Αφηρημένο

Ιστορικό

Icotinib είναι ένα μικρό μόριο στόχευσης υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα κινάσης τυροσίνης, η οποία δείχνει μη κατώτερη αποτελεσματικότητα και καλύτερη ασφάλεια σε σύγκριση με gefitinib στην προηγούμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ. Η παρούσα μελέτη σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει περαιτέρω την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των icotinib σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μη μικροκυτταρικού του πνεύμονα (NSCLC) είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία.

Μέθοδοι

Οι ασθενείς με NSCLC εξελίσσεται μετά από μία ή δύο γραμμές της χημειοθεραπείας εγγράφηκαν να λάβουν από του στόματος icotinib (δισκίο 125 mg, τρεις φορές την ημέρα). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη προόδου επιβίωση. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, το χρόνο μέχρι την πρόοδο, την ποιότητα ζωής και την ασφάλεια.

Αποτελέσματα

από τις 16 Μαρτίου 2010 έως 9 Οκτωβρίου του 2011, 128 ασθενείς από 15 κέντρα σε εθνικό επίπεδο εντάχθηκαν, στην οποία 124 ασθενείς ήταν διαθέσιμοι για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και 127 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την ασφάλεια. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη και ο χρόνος έως την εξέλιξη ήταν 5,0 μήνες (95% CI 2.9 – 6.6 m) και 5.4 μήνες (95% CI 3.1 έως 7.9 m), αντίστοιχα. Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και το ποσοστό ελέγχου της νόσου ήταν 25,8% και 67,7% αντίστοιχα. Διάμεση συνολική επιβίωση ξεπέρασε 17,6 μήνες (95% CI 14,2 m-NA), σύμφωνα με λογοκρίνονται δεδομένων. Περαιτέρω παρακολούθηση της συνολικής επιβίωσης είναι σε εξέλιξη. Οι πιο συχνές σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν το εξάνθημα (26%, 33/127), διάρροια (12,6%, 16/127) και την ανύψωση των τρανσαμινασών (15,7%, 20/127).

Συμπεράσματα

σε γενικές γραμμές, η μελέτη αυτή έδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητα και αριθμητικά μεγαλύτερη ασφάλεια σε σύγκριση με εκείνη ICOGEN δίκη, επιβεβαιώνοντας περαιτέρω την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των icotinib στη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο NSCLC προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με χημειοθεραπεία.

δίκη Εγγραφή

ClinicalTrials.gov NCT02486354

Παράθεση: Hu Χ, Zhang L, Shi Υ, Zhou C, Liu Χ, Wang D, et al. (2015) Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Icotinib σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα προηγουμένως χημειοθεραπεία: A Single-Arm, πολυκεντρική, προοπτική μελέτη. PLoS ONE 10 (11): e0142500. doi: 10.1371 /journal.pone.0142500

Επιμέλεια: Rafael Rosell, καταλανικά Ινστιτούτο Ογκολογίας, Ισπανία

Ελήφθη: 9 του Ιουλίου του 2015? Αποδεκτές: 19 Οκτωβρίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 24 του Νοέμβρη, 2015

Copyright: © 2015 Hu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού και της υποστήριξη αρχείων Πληροφορίες

χρηματοδότηση:. Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από Betta Pharmaceuticals Co, Ltd Η χρηματοδότη προβλέπεται χρηματοδότηση και οργανωτική υποστήριξη και να συλλέγονται τα δεδομένα, και επίσης παρέχεται στήριξη με τη μορφή των μισθών για συγγραφείς [Fenlai Tan, Yinxiang Wang, και Lieming Ding], οι συγκεκριμένοι ρόλοι αυτών των συγγραφέων αρθρωτά στο τμήμα «συγγραφέας εισφορές»

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. οι συγγραφείς αυτού του χειρογράφου έχουν τα ακόλουθα ανταγωνιστικά συμφέροντα: Fenlai Tan, Yinxiang Wang, και Lieming Ding οι μισθωτοί της Betta Pharmaceuticals Co, Ltd Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών. Όλες οι άλλες συγγραφείς δεν είχαν αντικρουόμενα συμφέροντα.

Εισαγωγή

Μια πρόσφατη ανάλυση της επίπτωσης του καρκίνου και της θνησιμότητας έδειξαν ότι ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία του θανάτου από καρκίνο σχετίζονται τόσο σε παγκόσμιο όσο και σε εθνικό επίπεδο στην Κίνα, η οποία υπογραμμίζει την επείγουσα ανάγκη για πιο αποτελεσματικές θεραπευτικές παρεμβάσεις. [1, 2] Πρώτη γραμμή με βάση την πλατίνα σχήματα διπλή χημειοθεραπεία έχουν επιτύχει ποσοστά επιβίωσης 1-χρόνου των περίπου 34%. Οι στοχευμένες παράγοντες, όπως το gefitinib, erlotinib, και afatinib, έχουν περαιτέρω βελτιωμένο αποτέλεσμα για τους ασθενείς με μετάλλαξη του οδηγού στην πρώτη γραμμή ρύθμιση με διάμεση PFS περίπου 9,5 έως 13,1 μήνες. [3-6] δεύτερης γραμμής θεραπεία για προχωρημένο NSCLC περιλαμβάνονται μόνο docetaxel, την πεμετρεξίδη, erlotinib, το gefitinib με ανταπόκριση του όγκου των 6.3 – 9.1%, και διάμεση PFS από 2/2 έως 6/3 μήνες σε μη επιλεγμένους πληθυσμού. [7-9]

Icotinib (Betta Pharmaceuticals Co., Ltd, Hangzhou, Κίνα) είναι ένας ισχυρός, του στόματος δραστικός, εξαιρετικά επιλεκτική EGFR-ΤΚΙ. [10] Ένα προφίλ ευνοϊκή ασφάλειας σημειώθηκε στο Ι και ΙΙ δοκιμές φάση, με εξάνθημα και η διάρροια καθώς οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες. [11, 12] Με βάση τη μελέτη φάσης ΙΙΙ, icotinib εγκρίθηκε από την Κίνα Food and Drug Administration (CFDA) ως θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής για προχωρημένο NSCLC. [13] ICOGEN είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, head-to-head, μελέτη φάσης ΙΙΙ, προκειμένου να διαπιστωθεί αν icotinib είναι μη κατώτερη από gefitinib σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC μετά από αποτυχία ενός τουλάχιστον με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία αγωγή. Σε αυτή τη μελέτη, icotinib ήταν μη κατώτερη gefitinib όσον αφορά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (HR 0.84, 95% CI 0,67 – 1,05? Διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη 4.6 [3.5-6.3] μήνες έναντι 3,4 [02/03 – 03/08] μήνες ? p = 0.13). [13] Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν το εξάνθημα (icotinib εναντίον gefitinib: 40,5% έναντι 49,2%) και η διάρροια (21,5% έναντι 29,1%). Icotinib σχετίστηκε με χαμηλότερα ποσοστά σχετίζονται με τα ναρκωτικά ανεπιθύμητες ενέργειες (60,5% [121/200] έναντι 70,4% [140/199]? P = 0.05), ειδικά με τα ναρκωτικά διάρροια (18,5% [37/200] vs. 27,6% [55/199]? p = 0.03). [13] Μια αναδρομική μελέτη φάσης IV αξιολογήθηκε περαιτέρω την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των icotinib και ανταπόκρισης του όγκου παρατηρήθηκε σε ένα ευρύ φάσμα των υποτύπων των ασθενών με ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας. [14]

Για να διερευνήσουν περαιτέρω το ρόλο της icotinib ως θεραπεία δεύτερης γραμμής, εδώ παρουσιάζουμε ένα single-βραχίονα, προοπτική μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των icotinib σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με πλατίνη χημειοθεραπεία με βάση.

Μέθοδοι

σχεδιασμός μελέτης και ασθενείς

Αυτή η μελέτη ήταν μια μονού βραχίονα, πολυκεντρική, προοπτική μελέτη, με στόχο να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της icotinib σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC μετά από αποτυχία τουλάχιστον ενός χημειοθεραπευτικού σχήματος με βάση την πλατίνα.

τα επιλέξιμα θέματα είναι ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωθεί τοπικά προχωρημένο /μεταστατικό (σταδίου IIIB /σταδίου IV, χρησιμοποιώντας την αμερικανική μεικτής επιτροπής για Καρκίνος [AJCC] 6η έκδοση του όγκου-κόμβο-μετάσταση [ΤΝΜ] σύστημα σταδιοποίησης) NSCLC ασθενείς προχώρησε μετά από τουλάχιστον μία με βάση την πλατίνα σχήμα χημειοθεραπείας κατά την είσοδο. Άλλα κριτήρια επιλεξιμότητας περιλαμβάνονται: ηλικία 18 έως 75 ετών? Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση (PS) 0-2? τουλάχιστον μία μετρήσιμη αλλοίωση με Κριτήρια Αξιολόγησης Απόκρισης σε στερεούς όγκους έκδοση 1.0? και επαρκή αιματολογική και βιοχημική τιμές. Οι ασθενείς με συμπτωματική μεταστάσεις εγκεφάλου? κακοήθη όγκο κατά τα τελευταία πέντε χρόνια? σοβαρή λοίμωξη? συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια; προηγούμενη θεραπεία με φάρμακα που στοχεύουν EGFR? και ιστορικό διάμεσης πνευμονοπάθειας αποκλείστηκαν από τη μελέτη αυτή.

Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από ανεξάρτητες επιτροπές δεοντολογίας στα 15 συμμετέχοντα κέντρα στην Κίνα, τα πλήρη ονόματα όλων των δεοντολογίας Διοικητικού Συμβουλίου της Επιτροπής /θεσμική αναθεώρηση (s) ότι η εγκεκριμένη μελέτη μας απαριθμούνται στο Παράρτημα S1. Όλα τα θέματα που προβλέπονται γραπτή συγκατάθεση πριν τη συμμετοχή στη μελέτη. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε πλήρη συμφωνία με τις κατευθυντήριες γραμμές για την εναρμόνιση /Ορθής Κλινικής Πρακτικής, η Διακήρυξη του Ελσίνκι, και άλλων αρχών βιοηθικής. Η μελέτη αυτή αναδρομικά καταχωρηθεί ως NCT02486354.

Διαδικασίες

Οι ασθενείς εντάχθηκαν από την παραπομπή γιατρού και χορηγείται με από του στόματος icotinib (μορφή ταμπλέτας, 125 mg) τρεις φορές την ημέρα από τους ερευνητές στα 15 συμμετέχοντα κέντρα εντός δύο ημέρες μετά την εγγραφή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. διακοπή της θεραπείας (όχι περισσότερο από 14 ημέρες) συστήθηκε όταν εμφανίστηκε βαθμού 3 ή υψηλότερη ανεπιθύμητες ενέργειες, και δεν επιτρέπεται η μείωση της δόσης της icotinib. Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν υποχωρούν μετά από διακοπή 14 ημερών, οι ασθενείς αποσύρθηκαν και εξαιρέθηκαν από την τελική ανάλυση των δεδομένων.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS) στην πλήρη σειρά ανάλυση. Δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το χρόνο-σε-εξέλιξη (TTP), ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης (ORR), ποσοστό ελέγχου της ασθένειας (DCR), την τοξικότητα, την ασφάλεια και την ποιότητα ζωής (ΠΖ).

PFS ορίστηκε ως η διάρκεια μεταξύ της ημερομηνίας εισόδου στην μελέτη και την ημερομηνία της εξέλιξης της νόσου ή θανάτου. TTP ορίστηκε ως η διάρκεια μεταξύ της ημερομηνίας έναρξης της μελέτης και την ημερομηνία της εξέλιξης της νόσου. OS ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα μεταξύ της ημερομηνίας έναρξης της μελέτης και την ημερομηνία του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε από τους ερευνητές. εκτίμηση Η απόκριση όγκου διεξήχθη χρησιμοποιώντας RECIST έκδοση 1.0 σε 4 εβδομάδες μετά την πρώτη φαρμακευτική αγωγή, και στη συνέχεια σε ένα διαστήματα 6 εβδομάδων. Εκτιμήσαμε ποιότητα ζωής χρησιμοποιώντας την 4η έκδοση της Λειτουργικής Αξιολόγησης του Καρκίνου ερωτηματολόγια Therapy-Lung (FACT-L) και του καρκίνου του πνεύμονα Συμπτώματα Υποκλίμακα (LCS). [15] Οι τοξικές παρακολουθούνται και βαθμολογούνται σύμφωνα με τα Κριτήρια του National Cancer Institute Common Toxicity για τις ανεπιθύμητες ενέργειες, έκδοση 3.0 (CTCAE v3.0). [16]

Η στατιστική ανάλυση

Από icotinib είναι ένα εντελώς νέο φάρμακο, και μόνο 200 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με icotinib εντάχθηκαν στο εγγεγραμμένο φάση 3 ICOGEN μελέτης, περισσότερα στοιχεία ήταν απαραίτητα για την εφαρμογή IND. Ως εκ τούτου, μετά την ολοκλήρωση της ονομαστικών μελέτη ICOGEN, Κίνα Τροφίμων και Φαρμάκων υπαγόρευσε μια πρόσθετη μελέτη ενός σκέλους του φαρμάκου της μελέτης με τη συμμετοχή τουλάχιστον 100 άτομα στο ίδιο πληθυσμό να διερευνήσει περαιτέρω την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των icotinib. Αυτό είναι το πώς το μέγεθος του δείγματος προσδιορίστηκε σε αυτή τη μελέτη.

Περιγραφική στατιστική ανάλυση έγινε σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιώντας SAS 9.1.3. Η μέση τιμή, τυπική απόκλιση, διάμεση, ελάχιστη και μέγιστη χρησιμοποιήθηκαν για να περιγράψουν τα δεδομένα των μετρήσεων. Συχνότητα και το ποσοστό χρησιμοποιήθηκαν για να περιγράψουν τα κατηγορικά δεδομένα. Το ORR ορίστηκε ως το άθροισμα των CR και PR, και DCR ορίστηκε ως το άθροισμα των CR, PR και σταθερή νόσος (SD). Η καμπύλη Kaplan-Meier διεξήχθη για να εκτιμηθεί η μέση και τα 95% ΠΙ για την PFS και OS και σχεδιάστε τις καμπύλες επιβίωσης. Η LCS Κλίμακα συνολική βαθμολογία και οι βαθμολογίες FACT-L αναλύθηκαν με ανάλυση συνδιακύμανσης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) και ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τα ναρκωτικά κωδικοποιήθηκαν και βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με CTCAE v3.0. Η περιγραφική περίληψη του δείκτη της εργαστηριακής εξέτασης που στοχεύουν κυρίως στα μη φυσιολογικά δεδομένα.

ανάλυση αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκε στο σετ πλήρους ανάλυσης (FAS), η οποία περιελάμβανε όλα τα τυχαία υποκείμενα που έχουν συμπληρώσει τουλάχιστον 1 κύκλου (28 ημέρες ως 1 κύκλο) επεξεργασία του φαρμάκου της μελέτης, καθώς και την ασφάλεια και την τοξικότητα αναλύθηκαν στο σύνολο ασφαλείας (SS), συμπεριλαμβανομένων όλων των τυχαιοποιημένων ατόμων που έχουν κάνει χρήση τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της μελέτης.

Αποτελέσματα

Μεταξύ 16 Μαρτίου 2010 και 9 Οκτωβρίου 2011, συνολικά 128 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη (Σχήμα 1), στην οποία 127 έλαβαν θεραπεία και αξιολόγηση για την ανάλυση της ασφάλειας (1 περίπτωση αποκλείστηκε από την ασφάλεια που [ ,,,0],SS] λόγω μη φαρμακευτική αγωγή μετά την εγγραφή), και 124 άτομα είχαν συμπεριληφθεί στο σύνολο ανάλυσης (FAS, 4 άτομα αποκλείστηκαν από τη FAS λόγω της απόσυρσης έντυπο συγκατάθεσης ή παραβίαση του πρωτοκόλλου). Ένα σύνολο 117 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην ανά σετ πρωτόκολλο (ΜΑΔ), 11 ασθενείς δεν ολοκλήρωσαν τη μελέτη (Πίνακας Α στο S1 Παράρτημα).

Η

βασικά χαρακτηριστικά

Τα αρχικά χαρακτηριστικά συνοψίζονται στον πίνακα 1. Η μέση ηλικία ήταν 57 ετών (εύρος: 30-73 έτη), τα θηλυκά και τα αρσενικά αντιπροσώπευαν το 52,4% (n = 65) και 47,6% (n = 59), αντιστοίχως. Η πλειονότητα των ασθενών είχε νόσο IV στάδιο (89,5%, n = 111), και 74,2% (n = 92) είχαν αδενοκαρκίνωμα. Τέσσερις ασθενείς αποκλείονται από το FAS λόγω της απόσυρσης της συναίνεσης ή παραβίαση του πρωτοκόλλου, τα βασικά χαρακτηριστικά ήταν που αναφέρονται στον πίνακα Β του προσαρτήματος S1.

Η

Αποτελεσματικότητα

Στο cut-off (24ης Απρ , 2012), συνολικά 124 άτομα εισήλθαν στην FAS, και 101 (81%) είχαν πρωταρχικό καταληκτικό σημείο εκδηλώσεις (92 εξέλιξη της νόσου και 9 του θανάτου). Η διάμεση PFS και TTP ήταν 5,0 μήνες (95% CI 2.9 με 6.6 m) και 5.4 μήνες (95% CI 3.1 με 7.9 m), αντίστοιχα (Σχήμα 2, Πίνακας 2). Όσον αφορά σε άλλα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας, το ORR ήταν 25,8% (32/124), συμπεριλαμβανομένων 32 της PRS, και το DCR ήταν 67,7% (84/124) στον πληθυσμό FAS (Πίνακας 3). Η ανάλυση ανά πρωτόκολλο για την PFS, ΤΤΡ, ORR και DCR έχουν περιληφθεί στον πίνακα Γ στο S1 Παράρτημα, και S1 αρχείου.

Kaplan-Meier για την επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (Α), ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη (Β ), και τη συνολική επιβίωση (C).

η

η

στο λειτουργικό σύστημα cut-off (17 Μαΐου, 2012), 59 περιπτώσεις φτάσει στο τελικό σημείο OS σε FAS, με εκτιμώμενη διάμεση OS υπερβαίνει τους 17,6 μήνες (95% CI 14,2-NA), σύμφωνα με λογοκρίνονται δεδομένων. Περαιτέρω παρακολούθηση του λειτουργικού συστήματος βρίσκεται σε εξέλιξη.

Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε ότι τα θηλυκά, αδενοκαρκίνωμα, μη-καπνιστές και ασθενείς με CR /PR είχαν σημαντικά καλύτερη PFS από τα αρσενικά, μη αδενοκαρκίνωμα, οι καπνιστές και οι ασθενείς με SD. Ωστόσο, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των διαφόρων σκορ ECOG και το στάδιο νοσήματα (Πίνακας 3). Η ανάλυση OS έδειξε επίσης παρόμοια αποτελέσματα.

Η πολυπαραγοντική ανάλυση πραγματοποιήθηκε επίσης για την ανίχνευση πιθανών προγνωστικών με το μοντέλο Cox. Όπως έδειξε στον Πίνακα 4, αδενοκαρκίνωμα, το στάδιο ΙΙΙΒ και τους μη καπνιστές ήταν η σημαντική μεταβλητή μετά από μια σταδιακή επιλογή στο μοντέλο για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη.

Η

Ασφάλεια

Το συνολικό ανεπιθύμητες ενέργειες επίπτωση ήταν 70,2% (89/124), με εξάνθημα (26,6%, 33/124), διάρροια (12,1%, 15/124), και την ανύψωση των τρανσαμινασών (14,5%, 18/124), ως την πιο συχνή θεραπεία -σχετικών ανεπιθύμητων ενεργειών (& gt? 10%). Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες και ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τα ναρκωτικά που απαριθμούνται στον Πίνακα 5. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες (βαθμού Ι /ΙΙ) και διαχειρίσιμο, μόνο ένας βαθμός 3 αύξηση των τρανσαμινασών και ένα θανατηφόρο ΔΠΝ παρατηρήθηκε στην παρούσα μελέτη.

Η

Τέσσερις ασθενείς αποκλείστηκαν από τη FAS λόγω απόσυρσης έντυπο συγκατάθεσης ή την παραβίαση του πρωτοκόλλου, στο οποίο 3 ασθενείς έπασχαν τουλάχιστον 1 ΑΕ. Ένας είχε λευκοπενία πιθανώς σχετιζόμενες με τη θεραπεία και ουδετεροπενία, ένας είχε ουρολοίμωξη θεραπεία άσχετα, και ένας είχε τη θεραπεία άσχετα hypohemoglobinemia και ερυθροκυτταροπενία. Όλες αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας.

Εμείς καταγράφονται σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΣΑΕ) σε 14 ασθενείς (11,3%), συμπεριλαμβανομένων 4 θανάτων και 3 νοσηλείες λόγω της εξέλιξης της νόσου, 4 μολύνσεις των πνευμόνων, 1 προφορικές έλκος με μυκητιασική λοίμωξη, 1 αιφνίδιου θανάτου, και 1 θάνατος που σχετίζονται με διάμεση πνευμονοπάθεια. Οι περισσότεροι από αυτούς θεωρήθηκαν ως μη σχετιζόμενες με τη θεραπεία με ερευνητή, ο θάνατος που σχετίζονται με διάμεση πνευμονοπάθεια ήταν η μόνη πιθανώς σχετιζόμενη με τη θεραπεία σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν. Δεν σχετίζονται με τη θεραπεία διακοπή καταγράφηκε.

Συζήτηση

Αυτή η φάση 3, προοπτική μελέτη ενός σκέλους έδειξαν ότι icotinib παρέχονται ευνοϊκές παροχές κλινική έκβαση σε προκαταρκτική αγωγή των ασθενών με NSCLC με διάμεσο PFS 5,0 μήνες , το οποίο ήταν σύμφωνο με αυτό που στην επιβεβαιωτική φάση 3 ICOGEN μελέτης (διάμεση PFS 4,6 μήνες). [13] Επιπλέον, ένα καλό προφίλ ασφάλειας παρατηρήθηκε επίσης στη μελέτη αυτή.

Αρκετές μελέτες αξιολόγησε το ρόλο της icotinib σε προκαταρκτική αγωγή των ασθενών με NSCLC. Η φάση 3 ICOGEN μελέτη συνέκρινε icotinib με gefitinib σε 400 ασθενείς με ΜΜΚΠ που είχαν προχωρήσει με τουλάχιστον 1 χημειοθεραπευτικό σχήμα. [13] Σε αυτή τη μελέτη, icotinib εμφανίζεται μη κατώτερη αποτελεσματικότητα στο gefitinib, με τη διάμεση PFS για icotinib και gefitinib 4,6 μήνες και 3,4 μήνες, αντίστοιχα, χωρίς στατιστική σημαντικότητα. [13] Μια μελέτη φάσης 4 επιβεβαίωσε περαιτέρω αυτά τα αποτελέσματα σε ένα μεγάλο και heterogenerous ασθενείς πληθυσμού. [14] Συνολικά 6.087 ασθενείς με προχωρημένο NSCLC καταγράφηκαν στη μελέτη αυτή, εκ των οποίων 5.549 αξιολογήθηκαν ως προς την ανάλυση της ασφάλειας και του όγκου απόκριση. Το ORR για δεύτερη και πολλαπλές γραμμές ήταν 30,3% και 30,4% αντίστοιχα. [14]

Η τρέχουσα μελέτη ήταν μια επέκταση της μελέτης ICOGEN χρησιμοποιώντας τα ίδια κριτήρια. Παρόμοια χαρακτηριστικά βασικής γραμμής παρατηρήθηκαν μεταξύ των δύο μελετών σε icotinib επεξεργασμένο πληθυσμού εκτός από το ότι η τρέχουσα μελέτη προσληφθούν περισσότεροι ασθενείς με ECOG PS 0-1 (95,9% έναντι 86,9%, p = 0.0078, Πίνακας Α S1 Παράρτημα), τα οποία θα μπορούσαν να συμβάλουν στην η αριθμητικά πλέον PFS. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης της αποτελεσματικότητας μας έδειξε ότι η PFS και OS ήταν 5,0 μήνες και 17,6 μήνες, αντίστοιχα. Τα ευρήματα ήταν ευνοϊκά συγκρίσιμες με εκείνες που σε προηγούμενες μελέτες. Άλλα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένης της TTP (5,1 μήνες), ORR (25,8%) και DCR (67,7%), ήταν επίσης συνεπής με τα αποτελέσματα από τη μελέτη ICOGEN (TTP: 5,2 μήνα? ORR: 27,6%? DCR: 75,4%) [ ,,,0],13].

Η τρέχουσα θεραπεία για τη δεύτερη γραμμή και πολλαπλών γραμμή ρύθμισης περιλαμβάνονται μόνο docetaxel, την πεμετρεξίδη, erlotinib και gefitinib. Χημειοθεραπείες παρέχεται ένα ORR από 6.3 έως 7.6% και PFS περίπου 2,0-2,7 μήνες. [8,9] EGFR TKIs, όπως gefitinib και erlotinib, άξιζε παρόμοια οφέλη αποτέλεσμα στη χημειοθεραπεία με PFS 2,2 μήνες σε συνολικό πληθυσμό, και PFS περίπου 3,0-3,4 μηνών στην ασιατική πληθυσμού. [7-9] το Tarceva καρκίνο του πνεύμονα επιβίωσης Θεραπεία (TRUST) μελέτη φάσης 4 προσληφθεί συνολικά 6.665 ασθενείς σε όλο τον κόσμο, με 1.242 ασθενείς που προσλαμβάνονται στο πλαίσιο της Ανατολής /Νοτιοανατολική (E /SE) ασιατική περιοχή. [17,18] Η διάμεση PFS για τον ασιατικό πληθυσμό E /SE ήταν 5,78 μήνες, σε σύγκριση με 2,92 μήνες για τη μη-E ασιατικό πληθυσμό /SE και 3,25 μήνες για το συνολικό παγκόσμιο πληθυσμό. Ως υποομάδα της Ασίας ασθενείς, 519 Κινέζους ασθενείς εντάχθηκαν. Από αυτούς τους ασθενείς, μία περίπτωση είχαν πλήρη ανταπόκριση, 127 περιπτώσεις είχε μερική απόκριση, 263 περιπτώσεις είχαν σταθερή νόσο, και 88 περιπτώσεις είχε προοδευτική ασθένεια, με αποτέλεσμα μια 26,7% ORR και 75,3% DCR. Το διάμεσο TTP ήταν 6,44 μήνες, και η διάμεση OS ήταν 15,37 μήνες. [17]

ασιατικής καταγωγής, φύλου, το κάπνισμα, και ιστολογικά ευρήματα να συμβάλει στον εντοπισμό των ασθενών που έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα θετικής μετάλλαξης του EGFR. [5] Σε αυτή τη μελέτη, οι γυναίκες, τα άτομα με αδενοκαρκίνωμα, ποτέ καπνιστές είχαν σημαντικά καλύτερη PFS από τα αρσενικά, τα άτομα με μη-αδενοκαρκίνωμα, και νυν καπνιστές. Επιπλέον, τα αποτελέσματα από την πολυπαραγοντική ανάλυση πρότεινε τη σύνδεση μεταξύ PFS και το αδενοκαρκίνωμα, ασθένεια IIIb στάδιο, και μη-καπνιστές.

Όπως προτείνεται από τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, δεν υπήρξε καμία απροσδόκητη ασφάλεια εύρεση σχετικών με icotinib . Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τα ναρκωτικά ήταν γενικά ήπιες έως μέτριες μόνο με 1 αναφερθεί περίπτωση βαθμού 3 αύξησης των τρανσαμινασών και 1 ΔΠΝ. Τόσο η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σχετίζονται με τα ναρκωτικά ήταν συνεπής με την προηγούμενη εργασία μελετά icotinib. [11-14]

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ΔΠΝ) θεωρείται ως μια σημαντική ανησυχία ασφάλειας για EGFR-TKIs. Η επίπτωση της διάμεσης πνευμονοπάθειας μεταξύ των ασθενών που έλαβαν το gefitinib ήταν 0,44 έως 2,0%, και το ποσοστό θνησιμότητας της διάμεσης πνευμονοπάθειας ήταν φέρεται να είναι 0,12 έως 0,5%. [19-21] ΔΠΝ βρέθηκε επίσης σε ασθενείς που λαμβάνουν ερλοτινίμπη, με τη συχνότητα των 0,1 4,8% και η θνησιμότητα από 0,8 έως 2,4%. [22-26] Διάφοροι παράγοντες έχουν αναφερθεί να συμβάλει στην ανάπτυξη της διάμεσης πνευμονοπάθειας, συμπεριλαμβανομένων των ατόμων μεγαλύτερης ηλικίας, φτωχότερη κατάσταση απόδοσης, το κάπνισμα, μικρότερης διάρκειας από τη διάγνωση του NSCLC, μειωμένη κανονική του πνεύμονα, προϋπάρχουσα ILD, και ταυτόχρονη καρδιακή νόσο. [19] Για icotinib, μία περίπτωση ΔΠΝ αναφέρθηκε σε μια μελέτη φάσης Ι, [11] και δεν ΦΝΠ αναφέρθηκε με icotinib ή gefitinib στη μελέτη ICOGEN. [13] στη μελέτη φάσης IV , τρεις συμβάματα τύπου διάμεσης παρατηρήθηκαν, και όλες αυτές τις περιπτώσεις ήταν σε ηλικιωμένους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα σταδίου IV που είχαν λάβει τουλάχιστον μία χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. [14] στην παρούσα μελέτη, μία περίπτωση ΔΠΝ αναφέρθηκε ο οποίος είχε λάβει δύο με βάση την πλατίνα αγωγές χημειοθεραπείας. Οι ερευνητές θεώρησαν ότι αυτό το ΔΠΝ ως icotinib που σχετίζονται με την αξονική τομογραφία και κλινικό σύνδρομο.

Εν ολίγοις, αυτή η μελέτη περαιτέρω επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των icotinib στη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο NSCLC προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με χημειοθεραπεία. Icotinib είναι μια πιθανή επιλογή για την προεπεξεργασία του πληθυσμού NSCLC με ευνοϊκούς αντικαρκινική δράση και προφίλ ασφάλειας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 TREND Checklist. Trend Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0142500.s001

(PDF)

S1 προσαρτήματος. Κείμενο.

Η λίστα με όλα του διοικητικού συμβουλίου επιτροπή δεοντολογίας /θεσμική αναθεώρηση (ες) που ενέκρινε η παρούσα μελέτη. Πίνακας Α Αριθμός ασθενών που περιλαμβάνονται σε κάθε σετ ανάλυση. Πίνακας Β Baseline χαρακτηριστικά των 4 ασθενείς αποκλείονται από FAS. Πίνακας Γ ανταπόκριση του όγκου (το σύνολο ανά πρωτόκολλο). Πίνακας Δ βασικά χαρακτηριστικά της παρούσας μελέτης και της μελέτης ICOGEN

doi:. 10.1371 /journal.pone.0142500.s002

(DOCX)

S1 αρχείου. Ανάλυση Kaplan-Meier της πρωτοβάθμιας και δευτερεύοντα τελικά σημεία στην ανά πρωτόκολλο σετ (ΜΑΔ).

Καμπύλες κατά Kaplan-Meier για την επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (Σχήμα Α), ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη (Σχήμα Β), και τη συνολική επιβίωση (Σχήμα Γ) .

doi: 10.1371 /journal.pone.0142500.s003

(EPS)

S1 πρωτοκόλλου. . Δίκη πρωτόκολλο

doi: 10.1371 /journal.pone.0142500.s004

(PDF)

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε όλους τους συμμετέχοντες ασθενείς, τις οικογένειές τους, καθώς και το δίκτυο των ερευνητές, η έρευνα νοσηλευτές, οι συντονιστές της μελέτης, και το προσωπικό επιχειρήσεων.