Abstract

Εισαγωγή

αγωνιστικά αντισώματα που στοχεύουν υποδοχείς TRAIL-1 και 2 (TRAIL-R1 και TRAIL-R2) που αναπτύσσονται ως μια νέα θεραπευτική προσέγγιση στη θεραπεία του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παγκρέατος. Ωστόσο, η κυτταρική κατανομή αυτών των υποδοχέων στην πρωτοβάθμια δείγματα καρκίνου του παγκρέατος δεν έχει επαρκώς διερευνηθεί και καμία μελέτη δεν έχει ακόμη αντιμετωπιστεί το ζήτημα της προγνωστικής σημασίας τους σε αυτήν την οντότητα του όγκου.

Στόχοι και Μέθοδοι

εφαρμόζοντας ανάλυση μικροσυστοιχιών ιστού (ΤΜΑ), πραγματοποιήσαμε μια ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση του TRAIL-υποδοχέων σε χειρουργική δείγματα από 84 διαδοχικούς ασθενείς που επηρεάζονται από παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα και σε 26 επιπλέον επιλεγμένα δείγματα από ασθενείς χωρίς λεμφαδένες μετάσταση κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης. Η προγνωστική σημασία της χρώσης μεμβράνης και ένταση χρώσης για TRAIL-υποδοχείς αξιολογήθηκε.

Αποτελέσματα

Το κλάσμα των παγκρεατικών δειγμάτων καρκίνου με θετική χρώση μεμβράνης για TRAIL-R1 και TRAIL-R2 ήταν χαμηλότερη από ό, τι εκείνη των κυττάρων από τους περιβάλλοντες ιστούς μη-όγκου (TRAIL-R1: ρ & lt? 0.001, TRAIL-R2: p = 0,006). Επιπλέον, υποομάδα αναλύσεις έδειξαν ότι η απώλεια της χρώσης μεμβράνης για TRAIL-R2 σχετίστηκε με χειρότερη πρόγνωση σε ασθενείς χωρίς κομβικό μεταστάσεις (πολυπαραγοντική Cox ανάλυση παλινδρόμησης, Αναλογία κινδύνου: [διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 0,22 – 0,87] 0,44? P = 0,019) . Σε αντίθεση, η ανάλυση των δολωμάτων υποδοχέων TRAIL-R3-R4 και σε δείγματα όγκων έδειξε αποκλειστικά κυτταροπλασματικό πρότυπο χρώσης και καμία προγνωστική σημασία.

Συμπέρασμα

Αυτή είναι μια πρώτη έκθεση σχετικά με την προγνωστική σημασία της TRAIL-υποδοχείς έκφρασης σε καρκίνο του παγκρέατος που δείχνουν ότι TRAIL-R2 μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα προγνωστικός δείκτης για ασθενείς με νόσο πρώιμο στάδιο. Επιπλέον, τα δεδομένα μας δείχνουν ότι η απώλεια του συνδεδεμένου με μεμβράνη TRAIL-υποδοχείς θα μπορούσε να αποτελέσει ένα μοριακό μηχανισμό για θεραπευτική αποτυχία κατά τη χορήγηση του TRAIL-υποδοχέων στόχευσης αντισωμάτων σε καρκίνο του παγκρέατος. Η υπόθεση αυτή θα πρέπει να αξιολογηθεί σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές

Παράθεση:. Gallmeier E, Bader DC, Kriegl L, Berezowska S, Seeliger Η Göke Β, et al. (2013) Απώλεια TRAIL-υποδοχέων είναι ένα επαναλαμβανόμενο χαρακτηριστικό σε καρκίνο του παγκρέατος και καθορίζει την πρόγνωση των ασθενών με αριθ Κομβικές μετάσταση μετά την χειρουργική επέμβαση. PLoS ONE 8 (2): e56760. doi: 10.1371 /journal.pone.0056760

Επιμέλεια: Emilio Hirsch, Πανεπιστήμιο του Τορίνο, Ιταλία

Ελήφθη: 20 Ιούλ 2012? Αποδεκτές: 14η Ιανουαρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 27 Φεβρουαρίου 2013

Copyright: © 2013 Gallmeier et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) με επιχορηγήσεις DFG 605 /2-1 με EDT και DFG GA762 /3-2 στην EG και από την Else Kröner-Fresenius Stiftung με τη χορήγηση 2011_A226 να EDT. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η τέταρτη κύρια αιτία του καρκίνου που σχετίζονται θανάτου στις βιομηχανοποιημένες χώρες με συνολική πενταετής επιβίωση κατά μέσο όρο λιγότερο από το 5% και μια μέση επιβίωση περίπου έξι μήνες [1]. επιθετική βιολογία του, η έλλειψη πρώτα συμπτώματα και η απουσία αξιόπιστων μεθόδων διαλογής είναι υπεύθυνοι για το προχωρημένο στάδιο της νόσου κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Ούτε οι πρόσφατες βελτιώσεις σε χειρουργικές επεμβάσεις, ούτε ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπευτικών σχημάτων έχουν ακόμα οδηγήσει σε σημαντική βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών. Κατά συνέπεια, σημαντική προσπάθεια αφιερώνεται στην ανάπτυξη των νέων και της ορθολογικής θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν τα κρίσιμα μοριακά χαρακτηριστικά σε αυτήν την οντότητα του όγκου.

Τα τελευταία χρόνια, η διοίκηση των αγωνιστικών αντισωμάτων που στοχεύουν τους υποδοχείς για τον TNF που σχετίζονται με την απόπτωση -inducing συνδέτης (TRAIL) έχει προ-κλινικά αποδειχθεί ότι αντιπροσωπεύουν μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική λεωφόρος, η οποία είναι αυτή τη στιγμή στο στάδιο των κλινικών ερευνών σε πολλές οντότητες όγκου συμπεριλαμβανομένου καρκίνου του παγκρέατος [2] – [6]. TRAIL παίζει ένα ρόλο σε μια μεγάλη ποικιλία βιολογικών διεργασιών συμπεριλαμβανομένης της επαγωγής απόπτωσης σε καρκινικά κύτταρα μετά από δέσμευση με τους υποδοχείς του στην εξωτερική κυτταρική μεμβράνη. Ιδιαίτερης σημασίας, έχει αποδειχθεί ότι η απόπτωση προκαλείται από TRAIL διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο για την επιτήρηση του όγκου προκαλώντας την ανοσοδιαμεσολαβούμενης εκκαθάριση των μεταστατικών κυττάρων? ποντίκια TRAIL-knockout εμφανίζουν αυξημένη σχηματισμός μεταστάσεων [7], η απώλεια του υποδοχέα έκφραση TRAIL σχετίζεται με κακή πρόγνωση και επανεμφάνιση του όγκου σε ασθενείς που πάσχουν από μία ποικιλία διαφορετικών τύπων όγκων [8], και η έκφραση του διαλυτού υποδοχέα δόλωμα δέσμευσης TRAIL οστεοπρωτογερίνη συσχετίζεται με το στάδιο του όγκου και του σχηματισμού μεταστάσεων σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου [9], για τη θέσπιση ισχυρά επιχειρήματα για την ανάπτυξη του TRAIL-υποδοχέων στόχευση ενώσεις ως θεραπευτική αντικαρκινική στρατηγική.

παρά το αυξανόμενο ενδιαφέρον για ρυμουλκουμένων υποδοχείς ως θεραπευτικός στόχος για τον καρκίνο, οι μελέτες σχετικά με την έκφραση, χωρική κατανομή και την καταλληλότητα του TRAIL-υποδοχέων ως προγνωστικοί δείκτες στον καρκίνο του παγκρέατος εξακολουθούν να λείπουν. Συγκεκριμένα, λίγα είναι γνωστά για την έκφραση και λειτουργική διαθεσιμότητα διακριτών TRAIL-υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων του καρκίνου του παγκρέατος, παρά τη διαθεσιμότητα αγωνιστικά αντισώματα που στοχεύουν είτε TRAIL-R1 ή TRAIL-R2 που χρησιμοποιούνται σήμερα σε κλινικές δοκιμές. Με την εφαρμογή ιστού μικροσυστοιχιών αναλύσεις για να αξιολογηθεί κατάσταση έκφρασης TRAIL-R1 και TRAIL-R2 σε μια μεγάλη σειρά από χειρουργικά δείγματα αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος, βρήκαμε ότι η απώλεια της χρώσης μεμβράνης για αυτούς τους υποδοχείς είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό του καρκίνου του παγκρέατος. Έτσι, η μη επίτευξη θεραπευτικών αποτελεσμάτων με τη χρήση TRAIL-υποδοχείς στόχευση ενώσεων σε κλινικές δοκιμές μπορεί να οφείλεται στην έλλειψη επιλογή των ασθενών με όγκους που εκφράζουν δεσμευμένο σε μεμβράνη TRAIL-υποδοχείς. Επιπλέον, η απώλεια του συνδεδεμένου με μεμβράνη TRAIL-R2 σε όγκους από ασθενείς χωρίς κομβικά μεταστάσεις κατά τη στιγμή της διάγνωσης σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε ομάδα μας, πιθανώς για την ίδρυση TRAIL-R2 ως προγνωστικός δείκτης σε ειδικά των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος.

ασθενείς και Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του Πανεπιστημίου μας, ανοσοϊστοχημική χρώση των δειγμάτων αρχειοθετημένα ιστού μπορεί να πραγματοποιηθεί υπό την προϋπόθεση ότι η ανωνυμία είναι δεδομένη. Ως εκ τούτου, η έγκριση της μελέτης αυτής ήταν παραιτηθεί από την επιτροπή δεοντολογίας του Πανεπιστημίου του Μονάχου και χωρίς τη γραπτή συγκατάθεση ήταν απαραίτητη.

Case προσδιορισμό, επιλογή και Ασθενών Follow-up

Οι ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο παγκρεατικού πόρου αδενοκαρκίνωμα, ο οποίος υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση για καρκίνο του παγκρέατος (διαδικασία Whipple, περιφερική παγκρεατεκτομή, ή ολική παγκρεατεκτομή) στο Τμήμα Χειρουργικής στο Ludwig-Maximilians-Πανεπιστήμιο του Μονάχου από τις 31 Ιανουαρίου

ου, το 2003 και 14 Ιουνίου

ου, το 2007, θεωρήθηκαν για μικροσυστοιχίες ιστού (TMA) κατασκευή. Ως δεύτερο βήμα, συλλογική φετινή ασθενών διαδοχικά διευρυνθεί με την προσθήκη επιπλέον 26 διαδοχικούς ασθενείς χωρίς κομβικά χειρουργική επέμβαση μετάσταση που υποβάλλεται μέχρι τις 7 Οκτωβρίου

ου 2011 για να καταστεί δυνατή η ειδική αξιολόγηση της προγνωστικής σημασίας του TRAIL-υποδοχείς για τον καθορισμό του κίνδυνο υποτροπής μετά από ριζική εκτομή. Όλα τα κλινικοπαθολογικοί δεδομένα συλλέχθηκαν από τη βάση δεδομένων του Καρκίνου του Μονάχου και τα διαγράμματα του αρχικού ασθενών.

Στη μελέτη μας, η πλειοψηφία των ασθενών (98 από 110, 89%) έλαβαν συμπληρωματική θεραπεία συμπεριλαμβανομένων των gemcitabine, είτε ως μονοθεραπεία (n = 35) ή σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία (n = 50) και /ή άλλους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των 5-φθοριοουρακίλη, οξαλιπλατίνη και σισπλατίνη.

TMA Κατασκευή

εγκλεισμένα σε παραφίνη ιστός αρχειοθετηθεί υλικό του όγκου και του περιβάλλοντος κανονική παγκρεατικού ιστού χρησιμοποιήθηκε για την κατασκευή TMA. TMAs παρασκευάστηκαν όπως δημοσιεύθηκαν πριν [10]. Εν συντομία, η περιοχή ενδιαφέροντος πρέπει να ληφθούν δείγματα εντοπίστηκε και σημειώνονται στις διαφάνειες ιστού αιματοξυλίνη-Eosin βάφονται. Από το αντίστοιχο μπλοκ παραφίνης (μπλοκ δότη), ο πυρήνας του ιστού βιοψιών (κάθε 0,6 χιλιοστά σε διάμετρο) πάρθηκαν έξω και στη συνέχεια παρατάσσονται σε ένα μπλοκ TMA παραλήπτη χρησιμοποιώντας ένα εγχειρίδιο arrayer (Beecher Instruments, η Sun Prairie, WI). Κάθε περίπτωση εκπροσωπείται από τρεις βασικές βιοψίες από διάφορα μέρη του παγκρεατικού καρκινώματος και δύο πυρήνα βιοψίες από αντίστοιχο φυσιολογικό παγκρεατικό ιστό για να αποκλείσει τεχνήματα λόγω έκφραση ετερογενούς αντιγόνο και να γίνουν συγκρίσεις μεταξύ των κανονικών εξωκρινή παγκρεατικό ιστό και καρκινικό ιστό. Ανοσοϊστοχημεία πραγματοποιήθηκε στις 2 μm τμήματα του ΤΜΑ.

ανοσοϊστοχημική χρώση

5 μm τμήματα του μπλοκ ΤΜΑ χρησιμοποιήθηκαν για ανοσοϊστοχημική χρώση. Αντι-TRAIL R1 πολύκλωνο αντίσωμα κατσίκας (Santa Cruz Biotechnology Inc., Χαϊδελβέργη, Γερμανία) και αντι-TRAIL R2 πολύκλωνο αντίσωμα κουνελιού (Calbiochem, CA, USA) εφαρμόστηκαν ως κύρια αντισώματα. Αμφότερα τα αντισώματα είχαν προηγουμένως επικυρωθεί για ανοσοϊστοχημεία του TRAIL-υποδοχέων στο εργαστήριο μας [8]. Για ανάκτηση αντιγόνου, οι τομές προεπεξεργασία με βρασμό σε ένα φούρνο μικροκυμάτων 2 φορές σε 15 λεπτά στους 750 W σε Target Ανάκτηση Solution (Dako, Αμβούργο, Γερμανία). Η ενδογενής υπεροξειδάση παρεμποδίστηκε με επώαση σε υπεροξείδιο του υδρογόνου 7,5% για 10 λεπτά. Vectastain ABC-Kit Elite καθολική (Vector Laboratories, CA, USA) κιτ ελήφθη για την ανίχνευση αντισωμάτων και AEC (Zytomed Systems) χρησιμοποιήθηκε ως χρωμογόνο. Διαφάνειες Ακολούθησε χρώση με αιματοξυλίνη (Vector). Για την αξιολόγηση της υποδοχείς δολώματα TRAIL-R3 και TRAIL-R4 χρησιμοποιήθηκαν τα ακόλουθα αντισώματα: TRAIL-R3 αντίσωμα κουνελιού πολυκλωνικό (Gene Tex, CA, USA) και TRAIL-R4 μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού (US Biology, ΜΑ, USA). Θετική χρώση για TRAIL-υποδοχείς πρώτα σε κατηγορίες ανάλογα με την κυτταρική διανομή της και ανεξάρτητα από την ένταση του σήματος ως εξής: θετικό χρώση σε κυτταρόπλασμα μόνο, θετική χρώση στις κυτταρικές μεμβράνες μόνο, και θετική χρώση τόσο κυτταρική μεμβράνη και κυτόπλασμα. Για στατιστικές αναλύσεις, οι όγκοι εμφανίζουν TRAIL-υποδοχείς χρώση στις κυτταρικές μεμβράνες ( «κηλίδωση μεμβράνης» ομάδα) σε σύγκριση με τους όγκους χωρίς TRAIL-υποδοχείς χρώση ή με TRAIL-υποδοχείς έκφραση περιορίζεται μόνο κυτόπλασμα ( «καμία μεμβράνη χρώσης» ομάδα) σύμφωνα με την σκεπτικό ότι TRAIL-υποδοχείς είναι λειτουργικά ενεργές μόνο εάν βρίσκονται στην επιφάνεια των κυτταρικών μεμβρανών [11]. Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε μια ημι-ποσοτική ανάλυση των παγκρεατικών δειγμάτων καρκίνου αναθέτοντας μια βαθμολογία ανάλογα με το συνολικό TRAIL-υποδοχείς ένταση χρώσης. (0: καμία χρώση, 1+ χαμηλή ένταση χρώσης, 2+ υψηλής έντασης χρώσης)

Στατιστικά

η συνολική επιβίωση ορίστηκε ως το διάστημα από την ημερομηνία της επέμβασης στο θάνατο ή στην πιο πρόσφατη επαφή (για λογοκρισία εκδηλώσεις) από την 1η Σεπτεμβρίου

ου 2012. κατηγορικά δεδομένα συγκρίθηκαν με Chi -πλατεία ή ακριβής δοκιμές του Fisher, συνεχή δεδομένα συγκρίθηκαν με t-test. Συνολικά μέσοι χρόνοι επιβίωσης υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier. Η δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για να εξεταστεί για την ομοιογένεια των καμπυλών επιβίωσης. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν για να αξιολογηθούν οι επιπτώσεις των μεταβλητών στη συνολική επιβίωση. ωριμότητα Παρακολούθηση είχε επικυρωθεί από την εκτίμηση των καμπυλών παρακολούθησης για τους ασθενείς που ζουν για να εξασφαλίσουν συγκρίσιμα φορές παρακολούθηση των καμπυλών επιβίωσης μεταξύ των αντίστοιχων ανεξάρτητων ομάδων [24]. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του στατιστικού πακέτου λογισμικού Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Δύο όψεων

P

τιμές μικρότερες από 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές.

Αποτελέσματα

Επιλογή και ασθενών και κλινικοπαθολογοανατομικές Χαρακτηριστικά

84 συνεχόμενους ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαίωσε αδενοκαρκινώματος παγκρεατικού πόρου, ο οποίος υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση για καρκίνο του παγκρέατος στο Τμήμα Χειρουργικής στο Ludwig-Maximilians-Πανεπιστήμιο του Μονάχου από τις 31 Ιανουαρίου

ου, του 2003 και 14 του Ιούνη

ου, το 2007, εντοπίστηκαν. Δεδομένου ότι η έκφραση του TRAIL-υποδοχέων έχει δειχθεί να επηρεάζεται από τη χορήγηση χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας [12] – [14], οι ασθενείς που έλαβαν εισαγωγική χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία εισαγωγική δεν θεωρήθηκαν για στατιστικές αναλύσεις. Επιπλέον, οι ασθενείς που έχασαν τη ζωή τους ως αποτέλεσμα των άμεσων μετεγχειρητικών επιπλοκών και των ασθενών για τους οποίους δεν παρακολούθησης ήταν διαθέσιμα εξαιρέθηκαν

Όταν ιστολογικά δεδομένα έλειπαν δείγματα φυσιολογικού ιστού (TRAIL-R1:5?. TRAIL-R2:9 δείγματα φυσιολογικού ιστού και 5 δείγματα καρκινικού ιστού) μόνο ταιριάζουν δείγματα εξετάστηκαν για τη σύγκριση των κατηγορικών δεδομένων μεταξύ φυσιολογικών και καρκινικών ιστών. Όλοι οι ασθενείς που έχουν επιλεγεί για αυτή τη μελέτη (n = 84) είχαν πλήρη παρακολούθηση είτε μέχρι το θάνατο (n = 72) ή μέχρι το πιο πρόσφατο επαφή τους (n = 12) την 1η Σεπτεμβρίου, 2012. Η συντομότερη παρακολούθησης μετά τη χειρουργική επέμβαση για την ασθενείς ακόμα ζωντανός από την 1η Σεπτεμβρίου

ου 2012 ήταν 62,6 μήνες. Η μακρύτερη παρακολούθηση των ασθενών ακόμα ζωντανός ήταν 106,5 μήνες. Η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης ήταν 65 έτη (εύρος 32-81). Μια περίληψη των κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά αυτής ασθενών κοόρτη παρουσιάζεται στον πίνακα 1. Σε ένα δεύτερο στάδιο, οι ασθενείς «συλλογικά επεκτάθηκε με την προσθήκη 26 διαδοχικών ασθενών χωρίς κομβικά μετάσταση κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης, που υπέστησαν επεξεργασία με τον «χρονικό διάστημα μέχρι τις 7 Οκτωβρίου

ου 2011. Μια σύνοψη των clincopathological χαρακτηριστικά του ΝΟ ασθενών επόμενα τρία χρόνια υποομάδα παρέχεται στον πίνακα S1.

η

ανοσοϊστοχημική χρώση για TRAIL υποδοχείς 1 και 2 Ο καρκίνος του παγκρέατος και Συμφωνήθηκε περιβάλλοντες ιστούς

Για να εκτιμηθεί TRAIL-υποδοχείς κατάσταση σε παγκρεατικά καρκινικά δείγματα και συμφωνημένα περιβάλλοντα ιστό, η πρώτη μας διεξήγαγε μια ημι-ποσοτική ανάλυση του TRAIL-υποδοχείς-1 και -2 χρώση ένταση ανεξάρτητα από το κυτταρικό τους διανομή εφαρμογή ενός όρος ένταση χρώσης που κυμαίνονται από 0 έως 2.

Θετική χρώση για TRAIL-R1 βρέθηκε σε 77% των δειγμάτων όγκου και το 89% των συμφωνημένα περιβάλλοντα ιστό. Αντ ‘αυτού, θετική χρώση για TRAIL-R2 βρέθηκε στο 99% των δύο δείγματα όγκου και συμφωνημένα γύρω παγκρεατικού ιστού (πίνακας S2). Ωστόσο, κατά την αξιολόγηση χρώση ένταση για TRAIL-R2, αυτός ο υποδοχέας φάνηκε να έχει μια χαμηλότερη χρώση σε δείγματα ιστού όγκου σε σύγκριση με συμφωνημένα μη καρκινικό ιστό, με την πλειονότητα των δειγμάτων μη-όγκου που δείχνουν υψηλή ένταση χρώσης (υψηλής έντασης χρώσης σε δείγματα μη καρκινικών ιστών = 71% έναντι 48% των δειγμάτων καρκινικού ιστού – τεστ McNemar-Bowker: p = 0,021, πίνακας S2). Η αύξηση του ποσοστού των δειγμάτων όγκων που δείχνουν μια αρνητική χρώση για TRAIL-R1 και το συνολικό υψηλότερη βαθμολογία ένταση χρώσης για TRAIL-R2 σε δείγματα μη-όγκου υποδεικνύει μια απώλεια της έκφρασης TRAIL-υποδοχέων σε δείγματα όγκων έναντι αντίστοιχα δείγματα ιστού μη όγκου.

στη συνέχεια, αναλύσαμε την χωρική ενδοκυτταρική κατανομή των υποδοχέων TRAIL εξετάζοντας το κλάσμα των κυττάρων σε καρκίνο και τους περιβάλλοντες ιστούς μη-όγκου ανάλογα με το αν η ανοσοϊστοχημική ανάλυση έδειξε κυτταροπλασματική χρώση, μεμβρανώδη χρώση ή και τα δύο. Αντιπροσωπευτικά στοιχεία από διαφορετικά πρότυπα χρώσης του TRAIL-R2 δείχνεται (εικ. 1). Σημαντικά, TRAIL-R1 έδειξε κηλίδωση θετική μεμβράνης σε 84% της κανονικής γύρω δειγμάτων παγκρεατικού ιστού, αλλά μόνο στο 44% των παγκρεατικών δειγμάτων καρκίνου, ενώ TRAIL-R2 έδειξε κηλίδωση θετική μεμβράνη στο 99% των φυσιολογικών και στο 81% των παγκρεατικών δειγμάτων καρκίνου ( Σχ. 2). Έτσι, το κλάσμα των δειγμάτων που εμφανίζουν χρώση μεμβράνης ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε καρκίνο σε σχέση με συμφωνημένα γύρω φυσιολογικούς ιστούς (McNemar test: TRAIL-R1: ρ & lt? 0,001? TRAIL-R2: p = 0,006).

Κλίμακα μπάρες αντιπροσωπεύουν 50 μm.

Η

Ποσοστό δειγμάτων που δεν δείχνει χρώση (κανένα), κυτταροπλασματική χρώση (κυτταρόπλασμα μόνο), χρώση μεμβράνης (μόνο μεμβράνη) ή και τα δύο (m + γ).

Η

Συσχέτιση του TRAIL-υποδοχέων χρώση με κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά των καρκινικών ιστών και των γύρω Κανονική παγκρεατικού ιστού

Για να εκτιμηθεί κατά πόσον TRAIL-υποδοχείς χρώση σε δείγματα όγκων και αντίστοιχα δείγματα ιστών μη-όγκου που σχετίζονται με συγκεκριμένες κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, μεμβράνη χρώση του TRAIL-υποδοχέων συσχετίστηκε με κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά των όγκων συμπεριλαμβανομένων βαθμολόγησης, το μέγεθος και σταδιοποίηση των όγκων, την παρουσία ή την απουσία περιθωρίων άνευ όγκου μετά από χειρουργική εκτομή και μετα-παρεμβατική εφαρμογή της ράδιο- και /ή χημειοθεραπεία. Ωστόσο, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ TRAIL-υποδοχείς χρώση στις κυτταρικές μεμβράνες σε καρκίνο του παγκρέατος (πίνακας 2) ή περιβάλλοντα κύτταρα (δεν δείχνεται) και οποιοδήποτε από τα παραπάνω χαρακτηριστικά. Παρομοίως, οι αναλύσεις συσχέτιση αυτών των παραμέτρων με την ένταση χρώσης του TRAIL-υποδοχέων ανεξάρτητα από κυτταρική κατανομή τους δεν παρουσίασαν καμία σημαντική συσχέτιση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Η

προγνωστική σημασία του TRAIL-υποδοχέων χρώση σε ασθενείς που υποβάλλονται Χειρουργική

Όπως ήταν αναμενόμενο, Kaplan-Meier και μονοπαραγοντική παλινδρόμησης Cox αναλύσεις απέδειξαν λεμφαδένες (Όχι εναντίον Ν1), μεταστάσεις (M0 εναντίον Μ1) και το μέγεθος του όγκου (διάμεση τιμή, & lt? 3,5 εκατοστά εναντίον ≥3.5 cm ) να αντιπροσωπεύουν σημαντικές καθοριστικούς παράγοντες της συνολικής επιβίωσης (σχήμα S1, πίνακας 3). Σε αντίθεση, δεν συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ συνολική επιβίωση και μεμβρανώδη έκφραση του TRAIL-R1 ή TRAIL-R2, αντίστοιχα (δοκιμασία log rank Kaplan-Meier: TRAIL-R1: p = 0,842, TRAIL-R2: ρ. = 0,176, σχ 3Α και 3Β). Παρομοίως, οι αναλύσεις στρωματοποίηση των ασθενών ανάλογα με την ημι-ποσοτική εκτίμηση του TRAIL-υποδοχέων χρώση ένταση ανεξάρτητα από την κυτταρική κατανομή (σκορ που κυμαίνονται από 0 έως 2 +) δεν αποφέρει σημαντικές διαφορές επιβίωσης (Kaplan-Meier μακρά δοκιμασία rank: TRAIL-R1: ρ = 0.279? TRAIL-R2: p = 0.339- τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ωστόσο, υποομάδα αναλύσεις αποκάλυψαν ότι οι ασθενείς χωρίς κομβικού μετάσταση κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης είχαν καλύτερη πρόγνωση εάν χρώση δεσμευμένο σε μεμβράνη για TRAIL-R2 ήταν θετική (HR: 0,30 [0,12 – 0,76]? Ρ = 0.011- τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται), ενώ δεν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν για δεσμευμένο σε μεμβράνη έκφραση TRAIL-R1 και επιβίωση σε αυτή την υποομάδα (HR: 1,21 [0,58 – 2,54], p = 0,608). Προς στήριξη των δεδομένων που λαμβάνονται για TRAIL-R2, πολυπαραγοντική ανάλυση συμπεριλαμβανομένων των μεταβλητών που σχετίζονται με τη συνολική επιβίωση στη μονοπαραγοντική ανάλυση με p & lt? 0.2, έδειξε ότι χρώση μεμβράνη TRAIL-R2 ήταν ένα ανεξάρτητο παράγοντα επιβίωσης σε αυτή την υποομάδα (υπολογίζεται HR: 0,36 [ ,,,0],0,14 – 0,91], p = 0,031).

Γραφήματα δείχνουν επιβίωση σύμφωνα με χρώση TRAIL-R1 μεμβράνη (Α), χρώση μεμβράνη TRAIL-R2 (Β) και ανάλυση υποομάδας της επιβίωσης σύμφωνα με TRAIL-R1 (C ) και TRAIL-R2 (D) χρώση μεμβράνης σε ασθενείς χωρίς κομβικά μετάσταση κατά το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης.

η

για να τεκμηριώσει τα αποτελέσματα μας στο αριθ πληθυσμού, μπορούμε στη συνέχεια επεκτάθηκε το μέγεθος αυτό υποομάδα για να συμπεριλάβει 26 επιπλέον Κανένα ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για καρκίνο του παγκρέατος σε περίοδο τριών ετών από αυτή της προηγούμενης συλλογικής TMA. Ανάλυση επιβίωσης σε αυτό το εκτεταμένο υποσύνολο του συνολικά 58 ασθενείς επιβεβαίωσε ότι μόνο χρώση μεμβράνη TRAIL-R2 συσχετίστηκε με καλύτερη επιβίωση (μονοπαραγοντική ανάλυση: TRAIL-R1: HR 1,22 [0,66 – 2,25], p = 0,514? TRAIL-R2 ( . HR 0,45 [0,22 – 0,88], p = 0.019- σχήμα 3 C, D) πολυπαραγοντική ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων των μεταβλητών που σχετίζονται με τη συνολική επιβίωση στη μονοπαραγοντική ανάλυση με p & lt? 0.2, (δηλαδή το φύλο, την ταξινόμηση, διάμεσο μέγεθος του όγκου, και ρυμουλκουμένων R2 χρώση μεμβράνης) επιβεβαίωσε την ανεξάρτητη προγνωστική σημασία της χρώσης μεμβράνης για TRAIL-R2 σε αυτή την υποομάδα (προσαρμοσμένο για όλους: HR 0,47 [0,23 – 0,96], p = 0,041? πίσω αποβολή: HR 0,44 [0,22 – 0,87], p = 0,019 ).

χρώσης και κυτταρική κατανομή του υποδοχείς δολώματα TRAIL-R3 και TRAIL-R4 στην παγκρεατικά κύτταρα καρκίνου

υποδοχείς δολώματα για TRAIL έχει αποδειχθεί ότι παίζουν ένα ρόλο στην παθογένεση των όγκων όπως αποκαλύφθηκε από εκθέσεις που δημοσιεύτηκαν στο παρελθόν από άλλα εργαστήρια μας και [9], [15], [16], αλλά προς το παρόν δεν υπάρχουν πληροφορίες για την προγνωστική σημασία των δολωμάτων υποδοχείς για TRAIL στον καρκίνο του παγκρέατος είναι διαθέσιμη. Προκειμένου να διερευνηθεί ο πιθανός ρόλος αυτών των υποδοχέων σε ανταγωνισμό των αποτελεσμάτων του TRAIL-R1 και -R2, επιπλέον αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν και TRAIL-R3 και χρώση TRAIL-R4 σε δείγματα όγκων της συλλογικής αξιολογούνται των ασθενών μας. Σε συμφωνία με τις προηγούμενες εκθέσεις, αναλύσεις μας έδειξαν θετική TRAIL-R3 και TRAIL-R4 χρώση σε 52% και 69% των δειγμάτων όγκου, αντίστοιχα, και χρώση υψηλής έντασης σε 10% και 16% των περιπτώσεων, αντίστοιχα. Ωστόσο, η χρώση αυτών των υποδοχέων περιορίζεται αποκλειστικά στο κυτταρόπλασμα και δεν είχαν προγνωστική σημασία σε ομάδα μας (TRAIL-R3: HR 0,95 [0,59 – 1,51], p = 0,840? TRAIL-R4: HR 1,06 [0,64 – 1,76], p = 0,806).

Συζήτηση

Στοχευμένες Θεραπείες και TRAIL-σηματοδότηση σε καρκίνο του παγκρέατος

Η αναγνώριση του ρόλου που διαδραματίζουν οι TRAIL-απόπτωση στη διαδικασία της ανοσολογικής επιτήρησης εξουδετερώνοντας τον σχηματισμό όγκου έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη και την κλινική απασχόληση του TRAIL-υποδοχέων στόχευση ενώσεων ως αντικαρκινική θεραπεία? αυτή τη στιγμή, τα μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν TRAIL-R1 (π.χ. mapatumumab [17]) ή TRAIL-R2 (π.χ. tigatuzumab [18]), ή ανασυνδυασμένες μορφές της ανθρώπινης TRAIL [19], υποβάλλονται σε εκτεταμένη κλινική έρευνα. Παρά το γεγονός ότι η απλή έκφραση των υποδοχέων για TRAIL δεν αντιπροσωπεύει τη μόνη ορίζουσα του απάντηση στην αποπτωτική δράση του TRAIL [20], είναι πιθανό ότι η αποτελεσματικότητα αυτών των ενώσεων θα ενεργεί κατά έκφραση τρόπο εξαρτώμενο TRAIL-υποδοχέα σε μεμονωμένους όγκους. Απροσδόκητα ωστόσο, ενώ η συχνή απώλεια του TRAIL-υποδοχέων που αναφέρονται για διάφορες οντότητες του όγκου θα μπορούσε να εμποδίσει την κλινική αποτελεσματικότητα αυτών των ενώσεων [8], [21] – [23], καμία μεγάλη συστηματική έκθεση σχετικά με τη χωρική κυτταρική κατανομή και προγνωστική σημασία του TRAIL υποδοχείς σε καρκίνο του παγκρέατος είναι ακόμη διαθέσιμο (που επισκοπείται στο [3]). Επιπλέον, ενώ πρώιμη φάση κλινικών δοκιμών με TRAIL-υποδοχείς στόχευση ενώσεις ή τα αντισώματα έχουν μόλις πρόσφατα ξεκινήσει σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος, τα αποτελέσματα από κλινικές δοκιμές με TRAIL-υποδοχείς στόχευση ενώσεων σε ορθοκολικό και καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου έχουν φαίνεται απογοητευτικά αποτελέσματα [17], [19], με αποτέλεσμα την έγκαιρη αποσαφήνιση του ρόλου αυτών των παραγόντων στη θεραπεία των συμπαγών όγκων.

χρώσης και Ενδοκυτταρική εντόπιση TRAIL-υποδοχέων σε όγκους Versus Γύρω παγκρεατικούς ιστούς

Λαμβάνοντας υπόψη τη συνολική χρώση των όγκων και συμφωνημένα κανονική παγκρεατική δείγματα, βρήκαμε ότι σχεδόν όλα τα δείγματα χρωματίστηκαν θετικά για TRAIL-R2? Αντ ‘αυτού, TRAIL-R1 βάφτηκαν αρνητικά σε 23% των δειγμάτων όγκου και στο 11% των παγκρεατικών συμφωνημένα κανονικής δείγματα. Η απώλεια της χρώσης TRAIL-R1 σε κύτταρα όγκου σε σύγκριση με συν-χρώση περιβάλλοντες ιστούς μη-όγκου από τον ίδιο ασθενή είναι σε συμφωνία με προηγούμενες αναφορές σε άλλες οντότητες του όγκου [23], [24] και με το

in vitro

στοιχεία που δείχνουν ότι η απώλεια του TRAIL-υποδοχέων σε παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές γραμμές συμβάλλει σε μια μειωμένη ευαισθησία προς TRAIL-επαγώμενη απόπτωση [25]. Ωστόσο, η μόνη άλλη δημοσιευμένη μελέτη για τον επιπολασμό του TRAIL-υποδοχέων σε καρκίνο του παγκρέατος απέδειξε αυξητική ρύθμιση του TRAIL-R1 σε 38 παγκρεατικά καρκινικά δείγματα, σε σύγκριση με 31 μη κακοήθεις παγκρεατικού πόρου δείγματα ιστών από ασθενείς ελέγχου [26]. Υπάρχουν αρκετές εξηγήσεις για τα διάφορα αποτελέσματα που λαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη έναντι μελέτη μας, συμπεριλαμβανομένου χαμηλότερο αριθμό ασθενούς στην άλλη ομάδα, η πηγή και την αντιπροσωπευτικότητα των δειγμάτων (εν μέρει βιοψίες στην άλλη μελέτη έναντι μόνο χειρουργικά δείγματα στη μελέτη μας), και το συμπερίληψη (11 από 34 ασθενείς) έναντι αποκλεισμός των ασθενών που έλαβαν νεο-επικουρική θεραπεία, μαζί με το γεγονός ότι η έκφραση του TRAIL-υποδοχέων αυξάνεται κατά χημειο- /ή ακτινοθεραπεία [27], [28].

οι περισσότερες προηγούμενες εκθέσεις σχετικά με TRAIL-υποδοχέων έκφρασης σε διαφορετικές οντότητες του όγκου βασίστηκαν σε ημι-ποσοτικά κριτήρια [22], [26], [29]? Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ιδιαίτερα η υπο-κυτταρικός εντοπισμός του TRAIL-υποδοχέων θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη λειτουργία τους? Συγκεκριμένα, ενώ η εσωτερικοποίηση του CD95 υποδοχέα προ-αποπτωτικών παίζει ένα διεγερτικό ρόλο στη μεταγωγή των αποπτωτικών σημάτων, εσωτερικοποίηση του TRAIL-υποδοχέων αναστέλλει την ενεργοποίηση της κασπάσης [30]. Πρόσφατα πρότεινε ότι η έκφραση TRAIL-υποδοχέων θα πρέπει να αξιολογούνται με ανάλυση του κλάσματος του συνδεδεμένου με μεμβράνη TRAIL-υποδοχείς, με βάση την λογική της αξιολόγησης το κλάσμα του TRAIL-υποδοχέων αποτελεσματικά εκτίθενται σε κυκλοφορεί TRAIL ως δήθεν κυρίαρχη προγνωστικός ορίζουσα [8]. Κατά συνέπεια, θεωρήσαμε όχι μόνο την ένταση χρώσης, αλλά επίσης την ενδοκυτταρική διανομή της χρώσης, δηλαδή το κλάσμα των όγκων που παρουσιάζουν TRAIL-υποδοχείς χρώση στις κυτταρικές μεμβράνες στη μελέτη μας. Βρήκαμε ότι το 56% των δειγμάτων όγκου εμφανίζεται καμία χρώση μεμβράνης για TRAIL-R1 και 19% για TRAIL-R2 με την έκταση της χρώσης μεμβράνης κυμαίνονται αντίστροφα με την κυτταροπλασματική χρώση, υποδηλώνοντας ότι η εσωτερικοποίηση του TRAIL-υποδοχέων θα μπορούσε να αποτελέσει ένα μηχανισμό για την απώλεια των λειτουργικών υποδοχέων TRAIL ως διακριτικό γνώρισμα των καρκινικών κυττάρων του παγκρέατος, μια υπόθεση επιβεβαιώνεται πρόσφατα από άλλες μελέτες

in vitro

[11], [31].

Προγνωστική Επιπτώσεις του TRAIL-υποδοχείς Έκφραση σε καρκίνο του παγκρέατος

Για να εκτιμηθεί εάν η απώλεια του συνδεδεμένου με μεμβράνη TRAIL-υποδοχείς θα μπορούσαν να έχουν προγνωστική σημασία, μπορούμε στη συνέχεια συσχετίζεται TRAIL-υποδοχείς χρώση με την επιβίωση. Πενταετής επιβίωση των ασθενών που φιλοξενούν όγκους που εμφανίζουν TRAIL-R1 ή TRAIL-R2 δεν διέφερε σημαντικά από εκείνη των άλλων ασθενών. Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν με στρωματοποιητικό ασθενείς σύμφωνα με βαθμολογίες χρώσης ένταση TRAIL-υποδοχείς. Ωστόσο, η χρώση μεμβράνης για TRAIL-R2 σχετίστηκε με καλύτερη πρόγνωση σε μια υποομάδα ασθενών χωρίς κομβικών μεταστάσεις κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης, η οποία είναι συνεπής με πρόσφατες ενδείξεις ότι το κλάσμα των υποδοχέων δεσμευμένων σε μεμβράνη καθορίζει την λειτουργική κατάσταση τους [11], [31] και διαδραματίζει σημαντικό προγνωστικό ρόλο σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [8].

Παρά το γεγονός ότι βρήκαμε καμία συγκεκριμένη συσχέτιση μεταξύ TRAIL-υποδοχείς έκφρασης και το στάδιο του όγκου στην ομάδα μας, το γεγονός ότι το TRAIL-υποδοχείς έκφραση ήταν που δεν σχετίζεται με οποιαδήποτε παθολογική παράμετρο υποστηρίζει την υπόθεση ότι, αντί να επηρεάζει την έναρξη του όγκου, η απώλεια του TRAIL-υποδοχέων θα μπορούσαν να επηρεάσουν την εξέλιξη του όγκου σε μεταγενέστερο στάδιο, λόγω της επιλογής του κυττάρου κλώνων ανθεκτικών σε κυκλοφορούσες TRAIL και να ανοσοδιαμεσολαβούμενης μηχανισμών που ελέγχουν κάθαρση του μεταστατικά κύτταρα [32], [33]. Έτσι, η έλλειψη συσχέτισης μεταξύ TRAIL υποδοχείς κατάσταση και την πρόγνωση σε ασθενείς με μεταστατική νόσο κατά το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης είναι πιθανό αποδίδονται σε άλλες επικρατούν μετάστασης καθοριστικοί παράγοντες εξουδετερώσει τις συνέπειες της TRAIL-υποδοχέων απώλεια σε μεταγενέστερα στάδια. Πρόσφατες εκθέσεις έδειξαν ότι η απόπτωση κατά προτίμηση ενεργοποιείται σε παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα με TRAIL-R1 ιδιαίτερα σε συνδυασμό με αναστολείς ΧΙΑΡ, ενώ η διέγερση του TRAIL-R2 απαιτεί διασταυρούμενης σύνδεσης για την αποτελεσματική επαγωγή της απόπτωσης [34]. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το TRAIL-R1 πρέπει να είναι ο στόχος του προτιμησιακού TRAIL-R-παράγοντες στόχευσης στον καρκίνο του παγκρέατος. Τα στοιχεία μας δείχνουν ένα χαμηλότερο επιπολασμό της χρώσης μεμβράνη TRAIL-R1 εναντίον TRAIL-R2 φαίνεται να επιβεβαιώνουν το γεγονός ότι η απώλεια της λειτουργικής TRAIL-R1 αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό βήμα της καρκινογένεσης. Ωστόσο, η προγνωστική σχετικότητα του TRAIL-R2 σε ασθενείς χωρίς μετάσταση κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης υποδηλώνει ότι αυτός ο υποδοχέας θα μπορούσε να ασκήσει ένα φυσιολογικό ρόλο ως ογκοκατασταλτικού σε αυτό το στάδιο της ανάπτυξης του όγκου.

σε αντίθεση με τις θετική προγνωστική σημασία του TRAIL-R2, βρήκαμε καμία συσχέτιση μεταξύ TRAIL-R3 ή TRAIL-R4 και την επιβίωση. Υποδοχείς δολώματα για TRAIL έχει αποδειχθεί ότι παίζουν ένα ρόλο στην παθογένεση των όγκων όπως αποκαλύφθηκε από τις εκθέσεις σχετικά με δυσμενή προγνωστικό επίδραση της έκφρασης TRAIL-R3 στον καρκίνο του παχέος εντέρου [15] ή του TRAIL-R4 στον καρκίνο του μαστού [16], και με μας προηγουμένως δημοσιευμένα στοιχεία σχετικά με τον ρόλο του διαλυτού δολώματος OPG υποδοχέα για τον προσδιορισμό της αντίστασης στην απόπτωση σε ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο [9]. Η ανακάλυψή μας ότι TRAIL-R3 και TRAIL-R4 χρώση σε δείγματα όγκων βρίσκεται αποκλειστικά στο κυτταρόπλασμα είναι σε συμφωνία με την προηγούμενη διαπίστωση ότι η θετική χρώση για TRAIL-R1 και -R2, αλλά αμελητέα χρώση για TRAIL-R3 και -R4 θα μπορούσε να είναι που βρίσκονται στην επιφάνεια των διαφόρων παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές γραμμές με ανάλυση FACS [34]. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να αξιολογήσει κατά πόσον η απουσία χρώση μεμβράνης για TRAIL-R3 και -4 μπορεί να αντανακλά την έλλειψη προγνωστική σημασία αυτών των υποδοχέων στον καρκίνο του παγκρέατος, σε αντίθεση με τις οντότητες του όγκου όπου παρουσιάζεται μια αρνητική συσχέτιση με την επιβίωση.

κλινικές συνέπειες TRAIL-υποδοχέων απώλεια στην κύτταρα καρκίνο του παγκρέατος

Μια κλινική συνέπεια της συχνής λειτουργική απώλεια του TRAIL-υποδοχέων σε καρκίνο του παγκρέατος μπορεί να αντιπροσωπεύεται από το γεγονός ότι πολλοί όγκοι του παγκρέατος δεν ανταποκρίνονται στην χορήγηση των ειδικών αγωνιστικά αντισώματα που στοχεύουν είτε TRAIL-R1 όπως Mapatumumab ή TRAIL-R2 όπως Tigatuzumab [27]. Ως εκ τούτου, οι κλινικές δοκιμές με βάση την χορήγηση αυτών των παραγόντων μπορεί να χρειαστεί να λάβει το καθεστώς του αντίστοιχου χρώση μεμβράνης υπόψη.

Οι μηχανισμοί με τους οποίους οι TRAIL-υποδοχείς χάνεται στα καρκινικά κύτταρα δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητή. Γενετική απώλεια ή μετάλλαξη του TRAIL-υποδοχέων είναι ένα σπάνιο γεγονός στα καρκινικά κύτταρα, κατά μέσο όρο 1% σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [21], [35], και να είναι απούσα σε καρκίνο του παγκρέατος σε μεγάλης κλίμακας ολοκληρωμένη γενετικές αναλύσεις [36], [37] . Επιπλέον, όπως αρκετές ενώσεις [11], [38] – [42] μπορεί να αυξήσει TRAIL-υποδοχείς έκφραση ή την έκθεση στις κυτταρικές μεμβράνες, επιγενετική γονιδιακή σίγηση και TRAIL-υποδοχείς εσωτερικοποίηση υποδεικνύουν μια δυνητικά αναστρέψιμη μηχανισμό για την απώλεια των λειτουργικών TRAIL-υποδοχέων σε Καρκίνος. Σημαντικά, έχει δειχθεί προσφάτως ότι φίμωση HuR επαυξάνει την παραγωγή TRAIL-R2, επιτρέποντας τη μετάφραση του, αποφασίζει την ενίσχυση TRAIL-μεσολαβούμενη απόπτωση [43]. Έτσι, οι όγκοι εμφανίζουν χρώση αρνητική μεμβράνη για TRAIL-υποδοχείς μπορεί να είναι ευαίσθητα σε παράγοντες ικανούς αύξησης της έκφρασης TRAIL-υποδοχείς, αποκαθιστώντας έτσι την αποτελεσματικότητα της ενδογενούς TRAIL [44], [45].