Αφηρημένο

ATP-δεσμευτική κασέτα (ABC) Οι μεταφορείς σχετίζονται με την κακή ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, και παρέχουν μια κακή πρόγνωση σε διάφορες κακοήθειες. Ωστόσο, η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης του ABC υπο-μέλος της οικογένειας G 4 (ABCG4) και την πρόγνωση σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο των κυττάρων του πνεύμονα (NSCLC) παραμένει ασαφής. Δείγματα ιστού NSCLC (n = 140) και τα δείγματα φυσιολογικό πνευμονικό ιστό (n = 90) αποκόπηκαν από ασθενείς με σταδίου II έως IV NSCLC μεταξύ Μαΐου 2004 και Μαΐου 2009. ABCG4 mRNA και εκφράσεις πρωτεΐνης ανιχνεύθηκαν με RT-PCR, western blot, και ανοσοϊστοχημεία. Οι ασθενείς έλαβαν τέσσερις κύκλους σισπλατίνη βασίζεται μετεγχειρητική χημειοθεραπεία και παρακολουθήθηκαν μέχρι τις 31 Μαΐου

ου, 2014. ποσοστό ABCG4 θετικότητα ήταν υψηλότερη σε NSCLC από ό, τι σε φυσιολογικούς ιστούς των πνευμόνων (48,6%

vs

. 0 %,

P

Θετικά: +, ++ και +++

Η

Συζήτηση

Έχει ήδη αποδειχθεί ότι οι ABC μεταφορείς που εμπλέκονται στην MDR και να έχουν επιπτώσεις στην αποτελεσματικότητα των αγωγών χημειοθεραπείας [. ,,,0],11,12]. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθεί ABCG4 και η έκφρασή του σε NSCLC, προκειμένου να εκτιμηθεί εάν υπάρχει μια συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης ABCG4 και την έκβαση των ασθενών μετά από χημειοθεραπεία. Σε αυτή τη μελέτη, υπό τον όρο ισχυρά στοιχεία για ABCG4 mRNA και έκφρασης πρωτεΐνης σε ορισμένα δείγματα του NSCLC ιστού αλλά όχι σε οποιαδήποτε από τις φυσιολογικούς ιστούς των πνευμόνων. Επιπλέον, η έκφραση ABCG4 συσχετίστηκε με διαφορετικές ποιότητες της διαφοροποίησης, το στάδιο TNM, και ιστολογικό τύπο. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική αναλύσεις πρότεινε ότι ΤΝΜ στάδιο, διαφοροποίηση και έκφραση ABCG4 ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες που εμπλέκονται στην πρόγνωση σε αυτόν τον πληθυσμό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με NSCLC σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. Αυτά τα αποτελέσματα πρότειναν μια χειρότερη επιβίωση σε ασθενείς με θετικούς ABCG4 NSCLC αγωγή με σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση.

έκφραση ABCG4 ήταν σημαντικά υψηλότερη σε δείγματα ιστού NSCLC σύγκριση με δείγματα φυσιολογικού πνευμονικού ιστού. Επιπλέον, η έκφραση ABCG4 συσχετίστηκε με διαφορετικές ποιότητες της διαφοροποίησης, το στάδιο TNM, και ιστολογικό τύπο. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι παρά τις ομοιότητες στην αλληλουχία, δομή και λειτουργία των MDR μεταξύ ABCG2 (BCRP) και ABCG4, ABCG2 δεν σχετίζεται με το φύλο, το ιστορικό καπνίσματος, την κατάσταση απόδοσης (PS), ιστολογικό τύπο, και το στάδιο ΤΝΜ σε NSCLC [35 , 36], ενώ παρατηρήσαμε συσχετίσεις μεταξύ ABCG4 και ιστολογικό τύπο, το βαθμό διαφοροποίησης, και το στάδιο TNM. Μια εξήγηση μπορεί να είναι ότι η εξειδίκευση και η πολυμορφία της ακολουθίας και δομής μεταξύ ABCG γονιδίων υποοικογένεια μεταφορέα συμβάλλουν σε αυτή την διαφορά. Επιπλέον, η έκφραση των πρωτεϊνών υποοικογένειας μεταφορέα ABC ποικίλει με κλινικές μεταβλητές? Για παράδειγμα, η έκφραση ABCB1 είναι σημαντικά υψηλότερη στις γυναίκες από ότι στους άνδρες, και τα υψηλότερα σε καρκίνωμα μη πλακώδους επιθηλίου σε σχέση με το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στο NSCLC. Ωστόσο, η έκφραση ABCC2 είναι σημαντικά υψηλότερη σε στάδιο IV NSCLC σε σχέση με το στάδιο IIIB, ενώ δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ ABCC1 έκφραση /ABCC3 και κλινικές μεταβλητές σε NSCLC [35]. Η διαφορά αυτή πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω. ABCG4 συμμερίζεται επίσης κάποιες ομοιότητες με ABCG1. Ωστόσο, η βασική δράση ΑΤΡάσης ABCG4 είναι χαμηλότερη από εκείνη των ABCG1, και ABCG4 δεν αναστέλλεται από τα ίδια φάρμακα ως ABCG1 [37]. Ωστόσο, η ακριβής αλληλεπίδραση και ο ρόλος αυτής της αλληλεπίδρασης μεταξύ ABCG1 και ABCG4 πρέπει ακόμα να διευκρινιστεί [38].

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η ABCG4 μεσολαβεί στην εκροή των ενδογενών στεροειδών σε κύτταρα και τα μεταφέρει έως υψηλού πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (HDL), συμβάλλοντας έτσι στη διατήρηση της ομοιόστασης της χοληστερόλης [30,39]. Ωστόσο, Castanys-Muñoz et al. έχουν ανακαλύψει ότι η υπερ-έκφραση του ABCG4 εμπλέκεται επίσης στην αλκυλ-φωσφολιπιδίων ανάλογα (μιλτεφοσίνη, εδελφοσίνη, και perifosine) αντίσταση σε

Leishmania

[33]. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν μια μικρότερη επιβίωση σε ασθενείς με θετικούς ABCG4 NSCLC αγωγή με σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. Θεωρούμε ότι οι ασθενείς με ABCG4-θετικό NSCLC μπορεί να παρουσιάσει αντίσταση στην σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. Προτείνουμε ότι ABCG4 μπορεί να χρησιμεύσει ως μοριακός στόχος για τη μείωση της αντίστασης φαρμάκου σε NSCLC. Η σχέση μεταξύ ABCG4 και ανθεκτικότητα στα φάρμακα, και ιδιαίτερα η αντίσταση σε πολλαπλά φάρμακα, θα απευθύνεται ειδικότερα σε μελλοντικές μελέτες.

Από την άλλη πλευρά, αυτή ήταν η πρώτη μελέτη για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της έκφρασης ABCG4 και πρόγνωση ασθενείς με NSCLC. Με βάση τις καμπύλες OS, οι ασθενείς ABCG4 θετικά είχαν μικρότερο μέσο χρόνο επιβίωσης από ό, τι οι ασθενείς ABCG4-αρνητικό, εκτός από NSCLCs σταδίου ΙΙ (

P

= 0,8127). Η διάμεση επιβίωση δεν ήταν σημαντικά διαφορετική σε NSCLCs στάδιο II, η οποία μπορεί να οφείλεται στο ότι τα επίπεδα έκφρασης ABCG4 ήταν σχετικά χαμηλές σε NSCLCs στάδιο II, και ότι ο αριθμός των ασθενών ABCG4-θετικών με τη φάση ΙΙ NSCLC ήταν σχετικά μικρός (n = 13). Ως εκ τούτου, το αποτέλεσμα αυτό θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. αναλύσεις Η μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική έδειξε ότι εκτός από το στάδιο TNM και τη διαφοροποίηση, ABCG4 συσχετίστηκε ανεξάρτητα με το OS σε NSCLCs αγωγή με σισπλατίνη βασίζεται σε συνδυασμό χημειοθεραπείας. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η έκφραση ABCG4 μπορεί να είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την πρόγνωση και πρόβλεψης των βιοδεικτών σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που έλαβαν θεραπεία με σισπλατίνη βασίζεται σε συνδυασμό χημειοθεραπείας. Τα αποτελέσματά μας είναι συνεπείς με αυτές των Yoh et al. και Ota et al., οι οποίες υποστηρίζουν μια προγνωστική ρόλο για ABCG2 σε πρόγνωση των ασθενών με NSCLC αγωγή με σισπλατίνη βασίζεται χημειοθεραπεία συνδυασμού [35,36]. Επιπλέον, εικάζουν ότι η έκφραση ABCG4 mRNA μπορούν να χρησιμοποιηθούν για το σχεδιασμό εξατομικευμένων χημειοθεραπεία για ασθενείς με ΜΜΚΠ.

Αυτή η μελέτη είχε κάποιους περιορισμούς. Πράγματι, το μέγεθος του δείγματος ήταν μικρό, και ένα μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος θα ήταν προτιμότερη. Είχαμε, επίσης, δεν υγιείς μάρτυρες, επειδή πνεύμονα εκτομή σε υγιή άτομα είναι ιδιαίτερα επεμβατική και ανήθικη. Ωστόσο, οι ιστοί ελέγχου από τους ασθενείς με NSCLC ήταν ιστολογικά διαφορετικών από τους ιστούς και & gt όγκου? 5 cm μακριά από τους όγκους, έτσι ώστε να τεκμαίρεται αυτό ήταν ένα αποτελεσματικό έλεγχο υπό τις περιστάσεις. Τέλος, ενδοκυτταρική εντόπιση του ABCG4 θα αξιολογηθεί σε μελλοντικές εργασίες. Περαιτέρω μελέτες θα εκτελέσει σε διαφορετικές NSCLC κυτταρικές σειρές που υπερεκφράζουν ABCG4 μόνα τους ή σε συνδυασμό με άλλους μεταφορείς ABC, το οποίο θα πρέπει να βοηθήσει να διευκρινιστεί η ακριβής ρόλος και η λειτουργία των ABCG4 σε NSCLC.

Συμπεράσματα

η μελέτη αυτή υποδηλώνει σαφώς ότι η υψηλή έκφραση ABCG4 σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που έλαβαν θεραπεία με σισπλατίνη βασίζεται σε χημειοθεραπεία, και ασθενείς με ABCG4-θετικό NSCLC μπορεί να παρουσιάσει αντίσταση στην σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. Επιπλέον, η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που υποδεικνύει έναν πιθανό ρόλο για την έκφραση ABCG4 ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας κακής πρόγνωσης σε ασθενείς με NSCLC αγωγή με σισπλατίνη βασίζεται σε συνδυασμό χημειοθεραπείας. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω μελέτη με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος και τα κύτταρα για να επιβεβαιώσουν αυτά τα αποτελέσματα, και η ειδική οδός και ο μηχανισμός οδήγησης το αποτέλεσμα αυτό χρειάζονται περαιτέρω μελέτη. Αυτά μπορεί να οδηγήσει σε μια νέα προσέγγιση για την αναστροφή της αντίστασης στα φάρμακα χημειοθεραπείας με την κατανόηση ABCG4 και το μηχανισμό της στον NSCLC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. . Πλήρης στύπωμα Western των πρωτεϊνών ABCG4 (60 kDa) έκφραση

β-ακτίνης (43 kDa) χρησιμοποιήθηκε ως εσωτερική αναφορά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135576.s001

(PDF)

S1 αρχείου. . Ανεπεξέργαστα δεδομένα για την ανάλυση αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλο και καμπύλες Kaplan-Meier

Σημείωση: Φύλο: 0, αρσενικό? 1, θηλυκό. Εκδήλωση: 0, ο θάνατος? 1, λογοκρίνεται δεδομένων. Ηλικία: 0, ≥60? 1, & lt? 60. Κάπνισμα: 0, ≥20 πακέτα?