Αφηρημένο

Ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-α (TNFα) ενεργοποιεί τόσο κυτταρικού θανάτου και κυτταρικής επιβίωσης. Η ενεργοποίηση του μονοπατιού επιβίωσης καθιστά πλέον καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά σε επαγόμενη από τον TNF κυτταροτοξικότητας. Βρήκαμε ότι η προθεραπεία με digitoflavone, ένα φυτό φλαβονοειδές, σε μεγάλο βαθμό ευαισθητοποιημένα ΤΝΡα επαγόμενη αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο σε πολλά ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος. Σε αναζήτηση της μοριακής βάσης της επίδρασης ευαισθητοποίησης του digitoflavone, digitoflavone βρέθηκε να αναστέλλει επαγόμενη από τον ΤΝΡα ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα μεταγραφής-κάπα Β (ΝΡ-κΒ), η οποία είναι ο κύριος παράγοντας επιβίωσης σε TNFα σηματοδότηση. καταστολή NF-κΒ συμβεί μέσω αναστολής της ενεργοποίησης ΙκΒα κινάσης, φωσφορυλίωση ΙκΒα, υποβάθμιση ΙκΒα, και NF-κΒ πυρηνική μετατόπιση. Αυτή η αναστολή συσχετίζεται με την καταστολή της ΝΡ-κΒ-εξαρτώμενο γονίδια που εμπλέκονται στην αντιαποπτωτικές (MCL-1, Bcl-2, Bcl-xL, ο-ΙΑΡ 1, c-IAP2, αναστροφή, και survivin), πολλαπλασιασμό (c-myc, κυκλίνη D1 ), και αγγειογένεση (VEGF, COX-2 και ΜΜΡ-9). Επιπλέον, μπορεί να ενεργοποιήσει digitoflavone JNK μέσω αναστολής του ΝΡ-κΒ σηματοδότηση, παρέχουν μια συνεχή αποκλεισμό του ανάδρασης ανασταλτική μηχανισμός με JNK που επάγεται ενεργοποίηση ΝΡ-κΒ. Αυτή η μελέτη διαπίστωσε μια νέα λειτουργία του digitoflavone και ενίσχυσε την αξία των digitoflavone ως αντικαρκινικός παράγοντας

Παράθεση:. Cai Χ, Lu W, Γιανγκ Υ, Γιανγκ J, Ye J, Gu Ζ, et al. (2013) Digitoflavone Αναστέλλει ΙκΒα κινάσης και ενισχύει την απόπτωση που προκαλείται από TNFα με ελαττωμένη έκφραση του Πυρηνικού Παράγοντα κΒ-ρυθμιζόμενο γονίδιο Προϊόντα σε ανθρώπινα κύτταρα καρκίνο του παγκρέατος. PLoS ONE 8 (10): e77126. doi: 10.1371 /journal.pone.0077126

Επιμέλεια: Wenhui Hu, Temple University School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 8 Αυγούστου 2012? Αποδεκτές: 8, Σεπτεμβρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 11, Οκτωβρίου, 2013

Copyright: © 2013 Cai et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (αρ. 30701098, 30873410 και 81073101), Φυσικό Ίδρυμα Επιστημών της επαρχίας Zhejiang (Αρ Y2090676) και το Πρόγραμμα Εξαιρετική Leader επαρχίας Jiangsu της Παραδοσιακής Κινέζικης Ιατρικής. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η τέταρτη κύρια αιτία θανάτου σε ασθενείς με καρκίνο στις ΗΠΑ και είναι ένα παγκόσμιο πρόβλημα της θεραπείας του καρκίνου [1]. Παραδοσιακές μέθοδοι θεραπείας για ανεγχείρητο καρκίνο του παγκρέατος περιλαμβάνουν ακτινοβολία και μόνο, χημειοθεραπεία μόνη της, είτε σε συνδυασμό chemoradiation. Ωστόσο, διάρκειας ενός έτους και πέντε ετών τα ποσοστά επιβίωσης είναι μόνο & lt? 15% και 5%, αντίστοιχα [2], [3]. Το κύριο φάρμακο που χρησιμοποιείται σήμερα για τη θεραπεία των ασθενών που έχουν καρκίνο του παγκρέατος είναι η γεμσιταβίνη, η οποία έχει ένα αντικειμενικό ποσοστό απόκρισης μόνο το 5% [4]. Χημειοαντίσταση των καρκινικών κυττάρων είναι προφανώς η κύρια αιτία της αποτυχίας της συμβατικής χημειοθεραπείας για τη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος. Πυρηνικός παράγοντας-κΒ (NF-κΒ) είναι ένας από τους παράγοντες που συμβάλλουν εμπλέκονται στην αντίσταση στη χημειοθεραπεία [5], [6]. Περισσότερο από το 90% των καρκινικών κυττάρων του παγκρέατος Harbor μεταλλαγμένο K-ras [7], και ΝΡ-κΒ είναι ένας καθοδικός τελεστής του παρόντος ογκογόνους Ras [8], [9], [10]. NF-κΒ ενεργοποιείται ιδιοσυστατικά στην πρωτοβάθμια παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα και παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές γραμμές [8], και μειωτικά ΝΡ-κΒ διαμορφώνει τη βιολογική λογική για την αποτελεσματική διαχείριση των ασθενών με καρκίνωμα του παγκρέατος με τη χρησιμοποίηση ενός μη τοξικού φυτοχημικό [11]. Επιπλέον, η φλεγμονή προτείνεται να είναι ένα κρίσιμο συστατικό του καρκίνου του παγκρέατος [12], και της ενεργοποίησης ΝΡ-κΒ είναι ουσιώδης στη φλεγμονώδη διαδικασία [13]. Έτσι, η ανάπτυξη ενώσεων οι οποίες στοχεύουν ΝΡ-κΒ προτείνεται ως μια προσέγγιση για τη θεραπεία των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος [6], [14], [15].

Πυρηνική μεταγραφής παράγοντα-κάππα Β (NF -κB) είναι κρίσιμης σημασίας για την επιβίωση των κυττάρων του όγκου, την ανάπτυξη, την αγγειογένεση, και μετάσταση. Υπό κανονικές συνθήκες, ΝΡ-κΒ, η οποία αποτελείται από ρ50, ρ65, και ΙκΒα, εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα. Ωστόσο, όταν ενεργοποιηθεί, ο παράγοντας αυτός μεταγραφής μετατοπίζεται στον πυρήνα. Σε απόκριση σε ένα σήμα ενεργοποίησης, η ανασταλτική υπομονάδα ΙκΒα υφίσταται φωσφορυλίωση, ουβικιτινίωση, και αποδόμησης, εκθέτοντας έτσι τα σήματα πυρηνικού εντοπισμού επί του ετεροδιμερούς ρ50-ρ65. Η ρ65 είναι τότε φωσφορυλιώνεται, η οποία οδηγεί σε πυρηνική μετατόπιση και την σύνδεση του με μια ειδική αλληλουχία του DNA, η οποία με τη σειρά του οδηγεί σε γονιδιακή μεταγραφή [16], [17]. NF-κΒ έχει δειχθεί ότι ρυθμίζει την έκφραση ενός αριθμού γονιδίων, τα προϊόντα των οποίων εμπλέκονται στην ογκογένεση [17], [18], [19], [20], [21]. Αυτά περιλαμβάνουν αντιαποπτωτικών γονίδια (π.χ., CIAP, survivin, TRAF, cflip, BFL-1, bcl-2, και bcl-XL), φλεγμονωδών γονιδίων (COX-2, ΜΜΡ-9, και VEGF), και τα γονίδια τα οποία μόρια κωδικοποιούν προσκόλλησης , ρυθμιστικά γονίδια χημειοκίνες, και του κυτταρικού κύκλου (π.χ., κυκλίνη D1 και c-myc). Έτσι, παράγοντες που καταστέλλουν την ενεργοποίηση του ΝΡ-κΒ έχουν θεραπευτικό δυναμικό για παγκρεατικό καρκίνωμα [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28].

Digitoflavone (Dig) είναι μια κοινή φλαβονοειδών που είναι παρούσα σε πολλά είδη φυτών, όπως τα φρούτα, τα λαχανικά, και τα φαρμακευτικά βότανα. έχουν Φυτά πλούσια σε digitoflavone έχουν χρησιμοποιηθεί στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική για τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών, όπως η υπέρταση, φλεγμονώδεις διαταραχές, και καρκίνο. αντικαρκινικά ιδιοκτησία Digitoflavone που συνδέεται με την επαγωγή της απόπτωσης και αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της μετάστασης, και της αγγειογένεσης [29]. Digitoflavone ευαισθητοποιημένα σημαντικά ΤΝΡα επαγόμενη απόπτωση σε ένα αριθμό ανθρώπινων παγκρεατικών καρκινικών κυτταρικών γραμμών, μια επίδραση που ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά από την παρούσα μελέτη. Τέτοια ευαισθητοποίηση συνδέεται στενά με ανασταλτική δράση digitoflavone για ενεργοποίηση ΝΡ-κΒ, η οποία ρυθμίζεται προς τα κάτω ορισμένα βασικά αντιαποπτωτικών γονίδια όπως c-ΙΑΡ 1 και VEGF. Digitoflavone θα μπορούσαν να ενεργοποιήσουν JNK, μια κρίσιμη διαδικασία στην ευαισθητοποίηση του digitoflavone επί ΤΝΡα-επαγόμενη απόπτωση. Τα δεδομένα από τη μελέτη βοηθήσει στην κατανόηση του μοριακού μηχανισμού που εμπλέκονται στην αντικαρκινική δράση της digitoflavone.

Υλικά και Μέθοδοι

2.1 Υλικά