Αφηρημένο

Ιστορικό

μελέτες Καλλιέργεια έχουν αποκαλύψει τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών στον υποδοχέα Toll-όπως 9 (

TLR9

) και ευαισθησία σε καρκίνο, ωστόσο, τα αποτελέσματα παρέμεινε ασυνεπής.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

για να εκτιμηθεί η επίδραση των τριών επιλεγμένων SNPs (rs352140, rs5743836 και rs187084) στο

TLR9

για τον καρκίνο, πραγματοποιήσαμε μια μετανάλυση ανάλυση βασίζεται σε 11 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, συμπεριλαμβανομένων των συνολικά 6.585 περιπτώσεις καρκίνου και 7.506 ελέγχους. αναλογίες Περίληψη πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) για τους πολυμορφισμούς στο

TLR9

και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου υπολογίστηκαν. μετα-ανάλυση μας έδειξαν ότι rs352140 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, ιδιαίτερα σε Καυκάσιους. Ωστόσο, δεν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου ανιχνεύθηκε να συνδέεται με rs187084 και rs5743836 είτε τη συνολική ή υποομάδας εκτίμηση.

Συμπεράσματα

Αυτά τα αποτελέσματα μετα-ανάλυση υποδεικνύει ότι οι πολυμορφισμοί σε

TLR9

μπορεί να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνου

Παράθεση:. Zhang L, Qin η, Guan Χ, Zhang Κ, Liu Ζ (2013) η

TLR9

Gene πολυμορφισμοί και ο κίνδυνος καρκίνου : Στοιχεία από μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (8): e71785. doi: 10.1371 /journal.pone.0071785

Επιμέλεια: Τζωρτζίνα Λ Κρατήστε, Πανεπιστήμιο του Αμπερντίν, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 19 Φεβρουαρίου του 2013? Αποδεκτές: 2 Ιούλη, 2013? Δημοσιεύθηκε: 19 Αυγούστου, 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση από Cheng Du Medical College (CYZ12-017) και του έργου του Ταμείου της Sichuan Provincial Τμήμα Επιστημών της Αγωγής. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ΤοΙΙ υποδοχέων (TLRs), που εκφράζεται κυρίως σε κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο, ανήκει στην οικογένεια των υποδοχέων μοτίβο αναγνώρισης (PRRs). Στους ανθρώπους, την οικογένεια TLR αποτελείται από 10 μέλη (TLRs 1-10) [1]. Παίζει σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική απόκριση έναντι παθογόνων μικροβιακών οργανισμών, αναγνωρίζοντας ειδική μικροβιακή μοριακά συστατικά. Μετά ενεργοποιείται, TLRs ξεκινήσει έναν καταρράκτη σηματοδότησης με αποτέλεσμα την διέγερση της έμφυτης και της προσαρμοστικής ανοσολογικές αντιδράσεις με στόχο την εισβολή παθογόνων παραγόντων [2], [3]. Αν και έχουν TLRs έχουν ενοχοποιηθεί ως η πρώτη γραμμή άμυνας του ανθρώπου, για αντι-μικροβιακή αποκρίσεις, μπορούν επίσης να συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία πολλών φλεγμονωδών και ανοσολογικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου [4] – [7].

Ανθρώπινο

TLR9

βρίσκεται στο χρωμόσωμα 3p21.3 [8], περιέχει δύο εξώνια και εκφράζεται κατά προτίμηση από τα κύτταρα Β και δενδριτικά κύτταρα πλασματοκυτταροειδή [9]. Σε αντίθεση με άλλα μέλη της οικογένειας γονιδίων TLR που αποτελούν τις δεσμευμένες σε μεμβράνη υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων, TLR9 εντοπίζεται στην μεμβράνη του ενδοπλασμικού δικτύου (σε κατάσταση ηρεμίας), ή επί της μεμβράνης ενδοσωμιακό /λυσοσωμιακό (μετά από διέγερση προσδέματος και διακίνησης) [10], [11]. TLR9 αναγνωρίζει μη μεθυλιωμένα μοτίβα CpG παρούσα σε βακτήρια και ιούς [12]. Εναλλακτικά, TLR9 λειτουργίες μέσω της μυελοειδούς πρωτεΐνη διαφοροποίησης πρωτογενούς απόκρισης 88 (MyD88) -εξαρτώμενη μονοπάτι που οδηγεί σε ΝΡ-κάπα Β (NF-kB) ενεργοποίηση, έκκριση κυτοκίνης και την φλεγμονώδη απόκριση [12], [13]. Κατά τα τελευταία χρόνια, πολλές μελέτες γενετικής σύνδεσης έχουν διερευνήσει τον ρόλο του

TLR9

πολυμορφισμών του γονιδίου σε διάφορους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου της ουροδόχου κύστης [14], του καρκίνου του προστάτη [15], οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) [16], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) [17], γαστρικό καρκίνο [18] – [20], ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας [2], [13], [21], λέμφωμα του Hodgkin [22], του καρκίνου του μαστού [23], το λέμφωμα Burkitt [24] , μη-Hodgkin λέμφωμα [25], καρκίνος του ενδομητρίου [26], καρκίνο του οισοφάγου [20] και του λεμφώματος [27]. Οι περισσότερες από τις μελέτες επικεντρώθηκαν σε τρία κοινά πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs), συμπεριλαμβανομένων των rs352140 (C /T), rs5743836 (T /C) και rs187084 (C /T) (που αναφέρεται επίσης ως 2848C /T, 1237T /C, και 1486C /T, αντίστοιχα). Ωστόσο, τα αποτελέσματα παραμένουν ασυνεπής.

Θεωρώντας μια ενιαία μελέτη ίσως underpowered να ανιχνεύσει τα συνολικά αποτελέσματα σε πολύπλοκες ασθένειες, μια ποσοτική σύνθεση των συσσωρευμένων δεδομένων από διαφορετικές μελέτες, κρίθηκε σημαντικό να παράσχει αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τη σύνδεση των παραλλαγών

TLR9

με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Έτσι, πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση με συσσωρευμένα δεδομένα για την αξιολόγηση του συνολικού κινδύνου καρκίνου των επιλεγμένων τρία SNPs στο

TLR9

και να ποσοτικοποιηθούν ετερογένεια μεταξύ των επιμέρους μελετών, καθώς και για τη διερεύνηση της ύπαρξης πιθανή προκατάληψη δημοσίευση.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

Ψάξαμε PubMed και CNKI (Υποδομή China National Γνώσης) για όλα τα άρθρα σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του

TLR9

πολυμορφισμών και Καρκίνος κινδύνων (ενημερωμένο για την 20η Ιανουαρίου του 2013) με τους ακόλουθους όρους: «Toll σαν υποδοχέας 9 ‘ή’

TLR9

» και «καρκίνος» ή «όγκος» ή «καρκίνωμα» και «πολυμορφισμός» ή «πολυμορφισμούς» ή «SNP» για σχετικές εκθέσεις. Προκειμένου να προσδιοριστούν οι σχετικές δημοσιεύσεις, οι αναφορές που παρατίθενται στις ερευνητικές εργασίες έχουν επίσης σαρωθεί.

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Τα κριτήρια ένταξης για τις μελέτες σημερινή μετα-ανάλυσης ήταν (1) αξιολόγηση των η

TLR9

πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου, (2) είναι μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων, (3) υφιστάμενες χρήσιμο συχνότητα του γονότυπου (ή υπάρχουν στοιχεία για τον υπολογισμό τους), (4) άτομα ελέγχου ικανοποίησε την ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE), και (5) η μελέτη δημοσιεύθηκε στα αγγλικά ή στα κινέζικα. δεν θεωρήθηκαν περιλήψεις και αδημοσίευτες εκθέσεις.

Data Extraction

Εξαγωγή δεδομένων έγινε ανεξάρτητα έγινε από δύο ερευνητές (Zhang LS και Qin HJ), και οι διαφορές επιλύθηκαν με συναίνεση συμπεριλαμβανομένου ενός τρίτου ερευνητή (Zhang Κ). Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά συλλέχθηκαν από κάθε μελέτη: πρώτος συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, τη χώρα του πληθυσμού της μελέτης, την εθνικότητα, τύπους καρκίνου, οι μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου, τον αριθμό των γονότυπων, το μέγεθος του δείγματος, τα ανήλικα συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) σε ελέγχους, και τα αποδεικτικά στοιχεία του Χάρντι -Weinberg ισορροπίας (HWE). Επιλέξιμες μελέτες κατανεμήθηκαν σε πληθυσμό με βάση (PB) και το νοσοκομείο με βάση (HB), σύμφωνα με την πηγή ελέγχου. Μόλις μελέτες περιλαμβάνουν θέματα των διαφόρων εθνοτικών ομάδων, τα δεδομένα εξάγονται ξεχωριστά για κάθε εθνοτικής ομάδας.

Αξιολόγηση Μεθοδολογική ποιότητα

Η ποιότητα των επιλέξιμων μελετών αξιολογήθηκε από τρεις αναθεωρητές (Zhang LS, Guan X. και Qin HJ), ανεξάρτητα από το σκορ, σύμφωνα με μια «μεθοδολογική κλίμακα αξιολόγησης της ποιότητας» (Πίνακας S2), η οποία αναφέρεται στην προηγούμενη μετα-ανάλυση [28], [29]. Στην κλίμακα, αξιολογήθηκαν πέντε στοιχεία, συμπεριλαμβανομένων και συγκεκριμένα την αντιπροσωπευτικότητα των περιπτώσεων, η πηγή των ελέγχων, διαπίστωση των σχετικών καρκίνου, το μέγεθος του δείγματος και τον ποιοτικό έλεγχο των μεθόδων προσδιορισμού του γονότυπου. βαθμολογίες ποιότητας κυμαίνονταν 0-9 και ένα υψηλό σκορ έδειξε καλή ποιότητα της μελέτης. συμπεριλήφθηκαν μόνο οι μελέτες με σκορ 6 ή υψηλότερη.

Στατιστική Ανάλυση

HWE σε ελέγχους για κάθε μελέτη αξιολογήθηκε με τη χρήση μιας καλής προσαρμογής chi-square test πριν από τη στατιστική ανάλυση και

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε ως σημαντική ανισορροπία. Βαθμού συσχέτισης μεταξύ των

TLR9

πολυμορφισμό και τον καρκίνο κίνδυνο αξιολογήθηκε από ακατέργαστο αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI). Ζεύγη διαφορές ομάδα ΕΑΠ αναλύθηκαν και οι καλύτερες γενετικές μοντέλα ήταν να προσδιορίζεται σύμφωνα με τη μέθοδο του Thakkinstian του [30]. Τα δεδομένα στη συνέχεια ομαδοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το καλύτερο μοντέλο. Εθνότητα, τους τύπους καρκίνου και μέγεθος δείγματος εγκρίθηκαν για τη διεξαγωγή της στρωματοποιημένης ανάλυσης, όταν υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία.

Μια δοκιμή Q chi-square-βάση χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί η στατιστική ετερογένεια [31]. Εάν το αποτέλεσμα της δοκιμής ετερογένειας ήταν

P

& gt? 0.1, τότε ΕΑΠ συγκεντρώθηκαν σύμφωνα με το μοντέλο σταθερών επιδράσεων (το μοντέλο Mantel-Haenszel) [32]. Σε αντίθετη περίπτωση, η τυχαία μοντέλο εφέ (το μοντέλο Dersimonian-Laird) χρησιμοποιήθηκε [33]. Να διερευνήσει τις πηγές ετερογένειας μεταξύ των μελετών, κάναμε ανάλυση λογιστικής μετα-παλινδρόμησης, και να αξιολογηθούν όλα τα μοντέλα σύγκριση με τη συχνότητα των έλασσον αλληλόμορφο σε θέματα ελέγχου, η συχνότητα των έλασσον αλληλόμορφο σε θέματα περίπτωση, τύπους καρκίνου, την πηγή του ελέγχου, το μέγεθος του δείγματος και την εθνικότητα . προκατάληψη δημοσίευση ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Begg [34] και τη δοκιμή Egger [35]. Ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη για να αξιολογηθεί η σταθερότητα του αποτελέσματος με κάθε μελέτη με τη σειρά του να αφαιρεθεί. Όλες οι στατιστικές δοκιμές πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό STATA έκδοση 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

Η αρχική μας έρευνα εντοπίστηκαν 43 μελέτες σύμφωνα με τις λέξεις αναζήτησης, και 2 εγγραφές προστίθεται μέσω της σάρωσης αναφοράς. Μετά τη διαλογή το αφηρημένο, 24 ανασύρθηκαν για πιο λεπτομερή αξιολόγηση. Μετά την εξέταση πλήρες κείμενο, 10 μελέτες αποκλείστηκαν για τους ακόλουθους λόγους, τρία έγγραφα ήταν αξιολογήσεις [5], [11], [36], δύο έγγραφα είχαν σχετικά με τον κίνδυνο της μόλυνσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου [37], [38], ένα χαρτί αφορούσε έκβαση των ασθενών AML μεταμοσχεύονται από HLA-ταυτόσημη δότες αδελφό [39], δύο έγγραφα δεν είχαν δεδομένων συχνότητα γονιδίου για τον υπολογισμό των ΙΑΠ και 95% CI [40], [41], και δύο από τις μελέτες ήταν ανισορροπίας από HWE στην ομάδα ελέγχου [13], [15]. Ένα άρθρο δύο αξιολογούνται SNPs (rs352140 και rs5743836) με τον κίνδυνο του Burkitt λέμφωμα [24], και τη διανομή γονότυπο στον έλεγχο της rs352140 ήταν ασυμβίβαστη με HWE (P & lt? 0,05). Ως εκ τούτου, εξάγαμε τα δεδομένα σχετικά με rs5743836 για μας μετα-ανάλυση. Μόνο μία μελέτη αξιολόγησε rs352139 πολυμορφισμό και καρκίνος επιδεκτικότητα [17]. Έτσι, τα δεδομένα δεν ήταν διαθέσιμα για την μετα-ανάλυση. Η λεπτομερής διαδικασία ελέγχου ήταν φαίνεται στο Σχήμα 1. Τα αποτελέσματα του «μεθοδολογικού κλίμακας αξιολόγηση της ποιότητας» έδειξε ότι οι βαθμολογίες ποιότητας κυμάνθηκαν 5,5 έως 8, και 3 μελέτες αποκλείστηκαν για το σκορ λιγότερο από 6 [18], [19], [ ,,,0],21]. Τέλος, 11 μελέτες ασθενών-μαρτύρων περιέχει τρεις ξεχωριστές SNPs (rs352140, rs5743836 και rs187084) επιλέχθηκαν για αυτή τη μετα-ανάλυση. χαρακτηριστικά Μελέτη συνοψίστηκαν στον Πίνακα 1. Όπως φαίνεται στον πίνακα 1, πέντε μελέτες ήταν διαθέσιμα για rs352140 [14], [16], [17], [22], [23], δέκα μελέτες ήταν διαθέσιμα για rs5743836 [16], [20], [22], [24] – [27], και τέσσερις μελέτες ήταν διαθέσιμα για rs187084 [2], [16], [26], [27]. Αυτοί που περιλαμβάνουν μελέτες στη Γερμανία, Πολωνία, Ολλανδία, Ελλάδα, Κροατία, Πορτογαλία, ΗΠΑ, Αυστραλία, την Ινδία και την Κίνα. Διάφορες μέθοδοι γονοτύπησης χρησιμοποιήθηκαν, συμπεριλαμβανομένων αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης – πολυμορφισμό μήκους θραύσματος περιορισμού (PCR-RFLP) προσδιορισμό, ανιχνευτή TaqMan, ανταγωνιστική αλληλο-ειδικό PCR (ASPCR), διπλής κατεύθυνσης PCR ενίσχυση συγκεκριμένων αλληλόμορφων (PASA Bi-), τετρα- αστάρι δοκιμασίες και τις αντιδράσεις αλυσίδας πολυμεράσης multiplex στιγμιότυπο μεθόδου (multiplex PCR στιγμιότυπο).

η

Σύνθεση Ποσοτική

Για την ομάδα ελέγχου, η MAF κυμαίνεται 0,39 – 0,66 σε rs352140, από 0,08 – 0,38 στο rs5743836 και 0,21 έως 0,45 σε rs187084. Συνολικά, για rs352140, rs5743836 και rs187084, καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των καρκίνων και μάρτυρες ανιχνεύθηκαν στα σύγκριση αλληλόμορφο (Σχήμα 2, Πίνακας S4).

A. Σύγκριση του

TLR9

rs352140 πολυμορφισμός αλληλόμορφο σύγκρισης (Τ αλληλόμορφο εναντίον C αλληλόμορφο), με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε υποομάδα της εθνικότητας σύμφωνα με το μοντέλο σταθερών επιδράσεων. B. Σύγκριση το

TLR9

αλληλόμορφο rs187084 πολυμορφισμού σύγκρισης (C αλληλόμορφο εναντίον Τ αλληλόμορφου) με τον κίνδυνο καρκίνου σε υποομάδα του μεγέθους του δείγματος σύμφωνα με το μοντέλο τυχαίων δράσεων. Γ Σύγκριση το

TLR9

αλληλόμορφο rs5743836 πολυμορφισμού σύγκρισης (C αλληλόμορφο εναντίον Τ αλληλόμορφου) με τον κίνδυνο καρκίνου σε υποομάδα των τύπων καρκίνου σύμφωνα με το μοντέλο τυχαίων δράσεων. Δ Σύγκριση του

TLR9

αλληλόμορφο rs5743836 πολυμορφισμού σύγκρισης (C αλληλόμορφο εναντίον Τ αλληλόμορφου) με τον κίνδυνο καρκίνου σε υποομάδα του μεγέθους του δείγματος σύμφωνα με το μοντέλο τυχαίων δράσεων.

Η

Για rs352140 , η εκτιμώμενη OR1 (ΤΤ έναντι CC), OR2 (CT έναντι CC) και OR3 (ΤΤ έναντι CT) ήταν 1.414 (95% CI: 0.854, 2.342), 0,937 (95% CI: 0,746, 1,178) και 1.309 (95% CI: 0.996, 1.721), και όλα αυτά δεν ήταν σημαντικές (

P

τιμές ήταν 0,178, 0,577 και 0,053, αντίστοιχα) (Πίνακας S3). Έτσι, κατά κύριο λόγο συγκεντρώνονται Ή ​​για σύγκριση αλληλόμορφο και υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο για την ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την εθνικότητα. Η συγκεντρωτική εξέταση εμφανίζεται ότι αλληλόμορφο Τ γονότυπο ΤΤ ήταν αυξημένη ευαισθησία για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (T /C: OR = 1.263, 95% CI: 1.029, 1.551,

P

= 0.026,

P

ετερογένεια = 0,595? ΤΤ έναντι CC /CT: OR = 1.397, 95% CI: 1.017, 1.919,

P

= 0,039,

P

ετερογένεια = 0,766) μεταξύ των Καυκάσιος, αλλά όχι στην Ασία (Πίνακας S4).

Ομοίως, για rs187084, η εκτιμώμενη OR1 (ΤΤ έναντι CC), OR2 (CT έναντι CC) και OR3 (ΤΤ έναντι CT) ήταν 1.054 (95% CI : 0.857, 1.296), 0,992 (95% CI: 0.784, 1.255) και 1.008 (95% CI: 0.797, 1.276), και όλα αυτά δεν ήταν σημαντικές (

P

τιμές ήταν 0,621, 0,946 και 0,971 , αντίστοιχα) (Πίνακας S3). Έτσι, εμείς κυρίως συγκεντρωμένα Ή για σύγκριση αλληλόμορφο και υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο για την ανάλυση μίας υποομάδας με βάση το μέγεθος του δείγματος (μελέτες με περισσότερους από 1000 συμμετέχοντες κατηγοριοποιήθηκαν ως «μεγάλο», και μελέτες με λιγότερα από 1000 συμμετέχοντες κατηγοριοποιήθηκαν ως «μικρός»). Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ των καρκίνων και των ελέγχων εντοπίστηκαν στην ανάλυση μίας υποομάδας με βάση το μέγεθος του δείγματος (Σχήμα 2, Πίνακας S4).

Λόγω της λείπει το έλασσον αλληλόμορφο σε ορισμένες μελέτες, ήταν δύσκολο να πάρει το OR1, OR2, και OR3. Ως εκ τούτου, θα πραγματοποιηθεί η σύγκριση αλληλόμορφο και κυρίαρχο σύγκρισης για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ rs187084 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, δεν βρέθηκε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυτού του SNP και του κινδύνου καρκίνου σε ανάλυση υποομάδων ανά τύπους καρκίνου (λέμφωμα και άλλους καρκίνους) (Σχήμα 2, Πίνακας S4).

Η ετερογένεια Ανάλυση

ετερογένεια ανιχνεύθηκε μεταξύ των μελετών στη συνολική συγκρίσεις (C εναντίον T: I

2 = 54,9%,

P

ετερογένεια = 0,084, κυρίαρχο μοντέλο: I

2 = 58,9%,

P

ετερογένεια = 0,063 για rs187084? C εναντίον T: I

2 = 82,6%,

P

ετερογένεια & lt? 0.001, κυρίαρχο μοντέλο: I

2 = 85,1%,

P

ετερογένεια & lt? 0,001 για rs5743836? αντίστοιχα) και ανάλυση των υποομάδων. Να διερευνήσει τις πηγές ετερογένειας μεταξύ των μελετών, αξιολογήσαμε σύγκριση αλληλόμορφο από τη συχνότητα της έλασσον αλληλόμορφο σε θέματα ελέγχου, η συχνότητα των έλασσον αλληλόμορφο σε θέματα περίπτωση, τύπους καρκίνου, την εθνικότητα και το μέγεθος του δείγματος, όταν ήταν διαθέσιμο. Ως αποτέλεσμα, η συχνότητα του αλληλόμορφου ανηλίκου σε άτομα ελέγχου του rs187084 θα μπορούσε να εξηγήσει 82,35% της ετερογένειας. Συχνότητα έλασσον αλληλόμορφο σε θέματα ελέγχου του rs5743836 και του καρκίνου των τύπων θα μπορούσε να εξηγήσει συνολικά ποσοστό 62,2% της ετερογένειας.

Ανάλυση Ευαισθησίας και Δημοσίευση Bias

Για να αξιολογηθεί η επίδραση των μεμονωμένων μελέτης για το συνολική εκτίμηση μετα-ανάλυση, αποκλείσαμε μια μελέτη σε έναν χρόνο, και η παράλειψη της κάθε μεμονωμένη μελέτη δεν έκανε καμία σημαντική διαφορά, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης ήταν σταθερή.

οικόπεδο χοάνη Begg και Egger της δοκιμής διεξήχθησαν για να εκτιμηθεί δημοσίευση προκατάληψη της επιλεγμένης βιβλιογραφίας. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις μεροληψίας δημοσίευση στη μελέτη μας (τεστ Begg του

P

= 0.221, δοκιμή Egger του

P

= 0,237 για rs352140? δοκιμασία Begg του

P

= 0,089, Egger του δοκιμή

P

= 0,155 για rs187084? δοκιμασία Begg του

P

= 0,283, δοκιμή Egger του

P

= 0,613 για rs5743836? αντιστοίχως) (Σχήμα 3)

Α:

TLR9

rs352140, Β,

TLR9

rs187084, C

TLR9

rs5743836. Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. Συνδεθείτε Ή, φυσικό λογάριθμο του OR? S.E., τυπικό σφάλμα? οριζόντια γραμμή, το μέσο μέγεθος αποτελέσματος.

Η

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ

TLR9

πολυμορφισμούς και τον κίνδυνο καρκίνου μεταξύ 14.091 άτομα. μετα-ανάλυσή μας διαπίστωσε ότι αυξημένο κίνδυνο καρκίνου στατιστικά που σχετίζονται με ΤΤ γονότυπο στο υπολειπόμενο μοντέλο rs352140. Επιπλέον, από την άποψη της στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, αλληλόμορφο Τ και γονότυπο ΤΤ βρέθηκαν να αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου και στα δύο σύγκριση αλληλόμορφο και υποτελούς μοντέλο μεταξύ του Καυκάσου. Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ rs187084 και πολυμορφισμοί rs5743836 και τον κίνδυνο του καρκίνου, είτε στη συνολική σύγκριση είτε σε ανάλυση υποομάδας.

Το συνώνυμο rs352140 πολυμορφισμός τοποθετεί στο εξόνιο 2 του

TLR9

. Προηγούμενη έρευνα δήλωσε ότι rs352140 ΤΤ γονότυπο σχετίστηκε με υψηλότερη έκφραση του

TLR9

στο επίπεδο του mRNA [21], [42] και την αύξηση της συχνότητας των IgM + Β κύτταρα [42]. Η αυξημένη έκφραση της παραλλαγής rs352140 Τ σε πρόδρομα κακοήθη αλλοίωση κύτταρα συνδυάζονται με μόλυνση από διάφορα παθογόνα μπορεί να στηρίξει τη φλεγμονή και τον καρκίνο του τραχήλου της ανάπτυξης [5], [21]. Έχει Πιστεύεται ότι η χρόνια φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη του καρκίνου και την εξέλιξη [5]. Ως εκ τούτου, rs352140 ενδέχεται να επηρεάσει την έμφυτη ανοσοαπόκριση, φλεγμονή και επακόλουθη καρκινογένεση. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών, έγιναν πολλές μελέτες για να εκτιμηθεί η σχέση μεταξύ rs352140 πολυμορφισμού και τις διαδικασίες του καρκίνου, αλλά τα αποτελέσματα ήταν ασυνεπής. Ορισμένες μελέτες έδειξαν συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμού rs352140 και αρκετών πρόοδο του καρκίνου τύπων, συμπεριλαμβανομένου του λεμφώματος του Hodgkin [22], το λέμφωμα Burkitt [24] και του καρκίνου του τραχήλου [21] σε Καυκάσιους. Ωστόσο, μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε καρκίνο της ουροδόχου κύστης [14], του καρκίνου του προστάτη [15], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [17], γαστρικού καρκίνου [19] και του καρκίνου του τραχήλου [13] βρέθηκε καμία συσχέτιση με τον πολυμορφισμό rs352140 μεταξύ των ασιατικών πληθυσμού. Παρόμοια αρνητικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία [16] και του καρκίνου του μαστού [23] σε Καυκάσιο πληθυσμό. Μετά την ανάλυση της HWE σε αυτές τις μελέτες, οι οποίες αξιολογούνται rs352140 συσχέτιση του πολυμορφισμού με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, βρήκαμε τρεις μελέτες ήταν ανισορροπία από HWE σε θέματα ελέγχου [13], [15], [24]. Απόκλιση από HWE μπορεί να οφείλεται σε γενετικούς λόγους, συμπεριλαμβανομένων των μη-τυχαία ζευγάρωμα, ή τα αλληλόμορφα αντικατοπτρίζουν τις πρόσφατες μεταλλάξεις που δεν έχουν φθάσει σε ισορροπία, καθώς και μεθοδολογικούς λόγους, συμπεριλαμβανομένων μεροληπτική επιλογή των θεμάτων από τον πληθυσμό ή του γονότυπου των σφαλμάτων [43] – [45] . Έτσι, έχουμε πέσει αυτές τις τρεις μελέτες στην παρούσα μετα-ανάλυση. Έχουμε, επίσης, πτώση τα στοιχεία του Zhang L [19], Zeng HM. et al. [18] και Roszak, Α. Κ.ά. [21] για την χαμηλή ποιότητα τους στη βαθμολογία αξιολόγησης οφείλεται σε καμία συνολική περιγραφή για την πηγή των ελέγχων. Επιπλέον, προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι εάν οι δοκιμές δεν έγιναν σωστά, το συνολικό ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων, για τα τέσσερα γενετικά μοντέλα, αυξάνει σε 0,23 εάν η προηγούμενη τύπος ένα λάθος είναι 0,05 [30], [46]. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, δεν βρήκαμε το κατάλληλο γενετικό μοντέλο σύμφωνα με τη μέθοδο του Thakkinstian του [30]. Ως εκ τούτου, επιλέξαμε αλληλόμορφο σύγκριση και υπολειπόμενη γενετική μοντέλο για να αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ του πολυμορφισμού και του κινδύνου καρκίνου στο γενικό και υπο-ομάδα. Παρατηρήσαμε ότι αυξημένο κίνδυνο καρκίνου στατιστικά που σχετίζονται με ΤΤ γονότυπο στο υπολειπόμενο μοντέλο rs352140. Επιπλέον, από την άποψη της στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, αλληλόμορφο Τ και γονότυπο ΤΤ βρέθηκαν να αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου σε σύγκριση αλληλόμορφο και υποτελούς μοντέλο μεταξύ των Καυκασίων. Προηγούμενες μελέτες αποκάλυψαν ότι rs352140 πολυμορφισμός θα μπορούσε να επηρεάσει τη μόλυνση κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του καρκίνου [5], [21]. Για τα δεδομένα περιορισμό των μελετών ένταξης, δεν είχαμε διενεργήσει στρωματοποιημένη ανάλυση για τη διερεύνηση της επίδρασης των περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως η κατάσταση της λοίμωξης στην παρούσα μετα-ανάλυση. Περαιτέρω μελέτες εκτίμησης της επίδρασης των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος που απαιτούνται για την επέκταση της γνώσης της rs352140. Παρ ‘όλα αυτά, τα αποτελέσματά μας με συσσωρευμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι rs352140 πολυμορφισμός μπορεί να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνου, ιδιαίτερα σε Καυκάσιους.

Οι rs5743836 SNP, υποκαθιστώντας τυροσίνη σε κυτοσίνη, την τοποθετεί στην περιοχή του υποκινητή του

TLR9

[2]. Αυτό SNP θεωρήθηκε ότι συνδέεται με αυξημένη μεταγραφική δραστικότητα και λειτουργία του

TLR9

[22], [47] – [50]. Noack J, et.al [24] παρατήρησαν ότι κυτταρικές γραμμές BL με rs5743836 αλληλόμορφο C ήταν η έλλειψη του κυτταρικού θανάτου κατά την

TLR9

ενεργοποίηση, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι διακριτές απαντήσεις κυτταρικό θάνατο κατά CpG ολιγονουκλεοτίδια (CpG ODN) θεραπεία σε BL κύτταρα μπορεί να συνδέονται με rs5743836. Επιπλέον, C αλληλόμορφο του πολυμορφισμού rs5743836 δημιουργεί ένα στοιχείο ανταποκρίνεται IL6. Σε μονοπύρηνα κύτταρα που φέρουν το CT γονότυπο του rs5743836, IL6 ρυθμίζει ανοδικά

TLR9

έκφρασης, οδηγώντας σε επιδεινώσει κυτταρικών αποκρίσεων σε CpG, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής IL6 και πολλαπλασιασμό Β κυττάρων. Επιπλέον, η προηγούμενη μελέτη παρατήρησε ότι η C αλληλόμορφο του rs5743836 δημιουργήσει μια υποθετική θέση δέσμευσης NF-kB και παρουσιάζει μεγαλύτερη συγγένεια δέσμευσης NF-kB η οποία οδηγεί σε αυξημένη μεταγραφή του NF-kB και έχει σαν αποτέλεσμα μεγαλύτερη απελευθέρωση και παραγωγή προ-φλεγμονωδών μεσολαβητών [ ,,,0],49]. Ως εκ τούτου, η παρουσία του αλληλόμορφου C φαίνεται να οδηγεί σε αυξημένη ενεργοποίηση του NF-kB εξής

TLR9

ενεργοποίηση και δρουν ως ένα σημαντικό ρόλο στην ανοσοαπόκριση ξενιστή, φλεγμονή και ογκογένεση. Αν και μερικές μελέτες αποκαλύπτουν τη σχέση μεταξύ rs5743836 πολυμορφισμού με ογκογένεση, τα στοιχεία από επιδημιολογικές μελέτες φαίνεται αμφιλεγόμενο. Οι περισσότερες προηγούμενες μελέτες δεν έδειξαν καμία συσχέτιση μεταξύ rs5743836 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου [16], [20], [24] – [27], εκτός από τρεις μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε μη-Hodgkin λέμφωμα από την Πορτογαλία και την Ιταλία [25] και του Hodgkin λέμφωμα από την Ελλάδα [22]. Τα αποτελέσματά μας με συσσωρευμένα δεδομένα δεν διαπίστωσε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του rs5743836 πολυμορφισμό και συνολικό κίνδυνο καρκίνου. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, βρήκαμε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών στη συνολική συγκρίσεις. Και η συχνότητα των έλασσον αλληλόμορφο σε υποκείμενα ελέγχου και τύπους καρκίνου συνεισφέρει συνολικά ποσοστό 62,2% της ετερογένειας. Λαμβάνοντας υπόψη την ετερογένεια εν μέρει από λέμφωμα, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση υπο-ομάδα για να διερευνήσει την επίδραση του τύπου του καρκίνου. Δυστυχώς, δεν βρήκαμε καμία απόδειξη μιας σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs5743836 πολυμορφισμό και την ευαισθησία σε λέμφωμα. Τα αποτελέσματά μας ήταν σε αντίθεση με κάποια ενιαία μελέτη που πραγματοποιήθηκε από το λέμφωμα [22], [25]. Η διαφορά αυτή μπορεί να εξηγηθεί από δύο λόγους: (1) γενετικές ποικιλομορφίες. Ένα πολύ ευρύ φάσμα MAF παρατηρήθηκε μεταξύ των διαφορετικών μελετών οι οποίες μπορούν μεταξύ ατομικών διαφορών στην ευαισθησία της νόσου. (2) έκθεση σε διαφορετική κατάσταση της νόσου. Σε μερικές μελέτες (νόσος), rs5743836 εφαρμόζεται στα αρχικά στάδια της νεοπλαστικής διαδικασίας. Άλλοι παράγοντες αναλάβουν μεγαλύτερη σημασία στα τελευταία στάδια τα οποία καταλήγουν σε κακοήθη μετασχηματισμό. Ο πολυμορφισμός μπορεί να είναι χρήσιμες για τον καθορισμό της σκηνής με επαγωγή σοβαρή φλεγμονή, και αυτό μπορεί να επιτρέψει σε άλλους παράγοντες να αναλάβουν μεγαλύτερη σημασία αργότερα [20], [49]. Πραγματοποιήσαμε επίσης μια ανάλυση υποομάδας με βάση το μέγεθος του δείγματος, καμία συσχέτιση μεταξύ rs5743836 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου βρέθηκε. Θεωρώντας σημαντική ετερογένεια στην μετα-ανάλυση των rs5743836, τα αποτελέσματα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Τα μεγάλα, πολυεθνικό και καλά σχεδιασμένες μελέτες για να επιβεβαιώσουν παρόντα αποτελέσματα μας.

Οι rs187084 SNP που βρίσκεται στον υποκινητή του

TLR9

, δημιούργησε μια υποθετική θέση δέσμευσης Sp1, η οποία μπορεί να είναι λειτουργικά σχετικές [51]. Παραλλαγή αλληλόμορφα των πολυμορφισμών rs187084 μπορεί να αλλάξει την λειτουργική ικανότητα του

TLR9

[21] και τροποποιούν την απόκριση σε βακτηριακά παθογόνα μεταβάλλοντας έτσι ατομικές επιδεκτικότητα ασθένειας [49]. Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει την επίδραση της rs187084 επί ανθρώπινων καρκίνων, όπως του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [2], [21], του καρκίνου του ενδομητρίου [26], γαστρικού καρκίνου [18], την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία [16] και του λεμφώματος [27], αλλά οι περισσότεροι από αυτούς δεν έδειξε σημαντικές συσχετίσεις. Στην παρούσα μελέτη, η ομαδοποιημένη εξέταση έδειξε επίσης καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών rs187084 και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Για την ετερογένεια, βρήκαμε τη συχνότητα των έλασσον αλληλόμορφο σε άτομα περίπτωση ήταν η κύρια πηγή της ετερογένειας για rs187084. Ενώ, οι τύποι και η συχνότητα των έλασσον αλληλόμορφο σε θέματα ελέγχου του καρκίνου ήταν οι κύριες πηγές της ετερογένειας για rs5743836. Έτσι, περαιτέρω μελέτες χρησιμοποιώντας μεγαλύτερο αριθμό συμμετεχόντων από πολλές διακριτές περιοχές και επαρκή είδη καρκίνου θα πρέπει να διεξαχθεί.

Ορισμένοι από τους περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης θα πρέπει να παρακολουθούνται. Πρώτον, οι περισσότερες από τις εγγεγραμμένοι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν μόνο με τη σύνδεση της

TLR9

πολυμορφισμών με τον κίνδυνο καρκίνου και ακριβέστερη ρυθμιστεί ή για άλλους συμπαράγοντες όπως η ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό, μολύνει κατάσταση και περιβαλλοντικοί παράγοντες δεν ήταν διαθέσιμα. Δεύτερον, οι μελέτες αξιολογούνται κίνδυνο καρκίνου με rs352140 και rs187084 ήταν περιορισμένη. Ως εκ τούτου, η ανάλυση υπο-ομάδας με τον συγκεκριμένο τύπο καρκίνου δεν εκτελούνται λόγω ανεπαρκών δεδομένων. Τρίτον, για rs5743836, οι περισσότεροι συμμετέχει ήταν Καυκάσιους. Η έλλειψη δεδομένων από άλλες ηθικές ομάδα μπορεί να οδηγήσει σε ακατάλληλη αποτέλεσμα. Επιπλέον, λόγω της χαμηλής συχνότητας του ανηλίκου αλληλόμορφο, είναι δύσκολο για ανάλυση με τη χρήση κάθε περισσότερο γενετικά μοντέλα για rs5743836. Τέλος, δεν είχαμε βρει το κατάλληλο γενετικό μοντέλο για την εκτίμηση της συσχέτισης μεταξύ rs352140 και τον κίνδυνο του καρκίνου, σύμφωνα με τη μέθοδο του Thakkinstian του. Έτσι, τα αποτελέσματα μας προέρχεται από γενετικό μοντέλο rs352140 θα πρέπει να είναι συζητήσιμο. Παρά τους περιορισμούς αυτούς, εφαρμόστηκε αυτή η μετα-ανάλυση με μεθοδολογική αξιολόγηση της ποιότητας και όλες οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση συναντήθηκε με σαφήνεια τα κριτήρια επιλογής μας. σύγκριση αλληλόμορφων και γενετικά μοντέλα σύγκριση χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση του κινδύνου του καρκίνου με πολυμορφισμούς TLR9. Δεύτερον, οι υποομάδες ανάλυσης από την εθνικότητα, τους τύπους καρκίνου και μέγεθος δείγματος παρείχε καλύτερη γνώση σχετικά με

TLR9

πολυμορφισμών και του καρκίνου του κινδύνου.

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση έδειξε ότι

TLR9

rs352140 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, ιδιαίτερα σε Καυκάσιους, πρότεινε ότι πολυμορφισμοί στο

TLR9

μπορεί να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνου. Δεδομένου ότι η γενετική ποικιλομορφίες και τον τύπο του καρκίνου ήταν οι κύριες πηγές της ετερογένειας, είναι ζωτικής σημασίας ότι οι μεγαλύτερες και καλά σχεδιασμένα πολυκεντρικές μελέτες που βασίζονται σε άλλους πληθυσμούς περιοχή και επαρκή είδη καρκίνου θα πρέπει να γίνει για να επαναξιολογήσει τη σχέση. Επιπλέον, πρόσθετες μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να συνδυάζονται με άλλους πιθανούς παράγοντες κινδύνου για την επέκταση των ερευνών μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. .

PRISMA 2009 κατάλογος

doi: 10.1371 /journal.pone.0071785.s001

(DOC)

Πίνακας S2.

Κλίμακα για μεθοδολογική αξιολόγηση της ποιότητας

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071785.s002

(DOC)

Πίνακα S3.

Πολλαπλές συγκρίσεις των αποτελεσμάτων γονότυπο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071785.s003

(DOC)

Πίνακας S4.

Στρωματοποιημένη ανάλυση του

TLR9

πολυμορφισμών με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071785.s004

(DOC)