τα έξοδα που αφορούν την ανάλυση YKL-40 υποστηρίχθηκαν από το «Κοινό Proof-of-Concept-Αμοιβαίο Κεφάλαιο, το Υπουργείο Επιστημών, Τεχνολογίας και Καινοτομίας, Δανία». Quidel την προϋπόθεση ότι η μελέτη με μερικά από τα YKL-40 κιτ ELISA. Η VII Μελέτη NORDIC λάβει χρηματοδότηση από την Merck KGaA και Sanofi-Aventis. Οι χορηγοί της μελέτης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό και την διεξαγωγή της μελέτης? στη συλλογή, τη διαχείριση, την ανάλυση και ερμηνεία των δεδομένων? ή στην προετοιμασία, αναθεώρηση ή την έγκριση του χειρογράφου. Οι συντάκτες είχαν πλήρη πρόσβαση σε όλα τα δεδομένα στη μελέτη και είχε την τελική ευθύνη για την απόφαση να υποβάλει το χειρόγραφο προς δημοσίευση. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Quidel την προϋπόθεση ότι η μελέτη με μερικά από τα YKL-40 κιτ ELISA σε μειωμένη τιμή . Η VII Μελέτη NORDIC λάβει χρηματοδότηση από την Merck KGaA και Sanofi-Aventis. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου και αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

εισαγωγή

η έρευνα βιολογικών δεικτών ελπίζει να παρέχει στον κλινικό την ευκαιρία να επιλέξουν την καλύτερη θεραπεία για τον κάθε ασθενή. Αρκετές κλινικές και εργαστηριακές τιμές δώσει προγνωστικές πληροφορίες σχετικά με τη στρατηγική της θεραπείας για τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC).

KRAS

κατάσταση είναι προς το παρόν ο μόνος βιολογικός δείκτης που χρησιμοποιείται συνήθως για την επιλογή των ασθενών με mCRC για τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) αναστολή στοχευμένη θεραπεία. Οι ασθενείς με άγριου τύπου (wt) KRAS mCRC όφελος από την αναστολή σε συνδυασμό με FOLFIRI ή FOLFOX [1] – [3], αν και η επίδραση δεν έχει επιβεβαιωθεί σε όλες τις μελέτες φάσης III, όπου EGFR αναστολείς συνδυάστηκαν με κάποια οξαλιπλατίνη που βασίζονται καθεστώτα [4], [5]. Στη μελέτη NORDIC VII, ένα όφελος επιβίωσης της προσθήκης cetuximab στη θεραπευτική σκανδιναβικές Flox δεν μπορούσε να επιβεβαιωθεί [5]. Ταυτοποίηση των νέων προβλεπτική και προγνωστική βιοδείκτες είναι απαραίτητη.

YKL-40 (επίσης ονομάζεται χιτινάσης-3-παρόμοια πρωτεΐνη 1) είναι μία πολύ συντηρημένη γλυκοπρωτεΐνη [6], και το γονίδιο της βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1q32.1 [ ,,,0],7]. Η πρωτεΐνη YKL-40 εκφράζεται έντονα σε εμβρυϊκό ιστό που χαρακτηρίζεται από ταχύ πολλαπλασιασμό και differentitation [8]. Στους ενήλικες, η υψηλή έκφραση YKL-40 παρατηρείται σε κύτταρα με υψηλή κυτταρική δραστηριότητα [9]. YKL-40 παράγεται από τα καρκινικά κύτταρα, μακροφάγα, και ουδετερόφιλα [6], [7], [10] και διεγείρεται από την υποξία [11] και της IL-6 [12]. YKL-40 επάγει επίσης την αγγειογένεση τόσο καρκίνο ανεξάρτητα και μέσω διέγερσης αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα [13] – [16]. Επιπλέον YKL-40 ρυθμίζει προς προ-φλεγμονωδών μεσολαβητών [17] και ενεργοποιεί το μονοπάτι σηματοδότησης Akt σε επιθηλιακά κύτταρα του κόλου [18]. Πρόσφατα, έχει Beed αποδειχθεί ότι YKL-40 ρυθμίζει την κυτταρική και ιστού αποκρίσεις μέσω της α2 υποδοχέα της IL-13 και ενεργοποιεί μακροφάγα που ενεργοποιείται από μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση, την πρωτεϊνική κινάση Β /ΑΚΤ και σηματοδότηση Wnt /β-κατενίνης [19].

YKL-40 είναι γνωστό ότι είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός βιοδείκτης βραχείας συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς με διάφορους τύπους καρκίνων [10] και σε ασθενείς με CRC μετά από χειρουργική επέμβαση [20], [21]. Λίγα είναι γνωστά για την προγνωστική αξία της YKL-40 σε ασθενείς με mCRC [22]. Επιπλέον, YKL-40 υψηλής πλάσμα σε άτομα από το γενικό πληθυσμό συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης γαστρεντερικού καρκίνου [23] και του θανάτου από καρκίνο του γαστρεντερικού [24], [25].

EGFR μεσολαβεί διέγερση της κυτταρικής πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και την κινητικότητα του [26] και εμπλέκεται στην ογκογένεση αν αφύσικα ενεργοποιηθεί [27] – [29]. Αλλοιώσεις εντός του EGFR σηματοδότησης καταρράκτη όπως γονιδιακές μεταλλάξεις, ενισχύσεις γονιδίου και της πρωτεΐνης υπερέκφραση παίζουν ρόλο στην καρκινογένεση του παχέος [30]. EGFR είναι μια καθιερωμένη στόχος για τη θεραπεία του καρκίνου, και η αναστολή του υποδοχέα έχει δείξει κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με mCRC [31].

Στην παρούσα μελέτη, ελέγξαμε την υπόθεση ότι η αυξημένη συγκέντρωση της YKL-40 στο πλάσμα συνδέεται με μικρή PFS και OS σε ασθενείς με mCRC που έλαβαν θεραπεία με πρώτης γραμμής σκανδιναβικές Flox δίνεται συνεχώς ή διακεκομμένα, με ή χωρίς cetuximab στη μελέτη NORDIC VII. Εξετάσαμε επίσης το κατά πόσον οι αυξήσεις στο πλάσμα YKL-40 κατά τη διάρκεια της θεραπείας σχετίζεται με κακή πρόγνωση.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Μελέτη και ασθενείς

Όλοι οι συμμετέχοντες ασθενείς παρείχαν ενυπόγραφη συγκατάθεση , και η μελέτη (συμπεριλαμβανομένης της ανάλυσης των βιοδεικτών) εγκρίθηκε από την Περιφερειακή Επιτροπή Δεοντολογίας (VEK διαιτητή. 20050053). Περαιτέρω λεπτομέρειες σχετικά με τη μελέτη δημοσιεύθηκε [5].

Η μελέτη NORDIC VII (https://clinicaltrials.gov/show/NCT00145314) ήταν μια ανοικτή τυχαιοποιημένη ερευνητής-ξεκίνησε, III δοκιμή πολυκεντρική φάση [ ,,,0],5], με συνολικά 571 ασθενείς που συμμετείχαν από 32 σκανδιναβικές κέντρα. Πέντε ασθενείς αργότερα ταξινομούνται ως μη επιλέξιμες (ένα λάθος ένταξη? Μια συναίνεση αποσυρθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας? Δύο mis-διαγνώσεις, χωρίς μεταστατική ή μετρήσιμη νόσο? Και ένας θάνατος παρεμπίπτουσας πριν από τη θεραπεία). Οι υπόλοιποι 566 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:01:01 στα τρία σκέλη θεραπείας: Nordic Flox: 5-FU ε.φ. bolus 500 mg /m

2 και FA 60 mg /m

2 ημέρες 1-2, οξαλιπλατίνη 85 mg /m

2 την 1η ημέρα κάθε δύο εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη (βραχίονα Α)? Nordic Flox συν cetuximab (400 mg /m

2 την ημέρα 1, στη συνέχεια 250 mg /m

2 την εβδομάδα) έως την εξέλιξη (βραχίονας Β) και τις σκανδιναβικές Flox + cetuximab για 16 εβδομάδες, και κάθε εβδομάδα cetuximab ως θεραπεία συντήρησης μέχρι την εξέλιξη της , που ακολουθείται από επανα-εισαγωγή του Flox (βραχίονα C). Τα κύρια κριτήρια ένταξης ήταν ιστολογικά επιβεβαιωμένη mCRC (αδενοκαρκίνωμα)? ηλικίας & gt? 18 ετών και & lt? 75 χρόνια? ΠΟΥ κατάσταση (PS) ≤2? χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη ή mCRC, μη χειρουργικά και μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST έκδοση 1.0)? επικουρική χημειοθεραπεία δεν δίνεται για τουλάχιστον 6 μήνες? καμία προηγούμενη οξαλιπλατίνη? επαρκή αιματολογική, νεφρική και ηπατική λειτουργία? Δεν περιφερική νευροπάθεια? και καμία άλλη σοβαρή ασθένεια ή ιατρικές καταστάσεις. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία έως την εξέλιξη της νόσου και ακολούθησε μέχρι το θάνατο ή 30 Απριλίου 2009. δείγματα Προεπεξεργασία πλάσματος ήταν διαθέσιμα από 510 (90%) των ασθενών, μετά από 1 εβδομάδα θεραπείας από 456 ασθενείς, μετά από 2 εβδομάδες από 439 ασθενείς, μετά από 8 εβδομάδες από 409 ασθενείς, και στο τέλος της θεραπείας από 292 ασθενείς (Σχήμα 1). Στο αίμα και όγκου ιστών NORDIC VII Μελέτη συνελέγησαν για μετέπειτα διερευνητικές μελέτες βιοδεικτών. Πλάσμα YKL-40 ήταν η πρώτη αναδρομική μελέτη βιοδεικτών στα δείγματα αίματος.

Η

YKL-40 ανάλυσης

Τα δείγματα πλάσματος συλλέχθηκαν και χρησιμοποιείται σύμφωνα με τις τυποποιημένες διαδικασίες λειτουργίας. YKL-40 συγκεντρώσεις στο πλάσμα EDTA προσδιορίστηκαν εις διπλούν, σε δείγματα αποθηκεύτηκαν στους μείον 80 ° C, με ένα εμπορικό ανοσορροφητική δοκιμασία συνδεδεμένη με ένζυμο (Quidel, Santa Clara, CA, USA). Το όριο ανίχνευσης ήταν 15 μg /L. Ο συντελεστής ενδο-δοκιμασίας διακύμανσης (CV) ήταν & lt? 5% και το βιογραφικό σημείωμα δια-δοκιμασίας ήταν & lt? 6%. Όλα τα δείγματα από κάθε ασθενή αναλύθηκαν στην ίδια πλάκα να μειωθεί CV μεταξύ δοκιμασία.

Plasma YKL-40 σε υγιή άτομα

Τα διαστήματα αναφοράς για το πλάσμα YKL-40 προσδιορίστηκαν σε 3130 υγιή άτομα (1837 γυναίκες, 1293 άνδρες) ηλικίας 21 έως 84 ετών από τη δανική γενικό πληθυσμό της, η Copenhagen City Heart Study [32]. Δεν είχαν καμία γνωστή νόσο κατά τη στιγμή της δειγματοληψίας αίματος κατά την περίοδο 1991-1994 και παρέμεινε υγιές και ζωντανό κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης 16 ετών [32]. Η διάμεση YKL-40 πλάσματος σε αυτούς τους 3.130 υγιή άτομα ήταν 40 μg /L. Η τιμή αποκοπής για το πλάσμα YKL-40 ορίστηκε ως υψηλότερη ή χαμηλότερη από το ανώτερο φυσιολογικό επίπεδο ηλικία διορθωμένη για το 95 εκατοστημόριο [32].

Η ανάλυση της μεταλλαγής του

KRAS

και

BRAF

η

το γονιδιακό DNA εξήχθη από τομές ιστών φορμόλη-σταθερής παραφίνη-ενσωματωμένες 10 μm με 65% έως (διάμεση τιμή) κύτταρα το 70% του όγκου χρησιμοποιώντας QIAamp DNA Micro Kit (Qiagen, Venio, η Ολλανδία). Όγκου DNA προβλήθηκε για επτά

KRAS

μεταλλάξεις στα κωδικόνια 12 (G12D, G12A, G12V, G12S, G12C, G12R) και 13 (G13D) με τη χρήση του TheraScreen

KRAS

kit (DxS, Μάντσεστερ , Ηνωμένο Βασίλειο) και για το

BRAF

μετάλλαξη V600E [5].

η στατιστική ανάλυση

το κύριο τελικό σημείο για τη μελέτη αυτή βιοδεικτών ήταν OS, προσδιορίζεται ως ο χρόνος από την αρχική τιμή δείγματος αίματος πριν την έναρξη της θεραπείας με το χρόνο του θανάτου από όλες τις αιτίες. Κλινικές πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση της νόσου και το λειτουργικό σύστημα ενημερώθηκε στις 30 Απριλίου 2009. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 37 μήνες (24 έως 53 μήνες). Οι ασθενείς που ήταν ζωντανοί κατά την ημερομηνία αυτή είχαν λογοκριθεί. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν το PFS (πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης NORDIC VII). Τα περιγραφικά στατιστικά στοιχεία που παρουσίασε μέση επίπεδα και κλίμακες τους. Οι αναλύσεις της PFS και OS έγιναν χρησιμοποιώντας αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της YKL-40 είχαν εγγραφεί κατηγορηματικά ως αυξημένα έναντι κανονικό επίπεδο (με τη χρήση του 95 εκατοστημόριο σε υγιή άτομα (ηλικίας διορθωμένη) χρησιμοποιήθηκε ως cut-off) [32] ή συνεχώς ως η πραγματική τιμή (Log μεταμορφωθεί) σχετικά με την λογαριθμική κλίμακα (βάση 2). Λείπει τιμές για CEA ορού (

N

= 25), CRP του ορού (

N

= 21), αλκαλική φωσφατάση του ορού (

N

= 7), και

BRAF

και

KRAS

(

Ν

= 100) ταξινομήθηκαν ξεχωριστά και περιλαμβάνονται στην τελική πολυπαραγοντική ανάλυση. Επιπλέον, έχουμε λάβει υπόψη το γεγονός ότι ο όγκος δεν μπορεί να διπλή μεταλλαχθεί σε όρους

BRAF

και

KRAS

. Ανάλυση της ανταπόκρισης στη θεραπεία διεξήχθηκε με χρήση λογιστικής παλινδρόμησης, και τα αποτελέσματα παρουσιάζονται με τη χρήση λόγων πιθανοτήτων (OR) με όρια εμπιστοσύνης 95% (CI). Επιβίωση πιθανότητες για το OS εκτιμήθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier και οι δοκιμές για τις διαφορές μεταξύ των στρωμάτων έγιναν με τη χρήση των στατιστικών log-rank. Γραφική παρουσίαση χρησιμοποιώντας τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier της PFS και OS φαίνεται από την ομαδοποίηση των ασθενών σύμφωνα με αυξημένα έναντι του φυσιολογικού πλάσματος YKL-40 επίπεδο. μοντέλο αξιολόγησης διεξήχθη χρησιμοποιώντας γραφικές μεθόδους, Schoenfeld και martingale κατάλοιπα και εσωτερικής διασταυρούμενης επικύρωσης. Αναλύσεις ενημερωμένο πλάσματος YKL-40 επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση ενός μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox με YKL-40 ως εξαρτώμενη από το χρόνο συμμεταβλητή πλάσμα. Το μοντέλο αυτό περιλαμβάνει θεραπεία (βραχίονα Α, Β, και Γ) και

KRAS

κατάσταση. Οι εκτιμήσεις των Kaplan-Meier της πιθανότητας επιβίωσης χρησιμοποιώντας ένα ορόσημο σε 8 εβδομάδες θεραπείας έγιναν για την PFS και OS. Ρ-τιμές μικρότερες από 5% θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Όλοι οι υπολογισμοί πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού SAS (έκδοση 9.1, SAS Institute, Cary, NC, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Τα αποτελέσματα αυτού του έργου αναφέρονται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ [33].

Αποτελέσματα

προεπεξεργασία πλάσμα YKL-40 και δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών

τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των 510 ασθενών με προεπεξεργασία πλάσμα YKL-40 μέτρησης παρουσιάζονται στον πίνακα 1. οι τρεις πληθυσμοί μελέτης είναι δημογραφικά συγκρίσιμα και δεν διαφέρουν από το συνολικό πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία 566 ασθενών με mCRC. Οι ασθενείς είχαν σημαντικά υψηλότερο YKL-40 προεπεξεργασίας πλάσματος από υγιή άτομα (ηλικίας προσαρμόζονται,

P

& lt? 0.001). Plasma YKL-40 ήταν υψηλότερο από το ανώτερο φυσιολογικό επίπεδο (ηλικία-διορθωμένη 95 εκατοστημόριο χρησιμοποιούνται ως cut-off) σε 40% του συνόλου των ασθενών. Πλάσμα YKL-40 δεν συνδέθηκε με

KRAS

(

P

= 0,41) ή

BRAF

κατάσταση (

P

= 0,88). Λείπει τιμές του CEA στον ορό, CRP ορού, ALP στον ορό,

KRAS

και

BRAF

συμπεριλήφθηκαν ως ξεχωριστά στρώματα, πλήρη ανάλυση κατά περίπτωση (

που περιλαμβάνονται Ν

= 378 ασθενείς) της PFS και OS έδωσαν σχεδόν τις ίδιες εκτιμήσεις σε πολυπαραγοντική ανάλυση με την ευρύτερη ΠΙ (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Η

πλάσματος προ-επεξεργασία YKL-40, PFS και OS

Η διάμεση PFS και OS ήταν 7,9 μήνες (95% CI 7.5-8.3 μήνες) και OS 20,3 μήνες (95% CI 18,2 έως 22,4 μήνες), αντίστοιχα. Μονοπαραγοντική Cox αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένων όλοι οι ασθενείς έδειξαν ότι αυξημένα πλάσμα προεπεξεργασία YKL-40 (διχοτομήθηκε) συσχετίστηκε με μικρή PFS σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογικό πλάσμα YKL-40 (7,5 μήνες έναντι 8,2 μηνών? Αναλογία κινδύνου (HR) = 1,27? 95% CI ? 1,05 – 1,53?

P

= 0,013). Αυτό διαπιστώθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Flox μόνο (βραχίονα Α: HR = 1,42? 95% CI 1,02 – 1,98?

P

= 0.04), ενώ δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην PFS μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Flox και cetuximab (βραχίονας Β: HR = 1,23? 95% CI 0,89 – 1,69?

P

= 0,20? και βραχίονα C: HR = 1,17? 95% CI 0,85 – 1,61? P = 0.50). Δεν υπήρξε καμία αλληλεπίδραση μεταξύ των προ-επεξεργασίας πλάσματος YKL-40 και βραχίονα θεραπείας (OS:

P

= 0,78, για σκέλος θεραπείας X

KRAS

κατάστασης μεταλλάξεων πλάσμα Χ προεπεξεργασίας YKL-40

P

= 0,24? PFS:

P

= 0,30? για σκέλος θεραπείας X

KRAS

κατάστασης μεταλλάξεων Χ πλάσμα στασίδι-θεραπεία YKL-40,

P

= 0,47)

ανάλυση

μονοπαραγοντική Cox, συμπεριλαμβανομένων όλων των ασθενών έδειξαν ότι αυξημένα πλάσμα προεπεξεργασία YKL-40 (διχοτομήθηκε) συσχετίστηκε με μικρή OS σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική YKL-40 πλάσματος (16,8 μήνες έναντι 23,9 μηνών?. HR = 1.33? 95% CI 1,04 – 1,69?

P

= 0.024) (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Αν πλάσμα YKL-40 περιλήφθηκε ως ένα αρχείο καταγραφής μετατραπεί συνεχή μεταβλητή, παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν για PFS (HR = 1,11? 95% CI 01.03 – 01.20?

P

= 0.006) και OS (HR = 1,18? 95 % CI 1,06 – 1,32?.

P

= 0,002) (Πίνακας 2)

Η

Η πολυπαραγοντική ανάλυση Cox (YKL-40, τον αριθμό των μεταστατικών σημείων, ΠΟΥ PS,

KRAS

και

BRAF

κατάσταση, CRP ορού, CEA ορού, ορού ALP, την ηλικία, το φύλο και) έδειξαν ότι αυξημένα προεπεξεργασία πλάσμα YKL-40 ήταν μια ανεξάρτητη βιοδείκτης βραχείας OS (συνεχής μεταβλητή HR = 1,12? 95 % CI 1.1 έως 1.25?

P

= 0,033) (Πίνακας 2). Ωστόσο, αυτό δεν βρέθηκε αν το πλάσμα YKL-40 είχε συμπεριληφθεί στην πολυμεταβλητή ανάλυση ως διχοτομήθηκε μεταβλητή. Δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της YKL-40 πλάσματος και PFS. (συνεχής μεταβλητή? HR = 0,99? 95% CI 0,90 – 1,08?

P

= 0,75) (Πίνακας 2)

Kaplan-Meier οι καμπύλες αποκαλύπτοντας τη συσχέτιση μεταξύ YKL-40 προεπεξεργασίας πλάσματος και PFS και OS φαίνεται στο Σχήμα 2 και το Σχήμα 3, αντίστοιχα.

Για τους ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που περιλαμβάνονται στη μελέτη NORDIC VII. Όλοι οι ασθενείς (1Α), οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται με βραχίονα Α (1Β), το βραχίονα Β (1C), και βραχίονα C (1D). Οι ασθενείς διαχωρίστηκαν μεταξύ τους ανάλογα με την ηλικία διορθωμένη πλάσμα YKL-40 (επίπεδο 95 εκατοστημόριο σε υγιή άτομα). Η τιμή P αναφέρεται στην δοκιμασία log-rank για την ισότητα των στρωμάτων.

Η

Για τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου που περιλαμβάνονται στη μελέτη NORDIC VII. Όλοι οι ασθενείς (2Α), οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται με βραχίονα Α (2Β), το βραχίονα Β (2C), και το χέρι C (2D). Οι ασθενείς διαχωρίστηκαν μεταξύ τους ανάλογα με την ηλικία διορθωμένη πλάσμα YKL-40 (επίπεδο 95 εκατοστημόριο σε υγιή άτομα). Η τιμή P αναφέρεται στην δοκιμασία log-rank για την ισότητα των στρωμάτων.

Η

πλάσμα Προεπεξεργασία YKL-40 και την ανταπόκριση στη θεραπεία

Αν και δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην προεπεξεργασίας πλάσματος YKL-40 μεταξύ μη-ανταποκρίθηκαν και ανταποκρίθηκαν (διάμεση τιμή 126 μg /L έναντι 114 μg /L,

P

= 0.10), προεπεξεργασίας πλάσματος YKL-40 ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς που έγινε χειρουργήσιμη κατά τη διάρκεια της θεραπείας (

Ν

= 42) σε σύγκριση με ποτέ χειρουργήσιμη ασθενείς (μέση τιμή 93 μg /L (εύρος 28-516) έναντι 123 μg /L (εύρος 16-3935),

P

= 0.031, Wilcoxon rank άθροισμα). Τριάντα ένα τοις εκατό των εκτομή ασθενείς είχαν αυξημένα πλάσμα YKL-40 σε σύγκριση με το 41% ​​(

P

= 0,21, CHI-τ) του ποτέ-εκτομή ασθενείς. Για λόγους σύγκρισης, δεν υπήρχε διαφορά στην CEA στον ορό μεταξύ των ασθενών που έγινε χειρουργήσιμη σε σύγκριση με τα ποτέ χειρουργικά εξαιρέσιμων ασθενείς (μέσος όρος CEA 36 μg /L έναντι 37 μg /L,

P

= 0,88).

Αλλαγές στο πλάσμα YKL-40 και CEA στον ορό κατά τη διάρκεια της θεραπείας και

αποτελεσματικότητα

Plasma YKL-40 και CEA στον ορό προσδιορίστηκαν σε δείγματα που συλλέχθηκαν στη βασική γραμμή, σε 1, 2, και 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, και στο τέλος της θεραπείας. Μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας (

Ν

= 409) στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μικρής OS με υψηλή πλάσμα YKL-40 βρέθηκε για (συνεχής μεταβλητή? HR = 1,14? 95% CI 01.02 – 01.28?

P

= 0,027) και για την υψηλή CEA στον ορό (συνεχής μεταβλητή? HR = 1,18? 95% CI 1.12 – 1.25?

P

& lt? 0.0001) βρέθηκαν. Αντίθετα, μικρή PFS δεν σχετίζεται είτε με υψηλή πλάσμα YKL-40 (συνεχής μεταβλητή? HR = 1,06? 95% CI 0,96 – 1,17?

P

= 0,28) ή CEA υψηλής ορού (HR = 1,08? 95 % CI 1.3 έως 1.13?

P

= 0,26). Μια αύξηση στην YKL-40 στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας αξιολογήθηκε από την αναλογία του επικαιροποιημένου πλάσματος YKL-40 (δηλαδή το επίπεδο μετά από 1, 2, και 8 εβδομάδες θεραπείας και στο τέλος της θεραπείας σε σύγκριση με το επίπεδο της γραμμής βάσης) συσχετίστηκε με μικρή OS ( HR = 1,27? 95% CI 1,06 – 1,52?

P

= 0,011), αλλά όχι με μικρή PFS (HR = 1,00? 95% CI 0,87 – 1,15?

P

= 0,98).

Συζήτηση

Είμαστε αξιολόγησε την προγνωστική αξία της YKL-40 στο πλάσμα κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας των ασθενών με mCRC που περιλαμβάνονται στη μελέτη NORDIC VII. Αυτό είναι ένα III δοκιμή φάσης του cetuximab με συνεχή ή διαλείπουσα οξαλιπλατίνη-5-flourouracil έναντι οξαλιπλατίνη-5-flourouracil μόνη της σε θεραπεία πρώτης γραμμής [5]. Βρήκαμε ότι το 40% των ασθενών είχαν αυξημένη συγκέντρωση στο πλάσμα προεπεξεργασία YKL-40 (δηλαδή πάνω από την ηλικία διορθωμένη 95 εκατοστημόριο σε υγιή άτομα). Η μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι οι υψηλές προεπεξεργασίας πλάσματος YKL-40 συνδέθηκε με μικρή PFS και OS. Πολυπαραγοντική ανάλυση (πλάσμα YKL-40,

KRAS

και

BRAF

κατάστασης μεταλλάξεων, ΠΟΥ PS, τον αριθμό των μεταστατικών σημείων, CEA στον ορό, ALP στον ορό, και CRP ορού) έδειξε ότι η υψηλή πλάσμα YKL- 40 ήταν μια ανεξάρτητη βιολογικός δείκτης της μικρής OS, αλλά όχι βραχυπρόθεσμα PFS. Δεν βρήκαμε μια αλληλεπίδραση της προγνωστική αξία της YKL-40 στο πλάσμα και της θεραπείας, δηλαδή σκανδιναβικές Flox με ή χωρίς cetuximab.

Η μελέτη μας υποστηρίζει τα προηγούμενα ευρήματα μιας σύνδεσης μεταξύ αυξημένες συγκεντρώσεις προεπεξεργασίας πλάσματος της YKL-40 και κακή πρόγνωση των ασθενών με CRC [20] – [22]. Λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει εάν οι αλλαγές στο πλάσμα YKL-40 μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο. Απ ‘όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για τη διερεύνηση αλλαγές στο πλάσμα YKL-40 κατά τη διάρκεια της θεραπείας με χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με ή χωρίς cetuximab σε ασθενείς με mCRC. Μετά από 8 εβδομάδες και στο τέλος της πρώτης γραμμής θεραπεία υψηλής πλάσμα YKL-40 συνδέθηκε με σύντομη OS, και το ενημερωμένο αναλογία του πλάσματος YKL-40 (δηλαδή αύξηση στην συγκέντρωση του πλάσματος YKL-40 σε σύγκριση με το επίπεδο της γραμμής βάσης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας συσχετίστηκε με μικρή OS. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το πλάσμα YKL-40 μπορεί να είναι ένα χρήσιμο βιοδείκτη της φλεγμονής για την παρακολούθηση σε ασθενείς με mCRC τη διάρκεια της θεραπείας. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά πρέπει να επικυρώνονται σε μελλοντικές μελέτες. Άλλοι έχουν αναφέρει ότι το πλάσμα YKL-40 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως βιολογικός δείκτης για την παρακολούθηση της υποτροπής του καρκίνου και την πρόγνωση μετά τη λειτουργία για CRC [21], τα στάδια του μελανώματος Ι και II [34], υψηλής ποιότητας γλοιοβλαστώματα [14], [35], το κεφάλι και του τραχήλου μετά από ακτινοθεραπεία [36], και για μεταστατικό καρκίνο του προστάτη μετά από θεραπεία ορμονικής [37].

Ο μηχανισμός πίσω από σύντομη OS σε ασθενείς με καρκίνο με YKL-40 αυξημένα πλάσμα δεν είναι πλήρως κατανοητός. Τα καρκινικά κύτταρα με υψηλή παραγωγή YKL-40 μπορεί να έχει μία «επιθετική φαινότυπο,» με υψηλά ποσοστά πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση ή μεταστατικού δυναμικού. Επίσης, YKL-40 μπορεί να παίζει έναν αιτιώδη ρόλο στην παθογένεση του καρκίνου του γαστρεντερικού, και μπορεί να είναι ένας βιολογικός δείκτης της γαστρεντερικής φλεγμονής [38]. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι το μικροπεριβάλλον του όγκου υποστηρίζει την ανάπτυξη όγκου, ανάπτυξη, και μεταστατικό δυναμικό [39]. Ένα σημαντικό μέρος αυτής της μικροπεριβάλλον είναι φλεγμονή προαγωγής όγκων που παρατηρείται σε όλες σχεδόν τις βλάβες CRC [40]. YKL-40 παράγεται από τα καρκινικά κύτταρα (συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων CRC) και από τα μακροφάγα και ουδετερόφιλα σε περιοχές με φλεγμονή γύρω καρκινικά κύτταρα [41] (και προσωπικές παρατηρήσεις). Στις

vitro

μελέτες και μοντέλα όγκων σε ποντίκια απέδειξαν ότι YKL-40 παίζει ένα ρόλο σε πολλές βιολογικές διαδικασίες όπως η φλεγμονή? αγγειογένεση, τόσο αυτοτελώς όσο και μέσω της διέγερσης του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα? απόπτωση? κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης? και ρύθμιση της ανάπτυξης καρκινικών κυττάρων και μεταστατικό δυναμικό [10], [13] – [15], [42], [43], όλα τα χαρακτηριστικά του καρκίνου, όπως περιγράφεται από Hanahan et al [39]. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι YKL-40 δεσμεύεται με τον α2 υποδοχέα της IL-13 με υψηλή συγγένεια και ότι τον άξονα YKL-40-IL-13Ra2-ΤΟΡ-β1 παίζει ένα ρόλο στην πρόοδο του κακοήθους μελανώματος [19]. Ωστόσο, οι μελλοντικές μελέτες που απαιτούνται για την ανάπτυξη κατανόηση της λειτουργίας του YKL-40 στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου.

Απομένει να καθοριστεί αν YKL-40 παίζει ένα ρόλο στην παθογένεση της CRC και άλλων ασθενειών που χαρακτηρίζονται από φλεγμονή και ιστών αναδιαμόρφωση, αν αυτές οι ασθένειες οδηγούν σε YKL-40 αυξήθηκε στο πλάσμα, ή αν η φλεγμονή, αναδιαμόρφωση των ιστών, ή μερικούς άλλους παράγοντες προκαλούν τα δύο αυξημένα στο πλάσμα YKL-40 και αυτών των ασθενειών. Πλάσμα YKL-40 είναι μια πρωτεΐνη οξείας φάσης, όπως CRP ορού, αλλά σε αντίθεση με CRP YKL-40 παράγεται τοπικά σε περιοχές με φλεγμονή από τα καρκινικά κύτταρα, τα μακροφάγα και λευκά αιμοσφαίρια.

Τα πλεονεκτήματα της μελέτης μας είναι ένα σχετικά μεγάλο μέγεθος του δείγματος και η ευρωστία της πρωτεΐνης YKL-40 σε πολλαπλούς κύκλους απόψυξης /επανακατάψυκη και σε καθυστερήσεις στην επεξεργασία των δειγμάτων πλάσματος, για έως και 3 ώρες. Επιπλέον, δεν υπάρχει καμία κιρκαδιανό μεταβλητότητα YKL-40 στο πλάσμα, και η YKL-40 ELISA έχει χαμηλή μακροχρόνια CV. Αυτά τα χαρακτηριστικά καθιστούν τα αποτελέσματα μας αξιόπιστο και η ανάλυση YKL-40 είναι ελκυστικό στο κλινικό περιβάλλον όπου το πλάσμα YKL-40 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως παράγοντας διαστρωμάτωση κινδύνου ασθενών με mCRC και την επιλογή της θεραπείας. Η μελέτη μας είχε κάποιους περιορισμούς, κατ ‘αρχάς ήταν μια μελέτη διερευνητική αναδρομική βιοδεικτών, και μπορεί να υποφέρουν από πολλαπλά δεδομένα σύγκρισης τοποθέτηση. Δεύτερον, η VII μελέτη NORDIC δεν πληρούσε τελικό της σημείο, δηλαδή απέτυχε να δείξει ένα σημαντικό όφελος από την προσθήκη cetuximab σε NORDIC Flox αγωγή στη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με mCRC. Επομένως, δεν ήταν δυνατόν να εκτιμηθεί κατά πόσον το πλάσμα YKL-40 θα μπορούσε να είναι μια έξυπνη βιοδείκτη για την ανταπόκριση στην θεραπεία με cetuximab.

Εν κατακλείδι, το πλάσμα YKL-40 είναι ένα νέο, ανεξάρτητο προγνωστικό βιοδείκτη σε ασθενείς με mCRC που έλαβαν θεραπεία με την πρώτη -line θεραπείας με οξαλιπλατίνη-based, με ή χωρίς cetuximab. Επιπλέον, τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι οι αλλαγές στην YKL-40 στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να είναι χρήσιμη για την πρόοδο του καρκίνου παρακολούθησης. δεν θα μπορούσε να διευκρινιστεί η προγνωστική αξία του πλάσματος YKL-40.

Ευχαριστίες

Ιδιαίτερες ευχαριστίες προς τις βιοϊατρικές εργαστήριο επιστήμονες Tonni αγάπη Hansen, Dorthe Mogensen και Ulla Kjærulff-Hansen, όλα Χέρλεβ Νοσοκομείο άριστη τεχνική βοήθεια με την ανάλυση του πλάσματος YKL-40. Οι νοσοκόμες στα Τμήματα της Ογκολογίας, στα συμμετέχοντα νοσοκομεία είναι ευχαρίστησε για την εξαιρετική βοήθεια. Οι ασθενείς ευχαρίστησε για την προθυμία τους να συμμετάσχουν. Merck KGaA έχουν αναθεωρηθεί αυτό το χειρόγραφο, αλλά οι απόψεις και οι γνώμες που περιγράφονται δεν αντικατοπτρίζουν απαραίτητα εκείνες της Merck KGaA. »