Αφηρημένο

Ιστορικό και Στόχοι

Έχει γίνει όλο και πιο σαφές ότι η ATM εγγυήσεις (αταξία-τηλαγγειεκτασία-μεταλλαγμένο) σταθερότητα του γονιδιώματος, η οποία αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της κυτταρικής ομοιόστασης και ΑΤΜ IVS 22- 77 T & gt? C επηρεάζει τη φυσιολογική δράση των πρωτεϊνών ATM. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ του ATM IVS 22 – 77 T & gt? C γενετική παραλλαγή και τον κίνδυνο καρκίνου του είναι αμφιλεγόμενη. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική μετα-ανάλυση για να εκτιμηθεί ο συνολικός κίνδυνος καρκίνου που συνδέεται με τον πολυμορφισμό και την ποσοτικοποίηση κάθε ετερογένεια δυναμικού μεταξύ μελέτη.

Μέθοδοι

Ένα σύνολο εννέα μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 4.470 περιπτώσεις και 4.862 ελέγχους αναλύθηκαν για ATM IVS 22 – 77 T & gt? ένωση Γ με τον κίνδυνο καρκίνου σε αυτό το μετα-ανάλυση. Ετερογένεια μεταξύ άρθρων και προκατάληψη δημοσίευσή τους ελέγχθηκαν επίσης.

Αποτελέσματα

Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι δεν υπάρχει συσχέτιση φτάσει στο επίπεδο της στατιστικής σημαντικότητας στο συνολικό κίνδυνο. Είναι ενδιαφέρον ότι, στις στρωματοποιημένες αναλύσεις, παρατηρήσαμε μια αντίστροφη σχέση στον πνεύμονα και του μαστού.

Συμπέρασμα

Περαιτέρω λειτουργική έρευνα σχετικά με τον μηχανισμό ΑΤΜ θα πρέπει να εκτελείται για να εξηγήσει τα αντιφατικά αποτελέσματα σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου .

Παράθεση: Zhao L, Gu Α, Ji G, Ζου P, Zhao P, Lu A (2012) Ο Σύνδεσμος μεταξύ ΑΤΜ IVS 22-77 T & gt? C και του καρκίνου του κινδύνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 7 (1): e29479. doi: 10.1371 /journal.pone.0029479

Επιμέλεια: Hongmei Wang, Ινστιτούτο Ζωολογίας, Κινεζική Ακαδημία Επιστημών, η Κίνα

Ελήφθη: 23 Ιουλίου, 2011? Αποδεκτές: 29 του Νοεμβρίου του 2011? Δημοσιεύθηκε: 19 του Ιαν 2012

Copyright: © 2012 Zhao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίζεται από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (επιχορήγηση 30.901.534)? Ίδρυμα της επαρχίας Jiangsu Φυσικών Επιστημών (σχέδιο αριθ BK2009444.)? και η επιχορήγηση για το 135 Βασικές Ιατρικές Έργο της επαρχίας Jiangsu (αρ. XK201117) στο τέλος επεξεργασίας γλώσσας και τέλους δημοσίευσης. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος είναι μια πολυπαραγοντική νόσος η οποία προκύπτει από σύνθετες αλληλεπιδράσεις μεταξύ περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. [1] Οι γενετικοί παράγοντες συμβάλλουν περισσότερο στην πρόκληση καρκίνου από ό, τι ο τρόπος ζωής ή οι περιβαλλοντικοί παράγοντες. Από την άποψη των γενετικών παραγόντων, ο δρόμος για τον καρκίνο είναι στρωμένος με αλλαγές στην ακολουθία και την οργάνωση του κυτταρικού γονιδιώματος που κυμαίνονται από αντικαταστάσεις μονού νουκλεοτιδίου στο ακαθάριστο χρωμοσωμικές ανωμαλίες [2]. Τα τελευταία χρόνια, μελέτες που βασίζονται στην προσέγγιση υποψήφιο-πολυμορφισμός αυξηθεί σημαντικά ο αριθμός των ενώσεων μεταξύ πολυμορφισμού και του κινδύνου καρκίνου που θα μπορούσε να δοκιμαστεί.

αταξία-τηλαγγειεκτασία (Α-Τ) είναι ένα σπάνιο αυτοσωματικό υπολειπόμενο διαταραχή που επηρεάζει πολλά μέρη του σώματος και έχει μια εξαιρετικά υψηλή συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, λευχαιμία, λέμφωμα και [3] – [5]. Α-Τ προκαλείται από μεταλλάξεις στο αταξία-telangiectasia- μεταλλαγμένο (ΑΤΜ) γονίδιο [6]. Το γονίδιο ΑΤΜ είναι γνωστό ότι εμπλέκεται στην κυτταρική απόκριση σε διαλείμματα του DNA σε διάφορα επίπεδα, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης του κυτταρικού κύκλου σημείου ελέγχου, την επιδιόρθωση του DNA, και η επαγωγή της απόπτωσης [7]. Η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από αυτό το γονίδιο ανήκει στον /PI4-κινάση οικογένειας ΡΙ3. Το ανθρώπινο γονίδιο ΑΤΜ έχει χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 11q22-23, και εκτείνεται σε 150 kb και αποτελείται από 66 εξώνια [6].

βλάβες στο DNA θέτει σε κίνδυνο την κυτταρική ομοιόσταση και ξεκινά μια απάντηση που ενεργοποιεί διάφορους μηχανισμούς επιδιόρθωσης που αναγνωρίζουν συγκεκριμένες DNA αλλοιώσεις [8]. Δίκλωνα σπασίματα (DSBs) είναι μεταξύ των διαφόρων τύπων βλαβών DNA που προκαλούνται από μια σειρά παραγόντων που βλάπτουν το DNA, όπως ιονίζουσα ακτινοβολία και αντιδραστικού οξυγόνου, και οι βλάβες αυτές DNA είναι θανατηφόρα. ΑΤΜ γονίδιο παίζει βασικό ρόλο στην αναγνώριση, σηματοδότηση, και επιδιόρθωση του DNA DSBs [2], [9]. ATM ανταποκρίνεται επίσης για τις ζημίες που προκαλούνται κατά τη διάρκεια της μειωτικής διαδικασίας και μίτωση ή από τις ελεύθερες ρίζες που παράγονται κατά το μεταβολισμό των οιστρογόνων ή το περιβάλλον χημικές ουσίες. Επιπλέον, λειτουργεί ΑΤΜ ως ρυθμιστής της ευρείας ποικιλίας κατάντη πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης ογκοκατασταλτικό Ρ53, BRCA1, ογκογόνο πρωτεΐνη MDM2, οδοφράγματος CHK2 κινάση, οδοφράγματος πρωτεΐνης RAD50 και πρωτεΐνη επιδιόρθωσης του DNA NBS1 [2], [7]. Χωρίς αυτές τις λειτουργίες, την κυτταρική μίτωση είναι επιρρεπής στην αντιγραφή των κατεστραμμένων πρότυπα DNA και την επακόλουθη παραγωγή των κατεστραμμένων χρωμοσωμάτων. Είναι εξαιρετικά πιθανό ότι ο καρκίνος προέρχεται από αυτά τα αλλοιωμένα κύτταρα. ATM εγγυήσεις σταθερότητας γονιδιώματος το οποίο αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της κυτταρικής ομοιόστασης. Μετά την ταυτοποίηση του γονιδίου ΑΤΜ το 1995 [10], πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι τα άτομα με ΑΤΜ έχουν υψηλή συχνότητα εμφάνισης κακοηθειών, ιδιαίτερα του καρκίνου του μαστού [7], [11], [12].

Πολυμορφισμοί σε ΑΤΜ, οι οποίες επηρεάζουν τη φυσιολογική δραστηριότητα της πρωτεΐνης, μπορεί να μεταβάλλει την αποτελεσματικότητα της ενεργοποίησης σημείου ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, την επιδιόρθωση του DNA και επαγωγή της απόπτωσης και να οδηγήσει σε γενετική αστάθεια και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου. Μια ενιαία-νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός (SNP) IVS 22-77 T & gt? C (rs664677) βρίσκεται εντός ιντρονίου 22 του γονιδίου ΑΤΜ και έχει μια μικρή συχνότητα αλληλίου υψηλότερη από 10%. Επιπλέον, IVS 22-77 T & gt? C είναι σε στενή ανισορροπία σύνδεσης με IVS48 _ 238 G, μια άλλη παραλλαγή αλληλόμορφου ΑΤΜ που φάνηκε να είναι μια ένωση με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού [13]. Μέχρι σήμερα, πολλοί μοριακές επιδημιολογικές μελέτες έχουν αξιολογήσει το ρόλο της ΑΤΜ IVS 22-77 T & gt? C στην ανάπτυξη καρκίνου στους πληθυσμούς των διαφορετικών εθνοτήτων [13] – [21]. Ωστόσο, αν και ορισμένες από τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων ανέφεραν σύνδεσης με τον κίνδυνο του καρκίνου [13] – [16], [20], άλλες μελέτες έχουν αποτύχει να αποδείξουν οποιαδήποτε ένωση [17] – [19], [21] . Ασυνέπειες μεταξύ προηγούμενες μελέτες μπορεί να οφείλεται σε πολλούς εθνότητες, τυχαία σφάλματα, και μέτρια μεγέθη των δειγμάτων. Ως εκ τούτου, ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να χρησιμοποιήσετε μια προσέγγιση μετα-ανάλυση για να αξιολογηθεί κατά πόσον η ATM rs664677 πολυμορφισμός είναι στην πραγματικότητα συνδέεται με τον κίνδυνο της νόσου.

Υλικά και Μέθοδοι

Επιλέξιμες μελέτες

για την επισκόπηση της βιβλιογραφίας, ψάξαμε τις βάσεις δεδομένων PubMed και Embase (η τελευταία έρευνα διεξήχθη στις 31 Μαΐου, 2011), χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους αναζήτησης: «ATM» και «καρκίνο» ή «όγκος» και «πολυμορφισμός» ή «παραλλαγή» . Επιπλέον, θα προβληθεί τις λίστες αναφοράς για όλους τους περιλαμβάνονται μελέτες, σχόλια και μετα-αναλύσεις

αξιολόγηση Ισχύς

Προηγούμενες μελέτες είχαν συμπεριληφθεί αν περιείχε επαρκή δημοσιευμένα στοιχεία σχετικά με τις ακόλουθες πληροφορίες:. 1) το ΑΤΜ rs664677 πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου? 2) Μια μελέτη της ανθρώπινης περίπτωση ελέγχου ενός πολυμορφισμού που σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου? και 3) Οι συχνότητες γονοτύπου για τις δύο περιπτώσεις και τους ελέγχους του καρκίνου. Οι κύριοι λόγοι για τον αποκλεισμό των μελετών που αναφέρονται ως εξής: 1) η βιβλιογραφία δεν περιέχει πληροφορίες σχετικά με την έρευνα του καρκίνου? 2) η μελέτη αντιγραφεί μια προηγούμενη δημοσίευση? 3) Η μελέτη ανέφερε ότι δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα δεδομένα? και 4) η μελέτη αφορούσε μόνο έναν πληθυσμό περίπτωση

Δεδομένα εξόρυξη

Τα δεδομένα που εξάγονται από κάθε επιλέξιμη δημοσίευση αυτή περιλαμβάνονται τα εξής στοιχεία:. το όνομα του πρώτου συγγραφέα, τον χρόνο που δημοσιεύθηκε, το έτος τα δεδομένα συλλέχθηκαν, η χώρα στην οποία διεξήχθη η μελέτη, οι εθνικότητες των ατόμων που εμπλέκονται, ο τύπος του καρκίνου, η πηγή των ελέγχων που χρησιμοποιούνται, τα κριτήρια ταύτισης, η μέθοδος του γονότυπου, ο τύπος δείγματος, το μέγεθος του δείγματος, τα γονοτυπική συχνότητες πειραματικές περιπτώσεις και τους ελέγχους, και η ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) μεταξύ των ελέγχων. Συγκεκριμένα, κάθε επιλεγμένο υπόθεση ταξινομήθηκε ως βασισμένη στον πληθυσμό, το νοσοκομείο με βάση, ή να αναμιχθεί. Η εθνικότητα είχε χαρακτηριστεί ως Ασίας ή της Ευρώπης. Εάν η εθνικότητα δεν έχει αναφερθεί, θεωρήσαμε την εθνικότητα του πληθυσμού πηγή της χώρας όπου πραγματοποιήθηκε η μελέτη.

χαρακτηριστικά Μελέτη

Τα δεδομένα από εννέα καρκίνο δημοσιεύσεις περίπτωση-ελέγχου που χρησιμοποιούνται σε Οι αναλύσεις αυτές. Μια σύνοψη των επιμέρους μελετών δίνονται στον Πίνακα 1. Επειδή μια μελέτη που παρουσίασε τα στοιχεία για γονότυπους ως «CC και CT /ΤΤ» χωρίς να παρουσιάζει τα δεδομένα για τις τρεις γονότυπους, υπολογίσαμε την αναλογία πιθανοτήτων (OR) για υπολειπόμενο μοντέλα από τη στατιστική ανάλυση [21].

Η

Η στατιστική ανάλυση

Όλες οι στατιστικές δοκιμές που πραγματοποιούνται σε αυτή τη μελέτη ήταν αμφίδρομες και σ τιμές μικρότερες από 0,05 θεωρήθηκαν σημαντικές, εκτός αν ορίζεται διαφορετικά. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata, έκδοση 11.0.

Για τις ομάδες ελέγχου της κάθε μελέτης, η συχνότητα αλληλόμορφων υπολογίστηκε, και οι παρατηρούμενες συχνότητες γονοτύπου του πολυμορφισμού rs664677 αξιολογήθηκαν για Hardy-Weinberg ισορροπία χρησιμοποιώντας το τεστ. Η δημοσίευση από την Ναταλία Μ Akulevich et al. [16] παρουσίασε δύο ξεχωριστές μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Κάθε μελέτη εξετάζεται χωριστά για την ανάλυση συγκέντρωσης. Ως εκ τούτου, ένα σύνολο εννέα δημοσιεύσεις, συμπεριλαμβανομένων δέκα μελέτες που περιλαμβάνονται στην τελική μετα-ανάλυση. Όλες οι μελέτες με ομάδες ελέγχου που δεν ήταν σε HWE (p & lt? 0,05) αποκλείστηκαν

Η δύναμη της σύνδεσης μεταξύ του κινδύνου rs664677 πολυμορφισμού και του καρκίνου αξιολογήθηκε από τις αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95%. (ΠΙ). Συγκεντρωτικά εκτιμήσεις των ΕΑΠ και 95% ΚΠ υπολογίστηκαν με λογιστική παλινδρόμηση. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ υπολογίστηκαν για τη σύγκριση ετεροζυγώτες (CT έναντι ΤΤ), η σύγκριση ομοζυγώτες (CC έναντι ΤΤ), κυρίαρχο μοντέλο (CT /CC έναντι ΤΤ) και υπολειπόμενη μοντέλου (CC έναντι CT /ΤΤ), αντίστοιχα. Οι τιμές για τις ΕΑΠ και ΚΠ για κάθε θεωρήθηκαν δύο φορές. Οι μετα-αναλύσεις ανά τύπο καρκίνου, την εθνότητα και την πηγή των ελέγχων, αν επιτρέπεται τα δεδομένα? απαιτούνταν τουλάχιστον τρεις πηγές δεδομένων. Των επιμέρους μελετών που περιλαμβάνονται στην παρούσα συγκεντρωτική ανάλυση, μόνο μία πηγή των ελέγχων ανά μελέτη βρέθηκε σε όλα εκτός από δύο περιπτώσεις? Οι μελέτες αυτές συνδυάστηκαν στο «μικτή» ομάδα.

Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της μετα-ανάλυση περιλάμβανε εξέταση της ετερογένειας, μια ανάλυση της ευαισθησίας, και μια εξέταση για μεροληψία. Η δοκιμή Q-στατιστική Chi-τετράγωνο με βάση χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η ετερογένεια μεταξύ των μελετών, και θεωρήθηκε σημαντική, αν P & lt? 0.10. Τα μοντέλα σταθερών και τυχαίων επιδράσεων διεξήχθησαν, αντιστοίχως, να συνδυάσουν τιμές από κάθε μία από τις μελέτες που βασίζονται στην Mantel-Haenszel [22] και την Dersimonian και Laird [23] μεθόδους. Όταν τα αποτελέσματα θεωρήθηκαν ότι είναι ομογενές, χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο σταθερών επιδράσεων? Αλλιώς, αυτό ήταν πιο σκόπιμο να χρησιμοποιηθεί το μοντέλο τυχαίων δράσεων. Η ευαισθησία αναλύσεις έγιναν για να εκτιμηθεί η ευρωστία και να εξετάσει τα αποτελέσματα μας μετα-αναλύσεις για πιθανές προκαταλήψεις.

Οι ανεστραμμένη οικόπεδα χωνί και δοκιμή παλινδρόμησης Egger που χρησιμοποιήθηκαν για να διερευνηθεί η προκατάληψη δημοσίευση. Η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με οικόπεδα χοάνη των μεγεθών επίδρασης έναντι των τυπικών σφαλμάτων? δοκιμή του Begg χρησιμοποιήθηκε για να προσδιορίσει τη σημαντική ασυμμετρία. Ένα ασύμμετρο οικόπεδο υποδηλώνει πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. Η προκατάληψη λόγω αποτελέσματα από μικρές μελέτες εκτιμήθηκε με τη δοκιμασία του τροποποιημένου Egger, τα οποία διορθώθηκαν για λάθη μου πιθανούς τύπου [24].

Αποτελέσματα

Ροή περιλαμβάνονται μελέτες

συνολικά 110 δημοσιεύσεις ήταν σχετική με τις λέξεις αναζήτησης. Επτά μελέτες ήταν προφανώς άσχετο. Σαράντα μελέτες που εξαιρέθηκαν επειδή ήταν διπλότυπα των προηγούμενων εκδόσεων (27 μελέτες) ή σε διαφορετικά γονίδια (13 άρθρα). Τέσσερα από τα άρθρα ήταν μετα-αναλύσεις, και έξι από τις εκδόσεις ήταν σχόλια. Μεταξύ των υπολοίπων 53 δημοσιεύσεις, έξι από τα άρθρα δεν ήταν ανθρώπινες μελέτες, πέντε από τις δημοσιεύσεις δεν ήταν για την έρευνα του καρκίνου και έξι άρθρα δεν είχε κανένα πληθυσμό ελέγχου. Ένα άλλο είκοσι οκτώ μελέτες αποκλείστηκαν επίσης επειδή δεν παρουσιάζουν λεπτομερή προσδιορισμό του γονότυπου των πληροφοριών (19 άρθρα) ή δεν ανέφεραν χρησιμοποιήσιμα δεδομένα (9 άρθρα). Τέλος, οι αναφορές από όλα περιλαμβάνονται μελέτες κριτικές και μετα-αναλύσεις ελέγχθηκαν. Ένα επιπλέον επιλέξιμες άρθρο ανακτήθηκε. Συνολικά, εννέα μελέτες, με τη συμμετοχή 4.470 περιπτώσεις και 4.862 ελέγχους, σχετικά με ATM rs664677 πολυμορφισμού και του καρκίνου ευαισθησία ήταν διαθέσιμα για αυτό το μετα-ανάλυση (Σχήμα 1).

Η

Χαρακτηριστικά των μελετών

Η μελέτες που διερευνούν διάφορες μορφές καρκίνου, πολλαπλές εθνικότητα ή διαφορετικές πηγές των ελέγχων χωρίστηκαν σε πολλαπλές μελέτες σε μια ανάλυση υποομάδας. Επιπλέον, μια μελέτη [21], που παρέχονται μόνο το συνολικό αριθμό των κοινών γονότυπων (ΤΤ και CT) συμπεριελήφθη στην ανάλυση για τον υπολειπόμενο μοντέλο αλλά όχι για άλλες γενετικές μοντέλα. Για το ΑΤΜ rs664677 πολυμορφισμό, υπήρξαν τέσσερις μελέτες της Ασίας απόγονοι και πέντε μελέτες της Ευρωπαϊκής απογόνους. Τέλος, μας μετα-ανάλυση αποτελούνταν από εννέα μελέτες ελέγχου: τρεις μελέτες για τον καρκίνο του μαστού, τέσσερις μελέτες για τον καρκίνο του πνεύμονα, η μελέτη καρκίνωμα του θυρεοειδούς ένα θηλώδες, και μια μελέτη για τον καρκίνο του παγκρέατος? Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι καρκίνοι διαγνώστηκαν ιστολογικά ή παθολογικά. Επιπλέον, πέντε μελέτες ήταν βασισμένη στον πληθυσμό και δύο μελέτες ήταν το νοσοκομείο με βάση το? οι δύο εκδόσεις που δεν παρέχουν λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με την πηγή των ελέγχων ήταν ανάμεικτα. Οι κατανομές γονότυπου στους ελέγχους για όλες τις μελέτες ήταν σύμφωνες με την ισορροπία Hardy-Weinberg, εκτός από ένα μέρος του ενός μελέτη [16] (Πίνακας 1).

Ποσοτική σύνθεση

Είναι γνωστό ότι η συχνότητα του ATM rs664677 πολυμορφισμό ποικίλλει μεταξύ των εθνοτικών ομάδων. Για τους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς (n = 1542), η συχνότητα αλληλόμορφο cc ήταν 40,9% (95% CI = 33,4 – 48,4), η οποία ήταν σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη των ασιατικών πληθυσμών (n = 2780, 60,6%, 95% CI = 57,5 -63,8?. Σχήμα 2)

η

Οι μεμονωμένες εκτιμήσεις κινδύνου (Πίνακας 2) υπολογίστηκαν και παρουσιάζονται ως δασικών εκτάσεων (Σχήμα 3α) με βάση τον τύπο της μελέτης για όλες τις εννέα μελέτες που περιλαμβάνονται στην ανάλυση. Συνολικά, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού rs664677 και ο καρκίνος του κινδύνου ΑΤΜ παρατηρήθηκε σε οποιοδήποτε γενετικό μοντέλο (σύγκριση ετεροζυγώτες: OR = 1.018, 95% CI = 0,791 – 1,311? Κυρίαρχο σύγκριση μοντέλο: OR = 1.026, 95% CI = 0,812 – 1,295 ). Και πάλι, οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι καρκίνος δεν διέφεραν σημαντικά σε αναλύσεις υποομάδων σύμφωνα με την εθνικότητα και την πηγή των ελέγχων. Περιέργως, το ΑΤΜ rs664677 πολυμορφισμός έδειξε στοιχεία μιας σύνδεσης με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του μαστού (κυρίαρχο μοντέλο σύγκρισης: OR = 1.447, 95% CI = 1,203 – 1,740), αλλά κατέδειξε ένα προστατευτικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα στην μετα -analyses ανά τύπο καρκίνου (κυρίαρχη σύγκριση μοντέλο: OR = 0.764, 95% CI = 0,635 – 0,918? Σχήμα 3β)

η

Test για ετερογένεια

Δεν υπήρχε. σημαντική ετερογένεια στην ομοζυγώτες (CC έναντι ΤΤ: P ετερογένεια = 0,003), ετεροζυγώτες (CT έναντι ΤΤ: P ετερογένεια & lt? 0.001), και κυρίαρχο μοντέλο (AA /GA έναντι GG: P ετερογένεια & lt? 0.001) συγκρίσεις. Ωστόσο, κατά τη σύγκριση υπολειπόμενο μοντέλο (CC έναντι CT /ΤΤ: P ετερογένεια = 0,539), η ετερογένεια δεν βρέθηκε. Αξιολογήσαμε την πηγή της ετερογένειας με βάση τον τύπο του όγκου, την εθνικότητα, το έτος δημοσίευσης, πηγή ελέγχου, και το μέγεθος του δείγματος. Εμείς δεν τήρησε καμία συνεισφορά στη σημαντική ετερογένεια.

Οι αναλύσεις ευαισθησίας

Ευαισθησία αναλύσεις διεξήχθησαν για να εξακριβώσει την κύρια προέλευση της ετερογένειας. Τέσσερις ανεξάρτητες μελέτες από Sang-Ah Lee [15], Stefano Landi [18], Kyoung-Mu Lee [20], και η Σάντρα Angele [13] επηρέασε την ετερογένεια. Η ανομοιογένεια ήταν ουσιαστικά μειωμένη ή να αφαιρεθεί από τον αποκλεισμό των τεσσάρων αυτών μελετών (CC /CT έναντι ΤΤ: P ετερογένεια = 0,601). Επιπλέον, καμία μεμονωμένη μελέτη αλλάξει τις συγκεντρωτικές ΕΑΠ ποιοτικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης ήταν σταθερή.

προκατάληψη Δημοσίευση

οικόπεδο χοάνη Begger και δοκιμή Egger που χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό του δυναμικού δημοσίευση προκαταλήψεις της βιβλιογραφίας, τα σχήματα των οικοπέδων χοάνης φάνηκε να είναι συμμετρική (Σχήμα 3), γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν υπήρχε εμφανής προκατάληψη δημοσίευση. δοκιμή Egger χρησιμοποιήθηκε για την παροχή περαιτέρω στατιστικά στοιχεία? Ομοίως, τα αποτελέσματα δεν έδειξαν καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση σε αυτό το μετα-ανάλυση (t = -0.02, P = 0,984 για cc εναντίον tt)

Συζήτηση

Σε απάντηση σε βλάβη του DNA, η αφανής κινάσης και οι αισθητήρες των ΑΤΜ γρήγορα ενεργοποιούνται, και διάφορα κατάντη υποστρώματα του ΑΤΜ, τα οποία συνθέτουν ένα διαρκώς διευρυνόμενο δίκτυο, είναι φωσφορυλιωμένη. Μερικά από τα κατάντη υποστρώματα αποτελούν βασικούς παράγοντες στη ρύθμιση της σύλληψης του κυτταρικού κύκλου, την επιδιόρθωση του DNA, και την απόπτωση. Λαμβάνοντας υπόψη τον σημαντικό ρόλο των ΑΤΜ σε απόκριση σε βλάβη του DNA, που κληρονόμησε η μεταβλητότητα στο γονίδιο αυτό θα μπορούσε να συμβάλει άμεσα ή έμμεσα με την ευαισθησία στον καρκίνο [12].

Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει τις συσχετίσεις μεταξύ πολλών γενετικών παραλλαγών των ΑΤΜ και του κινδύνου του καρκίνου, για παράδειγμα, rs1800057 (P1054R), rs1801516 (D1853N) και rs1800054 (S49C) [25] – [28]. Μερικά από αυτά τα SNPs που εμπλέκονται στις nonsynonymous παραλλαγές που προκάλεσαν την αλλοίωση αμινοξέων και θα μπορούσε να έχει μια φυσιολογική επίδραση στην ανάπτυξη του καρκίνου. Εδώ, θα επικεντρωθεί σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ ενός συνώνυμα SNP (rs664677) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. ATM IVS 22-77 T & gt? C (rs664677) βρίσκεται στη μη κωδικοποιητική περιοχή. Ένας από τους πιθανούς μηχανισμούς για IVS 22-77 T & gt? C στο γονίδιο ΑΤΜ φάνηκε να διαμεσολαβείται από επηρεάζουν μάτισμα RNA [29]. Ο άλλος πιθανός μηχανισμός μπορεί να είναι οι επιδράσεις της σταθερότητας του mRNA. Ωστόσο, ο πραγματικός μηχανισμός της IVS 22-77 T & gt? C στο γονίδιο ΑΤΜ παραμένει αβέβαιο

Η παρούσα μετα-ανάλυση 9 μελετών, συμπεριλαμβανομένων και 4470 περιπτώσεις και 4862 ελέγχους, στοιχεία που αποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει καμία συσχέτιση μεταξύ. καρκίνο και το ΑΤΜ rs664677 πολυμορφισμός. Τα αποτελέσματα από μια πρόσφατη έρευνα μετα-ανάλυση της σύνδεσης μεταξύ της D1853N πολυμορφισμού ATM και τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού παρουσιάζονται στοιχεία που συνάδουν με τα αποτελέσματά μας [30]. Επιπλέον, σε μελέτες υποομάδας με βάση την πηγή των ελέγχων και την εθνικότητα, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν σε οποιαδήποτε γενετική μοντέλα. Ωστόσο, ο πολυμορφισμός rs664677 σε ασιατικές και ευρωπαϊκούς πληθυσμούς τα παρατηρήθηκε να έχει μια αντίστροφη συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου σε όλα τα γενετικά μοντέλα, αν και χωρίς οποιαδήποτε σημασία. Λαμβάνοντας υπόψη ότι ο πολυμορφισμός ATM παρουσιάζει με διαφορετικές συχνότητες σε διαφορετικούς πληθυσμούς, η ανάλυση των δεδομένων αντίστοιχα από τις διάφορες εθνοτικές ομάδες μπορεί να εξαλείψει κάποια προκατάληψη. Και αυτή η διαφορά που παρατηρήσαμε μπορεί να οφείλεται στη διαφορά στην πηγή των ελέγχων. Η πηγή των ελέγχων από τις αρχικές μελέτες θα μπορούσε να έχει μια μικρή επίδραση στα αποτελέσματα στις αναλύσεις μας. Ωστόσο, σκεφτήκαμε οι έλεγχοι με βάση τον πληθυσμό ήταν πιο αντιπροσωπευτικό του γενικού πληθυσμού. Έτσι, σε μελέτες γενετικής σύνδεσης, θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά η επιλογή των ελέγχων και το καθεστώς που να ταιριάζουν. Αν χρησιμοποιήσετε τα στοιχεία ελέγχου βάσει πληθυσμού, μπορούμε να επιτύχουμε μεγαλύτερη αξιοπιστία.

Στην ανάλυση υποομάδων ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου, ο λόγος πιθανοτήτων για CC ομοζυγωτία έναντι ετεροζυγωτίας συν ΤΤ ομοζυγωτία μειώθηκε για τον καρκίνο του πνεύμονα, αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντική (0.972? 95% CI = 0,851 – 1,111). Σε άλλα μοντέλα, ωστόσο, το OR μειώθηκε σημαντικά. Σε αντίθεση με τον καρκίνο του πνεύμονα, όπου το αλληλόμορφο ATM rs664677 C είναι προστατευτική, στον καρκίνο του μαστού, φαίνεται να συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο. Οι διαφορές αυτές έχουν αναφερθεί προηγουμένως? για παράδειγμα, η παραλλαγή CHEK2 I157T με το σπάνιο αλληλόμορφο παρέχει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού, αλλά μια προστατευτική επίδραση στον καρκίνο του πνεύμονα [31]. Είναι ενδιαφέρον, παρατηρήσαμε το έκθεμα ένωση μιας ασυμφωνίας στο καρκίνο του μαστού και του πνεύμονα κινδύνων, η οποία θα μπορούσε να προκληθεί από τους ακόλουθους δύο λόγους: ο ένας θα μπορούσε να είναι ότι η μη γενετικοί παράγοντες είναι πιθανό να έχουν εντελώς διαφορετικούς μηχανισμούς που επηρεάζουν την ογκογένεση σε συνεννόηση με γονότυπο. Για παράδειγμα, αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος μπορεί να διαμορφώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Η άλλη πιθανή αιτία είναι ότι ΑΤΜ χρησιμοποιεί μηχανισμούς ποικιλομορφία που ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό ή απόπτωση σε διάφορα καρκινικά κύτταρα.

Πρόσφατες μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος σε επίπεδο (GWAS) έχουν αναφέρει διάφορες SNP να συνδέεται με καρκίνο του μαστού ή καρκίνο των πνευμόνων, συμπεριλαμβανομένων rs1219648, rs1092913, rs2736100, rs16969968, rs8034191, και rs402710 κ.ά. [32] – [41]. Ενώ δεν υπάρχουν δεδομένα GWAS ανέφερε τη σύνδεση των rs664677 με καρκίνο του μαστού ή καρκίνο του πνεύμονα μέχρι σήμερα. Όπως είναι γνωστό, στην GWAS, τέσσερα βασικά σημεία (μοντέλα της αρχιτεκτονικής αλληλομόρφων των κοινών ασθενειών, το μέγεθος του δείγματος, χάρτης πυκνότητας και προκαταλήψεις συλλογής δείγματος) πρέπει να ληφθούν υπόψη προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η αποδοτικότητα του κόστους του προσδιορισμού γνήσια ασθένεια ευαισθησίας loci [42]. Λόγω των αυστηρών κριτηρίων, μερικοί αλληλόμορφα χαμηλού κινδύνου θα μπορούσε να αγνοηθεί, παρά δυνητική σημασία τους για τον κίνδυνο της νόσου.

Μια βιβλιογραφία επανεξεταστεί ότι οκτώ κύρια χαρακτηριστικά αποτελούν οργανωτική αρχή για τον εξορθολογισμό της πολυπλοκότητας της νεοπλασματικής νόσου. Περιλαμβάνουν τη διατήρηση πολλαπλασιαστικών σηματοδότησης, αποφεύγοντας καταστολείς ανάπτυξης, αντιστέκονται κυτταρικό θάνατο, επιτρέποντας αντιγραφική την αθανασία, την πρόκληση αγγειογένεσης, ενεργοποιώντας την εισβολή και τη μετάσταση, τον επαναπρογραμματισμό του μεταβολισμού της ενέργειας και να αποφύγει το ανοσοποιητικό καταστροφή [43]. Μελέτες με αταξία τηλαγγειεκτασία (Α-Τ) κύτταρα και ATM-ανεπαρκή ποντίκια έχουν δείξει ότι ΑΤΜ είναι ένας βασικός ρυθμιστής των πολλαπλών καταρράκτες σηματοδότησης που αποκρίνονται σε διακοπές κλώνου του DNA που επάγεται από παράγοντες καταστροφής ή με κανονικές διαδικασίες, όπως μειωτική ή V (D ) J ανασυνδυασμό. Αυτές οι αποκρίσεις περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση των σημείων ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, την επιδιόρθωση του DNA και απόπτωση [7]. Λαμβάνοντας υπόψη τον πολυλειτουργικό ΑΤΜ, θα μπορούσε να επηρεάσει πολλά μονοπάτια στα χαρακτηριστικά και ως εκ τούτου συνεπάγονται διάφορους μηχανισμούς σε διάφορους τύπους καρκίνου. Μέχρι σήμερα, η οδός μέσω της οποίας ενεργεί ο πολυμορφισμός ΑΤΜ είναι ασαφής. Περαιτέρω έρευνα είναι απαραίτητη.

Η ετερογένεια είναι ένα πιθανό πρόβλημα που μπορεί να επηρεάσει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Σημαντικότητα μεταξύ της ετερογένειας μετα-ανάλυση υπήρχαν σε όλες σχεδόν τις συγκρίσεις, εκτός από το υπολειπόμενο μοντέλο. Εμείς εντοπιστεί η πηγή της ετερογένειας με βάση τον τύπο του όγκου, την εθνικότητα, το έτος δημοσίευσης, πηγή ελέγχου, και το μέγεθος του δείγματος. Ωστόσο, δεν υπήρξε καμία ένδειξη για να καθοριστεί ποια από αυτά συνέβαλαν στη σημαντική ετερογένεια. Μια δυνατότητα συνεπάγεται διαφορές στην κατάσταση που να ταιριάζουν. Ωστόσο, δεν μπορούμε να επιβεβαιώσει αυτή τη δυνατότητα, επειδή δεν υπάρχουν λεπτομερείς πληροφορίες που παρέχονται. Ετερογένεια θα μπορούσε επίσης να έχει προκύψει από το γεγονός ότι κάθε μελέτη που χρησιμοποίησε μια διαφορετική προσέγγιση για την επιλογή των συμμετεχόντων. Ωστόσο, φαίνεται απίθανο ότι η διαδικασία επιλογής θα επηρεάσει τον γονότυπο στον τόπο. Έτσι, δεν έχουμε μια σαφή εξήγηση για την στατιστική ετερογένεια που ήταν παρόντες κατά την SNP. Η ανάλυση ευαισθησίας άδεια-one-out δεν θα έχουν αλλάξει ουσιαστικά τα αποτελέσματα αυτής της συγκεντρωτική ανάλυση, που δείχνει ότι τα αποτελέσματά μας ήταν ισχυρή. Δεν παρατηρήθηκε η προκατάληψη δημοσίευση για τη σχέση μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Περιορισμοί

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη Αρκετές πιθανούς περιορισμούς της παρούσας μετα-ανάλυση. Πρώτον, αν το οικόπεδο χωνί και δοκιμή Egger έδειξε καμία προκατάληψη δημοσίευση και αν μια εξαντλητική αναζήτηση βιβλιογραφίας έγινε, είναι πιθανό ότι ορισμένα δημοσιεύματα και αδημοσίευτα στοιχεία αγνοήθηκαν. μεροληψία επιλογής για την μετα-ανάλυση θα μπορούσε να έχει συμβεί. Δεύτερον, στην ανάλυση μίας υποομάδας με βάση τον τύπο του καρκίνου, ο αριθμός των μελετών και των θεμάτων που αναλύθηκαν για rs664677 ήταν μικρή, και η στατιστική ισχύς ήταν τόσο χαμηλή που πρέπει να δίνεται προσοχή στην ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων. Ένα περαιτέρω έρευνα με πολύ μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων είναι απαραίτητη. Τρίτον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις λόγω της απουσίας των διαθέσιμων πληροφοριών. Μια πιο ακριβής ανάλυση θα πρέπει να ανιχνεύεται αν ήταν διαθέσιμα πιο λεπτομερή ατομικά στοιχεία, όπως η ηλικία, το φύλο, και την έκθεση. Παρά τους περιορισμούς της, μας μετα-ανάλυση είχε επίσης κάποια πλεονεκτήματα. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη για ετερογένεια σε ένα υπολειπόμενο μοντέλο μεταξύ των μελετών αυτού του SNP. Βρήκαμε ένα παράδοξο ρόλο για την ATM rs664677 πολυμορφισμός συμβάλλοντας τόσο καρκίνο καταστολή και την προώθηση των αποτελεσμάτων.

Εν ολίγοις, αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε πειστικά ότι το ΑΤΜ rs664677 πολυμορφισμός δεν συνδέεται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Μια μέτρια προστατευτική δράση παρατηρήθηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Σε αντίθεση, παρατηρήσαμε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού ευαισθησία. Εν κατακλείδι, καλά σχεδιασμένα, αμερόληπτη μελέτες θα πρέπει να γίνει για να αποκτήσουν μια πιο ολοκληρωμένη κατανόηση της σύνδεσης μεταξύ του γονιδίου ΑΤΜ και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Δρ Meilin Wang για την επιστημονική σχεδιασμού.