Αφηρημένο

Fas και συνδέτη του (FasL) διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση και στην καρκινογένεση. Ως εκ τούτου, η πιθανή συσχέτιση των πολυμορφισμών στο

Fas

(-670A & gt? G, rs1800682? -1377G & Gt? Α, rs2234767) και

FasL

(-844C & gt? T, rs763110) με τον κίνδυνο καρκίνου έχει ευρέως ερευνηθεί. Ωστόσο, όλα τα διαθέσιμα σήμερα αποτελέσματα δεν είναι πάντοτε συνεπής. Σε αυτό το έργο, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να καθοριστεί περαιτέρω αν φορείς των πολυμορφισμών στο

Fas

και

FasL

ενδιαφέροντος θα μπορούσε να προσδώσει μια αλλαγμένη ευαισθησία σε καρκίνο. Όλα τα σχετικά δεδομένα ανακτήθηκαν από PubMed και Web of Science, και 52 επιλέξιμες μελέτες επιλέχθηκαν για αυτή τη μετα-ανάλυση. Δεν υπήρχε καμία συσχέτιση του

Fas

-670A & gt? G πολυμορφισμό με τον κίνδυνο καρκίνου στα συγκεντρωτικά στοιχεία. Για το

Fas

-1377G & gt? Α και

FasL

-844C & gt? T πολυμορφισμούς, τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι οι ομοζυγώτες της -1377A και -844C συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου στο σύνολό της. Περαιτέρω στρωματοποιημένη ανάλυση έδειξε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του μαστού, γαστρικό καρκίνο, και καρκίνο του οισοφάγου, ιδίως στις ασιατικές πληθυσμό. Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι οι μεταφορείς του

Fas

-1377A και το

FasL

-844C είναι πιο επιρρεπή στην πλειοψηφία των καρκίνων από τους μη-φορείς

Παράθεση:. Xu Y, αυτός B, Li Ε, Παν Y, Gao Τ, Ντενγκ Q, et al. (2014) Ένωση των πολυμορφισμών στο

Fas /FasL

Ανάδοχος Περιφερειών με Καρκίνο Ευαισθησία: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση 52 μελετών. PLoS ONE 9 (3): e90090. doi: 10.1371 /journal.pone.0090090

Επιμέλεια: Qing-Yi Wei, Δούκα Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 12 του Ιουλίου του 2013? Αποδεκτές: 28 Ιαν 2014? Δημοσιεύθηκε: 5 Μαρτίου, 2014

Copyright: © 2014 Xu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Πρόγραμμα της καλλιέργειας Υγιείς Ταλέντα »για την πόλη Nanjing και Κοινωνικής Ανάπτυξης Τεχνολογίας Έργα της Nanjing City, Κίνα (QYK11175). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Με νέες περιπτώσεις και η θνησιμότητα αυξήθηκε δραματικά, ο καρκίνος έχει γίνει η μεγάλη επιβάρυνση της δημόσιας υγείας σε όλο τον κόσμο. Για το λόγο αυτό, οι νέες διαγνωστικές δείκτες που απαιτούνται επειγόντως για την έγκαιρη ανίχνευση και την πρόληψη του καρκίνου. Ωστόσο, καρκινογένεση είναι μια πολύπλοκη βιολογική διεργασία που δεν είναι πλήρως κατανοητός. Πιστεύεται γενικά ότι οι αλληλεπιδράσεις των γονιδίων ευαισθησίας χαμηλής διεισδυτικότητας με περιβαλλοντικούς παράγοντες θα μπορούσαν να συμβάλλουν στην καρκινογένεση [1]. Ως ένα από τα σημαντικά γονίδια χαμηλής διεισδυτικότητας,

Fas

θεωρείται ένας δυνητικός γονίδιο ευαισθησίας στον καρκίνο. Αυτό συμβαίνει επειδή Fas (TNFSF6, CD95, ή APO-1) είναι ένας υποδοχέας κυτταρικής επιφάνειας που εμπλέκονται σε αποπτωτικό μετάδοση σήματος σε πολλούς τύπους κυττάρων και αλληλεπιδρά με φυσικό συνδετήρα Fas συνδετήρα αυτού (επίσης γνωστή ως FasL) να κινήσει τον καταρράκτη σήμα θανάτου που οδηγεί σε αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο [2], [3]. Επιπλέον, σε αυτά τα δύο γονίδια, υπάρχουν αρκετοί λειτουργικά σημαντικό πολυμορφισμούς, όπως το -670A & gt? G και -1377G & gt? Α στο

Fas

περιοχή προαγωγού, και την -844C & gt? Τ στο

FasL

περιοχή προαγωγού, επειδή θα μπορούσαν να συνδέονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [4] – [9], γαστρικού καρκίνου [10] – [15], του καρκίνου του μαστού [16] – [21], ο καρκίνος του πνεύμονα [22 ] – [25] και ούτω καθεξής. Ωστόσο, όλα τα διαθέσιμα αποτελέσματα δεν είναι πάντα συνεπείς με το ένα το άλλο, εν μέρει λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος κάποιων δημοσιευμένων μελετών, διαφορετικές εθνικές καταγωγές, μεροληψία δημοσίευσης και μικρή επίδραση των πολυμορφισμών στον κίνδυνο καρκίνου. Ως εκ τούτου, είναι αναγκαίο να ανακτήσετε και να συγκεντρώσουν όλα τα επιλέξιμα στοιχεία για να καθορίσει περαιτέρω εάν οι εν λόγω γενετικών πολυμορφισμών θα μπορούσαν να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου και σε ποιο βαθμό ετερογένειας υπήρχε σε όλες τις μελέτες.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση και την επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

Δύο σε απευθείας σύνδεση ιατρικές βάσεις δεδομένων, PubMed, και Web of Science, ερευνήθηκαν (ενημερωμένο Φεβρουάριος 2013), χρησιμοποιώντας τους όρους αναζήτησης «Fas /CD95 /TNFSF6 /APO-1», «FasL /CD95L», «πολυμορφισμός /γενετική παραλλαγή» και «καρκίνος /καρκίνωμα /όγκου»). Η βιβλιογραφική αναζήτηση περιορίζεται στα αγγλικά άρθρα. Επιπλέον, περισσότερες μελέτες έχουν επίσης εντοπιστεί από χειροκίνητη αναζήτηση με βάση τις αναφορές που προβλέπονται στα ανακτηθεί μελέτες. Τα κριτήρια ένταξης ήταν προκαθοριστεί ως εξής: (1) είναι μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων, (2) αξιολογεί συσχέτιση μεταξύ του

Fas

και /ή

FasL

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, (3) παρουσιάσει επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό αναλογία πιθανοτήτων (OR), με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI), και (4) τη συχνότητα λίστα γονότυπο. Επιπλέον, οι μελέτες χωρίς ανεπεξέργαστα δεδομένα, ή εκείνων που ήταν υπόθεση μόνο μελέτες, αναφορές περιστατικών, κύρια άρθρα, και άρθρα ανασκόπησης (συμπεριλαμβανομένης της μετα-αναλύσεις) έχουν εξαλειφθεί.

Δεδομένα εξόρυξη

πληροφορίες εξάγονται προσεκτικά από όλες τις επιλέξιμες άρθρα ανεξάρτητα από δύο συγγραφείς (Yeqiong Xu και Bangshun He), σύμφωνα με τα παραπάνω κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από εκτενή συζήτηση στην ερευνητική μας ομάδα. Τα χαρακτηριστικά των εγγεγραμμένων μελέτες εξήχθησαν ως εξής: η πρώτη συγγραφέα επώνυμο, έτος δημοσίευσης, τη χώρα των θεμάτων, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, η πηγή των ελέγχων, η μέθοδος προσδιορισμού του γονότυπου (αν PCR πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα dual-σημασμένο ανιχνευτή TaqMan με ένα ειδικό 3’base να ανιχνεύσει τα SNPs ή εάν είχε χρησιμοποιηθεί μια μέθοδος RFLP), ο αριθμός των περιπτώσεων συμφωνημένα και ελέγχων, θέσεις πολυμορφισμού, και

P

αξία για Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) όπως συνοψίζονται στον πίνακα 1.

η

γονότυπου-γονιδίου συσχέτιση της έκφρασης ανάλυση

το Πρόγραμμα Διεθνούς HapMap (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) χρησιμοποιήθηκε για τη λήψη δεδομένων από το

Fas

και

FasL

γονότυπους καθορίζεται σε 270 εγγεγραμμένα θέματα. Εν τω μεταξύ, τα δεδομένα έκφρασης του mRNA αυτών των συμμετεχόντων στη μελέτη ήταν διαθέσιμες στο διαδίκτυο από SNPexp (https://app3.titan.uio.no/biotools/help.php?app=snpexp) όπως περιγράφεται στις προηγούμενες μελέτες [26], [27 ]. Εν συντομία, τα δεδομένα αυτά ελήφθησαν από την HapMap φάση απελευθέρωσης II σετ 23 στοιχεία που αποτελείται από 3,96 εκατομμύριο SNP γονοτύπων από 270 υποκείμενα τριών πληθυσμών, συμπεριλαμβανομένων 90 ευρωπαϊκών (CEU), 90 της Ασίας (45 κινέζικα, 45 Ιαπωνικά), και 90 Γιορούμπα ( YRI) άτομα [28]. Επιπλέον, τα δεδομένα έκφρασης του mRNA προέρχονται από τις λεμφοβλαστική κυτταρικές γραμμές από τα ίδια 270 άτομα [29].

Η στατιστική ανάλυση

Το αργό ΕΑΠ με ​​95% ΚΠ χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της αντοχής του συνεταιρίζεσθαι μεταξύ των πολυμορφισμών στο

Fas

-670A & gt? G,

Fas

-1377G & gt? Α, και

FasL

-844T /C και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ εκτιμήθηκαν για κυρίαρχο μοντέλο (παραλλαγή ομοζυγώτες + ετερόζυγο vs ομόζυγη αναφοράς), υπολειπόμενο μοντέλο (παραλλαγή ομοζυγώτες vs ετερόζυγο + ομόζυγη αναφοράς), η σύγκριση ομοζυγώτες (παραλλαγή ομοζυγώτες vs ομόζυγη αναφοράς), η σύγκριση ετεροζυγώτες (ετερόζυγο vs ομόζυγο αναφοράς) και αλληλομόρφων σύγκριση των πολυμορφισμών, αντίστοιχα. Στρωματοποιημένη αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν από τον τύπο του καρκίνου (που με μία μόνο μελέτη ομαδοποιούνται ως «άλλους καρκίνους»), την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε με τη χρήση της δοκιμής Q-στατιστική Chi-square test βάση, και θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική όταν

P

ετερογένεια

(

P

h

) & lt? 0,05. Τα στοιχεία αυτά σε συνδυασμό με τη χρήση μοντέλου τυχαίων δράσεων (η μέθοδος Dersimonian και Laird) [30] με την παρουσία της ετερογένειας (

P

& lt? 0,05 ή

2

& gt? 50 %), ή ορισμένου επιπτώσεις μοντέλο (η μέθοδος Mantel-Haenszel) μοντέλα [31] έχει επιλέξει να χρησιμοποιήσει σε περίπτωση απουσίας του ετερογένεια (

P

& gt? 0,05 ή

2

& lt? 50%). Επιπλέον, αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν για να εκτιμηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε γραφικά με τη χρήση οικόπεδα χοάνη και στατιστικά με γραμμική δοκιμή παλινδρόμησης του Egger του. HWE των τριών πολυμορφισμών αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα web-based πρόγραμμα (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl). Όλες οι στατιστικές δοκιμές πραγματοποιήθηκαν με STATA 11.0 και SPSS 20.0. Όλες οι

P

τιμές ήταν δύο όψεων.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 52 μελέτες είχαν εγγραφεί σε αυτό το μετα-ανάλυση (Σχήμα 1). Τα κύρια χαρακτηριστικά των 52 επιλεγμένων μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Η μελέτη που πραγματοποιήθηκε από Bye et al [32] αναλύονται τα άτομα αφρικανικής ή Mixed εθνικότητα, και έτσι χωρίστηκε σε δύο μελέτες. Παρομοίως, οι μελέτες που αναφέρονται από τους Ηο et al [33] και Ueda et al [34] εξέτασε δύο και τρεις τύπους καρκίνου, και ως εκ τούτου, αυτές οι δύο μελέτες αναφέρθηκαν ως δύο μελέτες και τρεις μελέτες, αντίστοιχα (Πίνακας 1).

Για την

Fas

-670A & gt? G πολυμορφισμό, δεν υπήρχε καμία συσχέτιση στη συγκεντρωτική ανάλυση. Στην ανάλυση υποομάδας, μειώθηκε στατιστικά σημαντικά τον κίνδυνο παρατηρήθηκε στον καρκίνο του προστάτη και του μελανώματος για GG + AG vs μοντέλο σύγκρισης ΑΑ, ενώ υπήρξε σημαντική αύξηση του κινδύνου μεταξύ αυτών των αφρικανικής καταγωγής για GG + AG vs μοντέλα ΑΑ (όλα τα δεδομένα που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 )

η

Για

Fas

-1377G & gt?. Ένα πολυμορφισμός, σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου παρατηρήθηκαν σε ΑΑ vs GG (Σχήμα 2) και AA vs μοντέλα σύγκριση GA + GG στη συνολική ανάλυση. Στην ανάλυση υποομάδας με βάση τον τύπο του καρκίνου, σημαντικά αυξημένος κίνδυνος παρατηρήθηκε στον καρκίνο του μαστού για όλα τα μοντέλα σύγκρισης. Εν τω μεταξύ, αυξημένοι κίνδυνοι αποτελέσματα για τη σύγκριση των ΑΑ vs GG και ΑΑ vs GA + GG σε καρκίνο του στομάχου και καρκίνο του οισοφάγου. Επιπλέον, μια οριακή μείωση του κινδύνου του καρκίνου βρέθηκε σε μελάνωμα για GA vs GG και ΑΑ + GA vs μοντέλα σύγκριση GG (όλα τα στοιχεία που παρουσιάζονται στον Πίνακα 3).

Για κάθε μία από τις μελέτες, η εκτίμηση της OR και 95% CI της χαράσσεται με ένα

κουτί

και

οριζόντια γραμμή

.

Γεμάτο διαμάντι

συγκεντρώνονται OR και 95% CI της

Η

Για

FasL

-844C & gt?. Τ πολυμορφισμού, σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου παρατηρήθηκαν σε CC vs ΤΤ (Σχήμα 3), CC + CT vs ΤΤ και CC vs CT + ΤΤ στη συνολική ανάλυση. Όταν η ανάλυση έγινε στρωματοποίηση με τη μέθοδο του γονότυπου, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος καρκίνου σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με PCR-RFLP (φαίνονται στον Πίνακα 4).

Για κάθε μία από τις μελέτες, η εκτίμηση της OR και 95% της CI χαράσσεται με ένα

κουτί

και

οριζόντια γραμμή

.

Γεμάτο διαμάντι

συγκεντρώνονται OR και 95% CI της.

Η

Γενικά αποτελέσματα για αλληλόμορφα

αλληλόμορφων συγκρίσεις έγιναν επίσης στη μετα-ανάλυση. Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν στο

Fas

-670A & gt?. G πολυμορφισμό και τον καρκίνο των κινδύνων (όπως φαίνεται στον Πίνακα 2)

Δεν υπήρχε διαχωριστική γραμμή σύνδεσης μεταξύ

Fas

-1377G & gt ? Ένας πολυμορφισμός και τους κινδύνους του καρκίνου για το Α αλληλόμορφο vs G αλληλόμορφο στη συνολική ανάλυση. Στην ανάλυση υποομάδας με βάση τον τύπο του καρκίνου, αντίθετα αποτελέσματα έδειξαν μεταξύ καρκίνου του μαστού και μελάνωμα (όπως φαίνεται στον πίνακα 3)

Για

FasL

-844C & gt?. Τ πολυμορφισμού, στην ανάλυση υποομάδας του γονότυπου μέθοδο, αυξημένος κίνδυνος καρκίνου βρέθηκε στις μελέτες διεξάγονται με PCR-RFLP (φαίνονται στον πίνακα 4).

Η

Fas

και

FasL

mRNA έκφραση με γονότυπους και ο πληθυσμός

Το

Fas

και

FasL

επίπεδα έκφρασης του mRNA κατηγοριοποιήθηκαν ανάλογα με το γονότυπο (φαίνονται στον πίνακα 5) και του πληθυσμού (που φαίνονται στον πίνακα 6) ομάδες. Στην ανάλυση του γονότυπου υποομάδας, σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων έκφρασης του mRNA και

Fas

-670A & gt? Παρατηρήθηκαν G σε όλους τους πληθυσμούς (GA:

P

= 0,043), ιδιαίτερα στις ασιατικές πληθυσμού (ΦΕΚ:

P

= 0,0003? κυρίαρχη:

P

= 0,003? υπολειπόμενο:

P

= 0,001). Εν τω μεταξύ, σημαντικές διαφορές μεταξύ των επιπέδων έκφρασης του mRNA και

FasL

-844C & gt? Παρατηρήθηκαν Τ στις ασιατικές πληθυσμού (υπολειπόμενο:

P

= 0,001). Στην ανάλυση του πληθυσμού-υποομάδα, μειωμένη έκφραση του Fas βρέθηκε σε YRI (Γιορούμπα σε Ibadan) του πληθυσμού σε σχέση με τον πληθυσμό CEU (

P

= 0,002).

Η

δοκιμή ετερογένειας

Υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών επικεντρώθηκε σε αυτούς τους τρεις πολυμορφισμούς, όπως αξιολογήθηκε από την Q-test. Στη συνέχεια, αξιολογήσαμε την ετερογένεια για κυρίαρχο μοντέλο σύγκριση με υποομάδες (είδος καρκίνου, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου). Ως αποτέλεσμα, η εθνότητα (

χ

2

= 13,44, βαθμός ελευθερίας = 3,

P

h

= 0,004) και τον τύπο του καρκίνου (

χ

2

= 22,26, βαθμός ελευθερίας = 11,

P

h

= 0.022), αλλά όχι την πηγή των ελέγχων (

χ

2

= 1.49, ο βαθμός της ελευθερίας = 1,

P

h

= 0,222) ή τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου (

χ

2

= 1.48, ο βαθμός ελευθερίας = 4,

P

h

= 0.830), συνέβαλε στη σημαντική ετερογένεια του

Fas

-670A & gt? G πολυμορφισμό. Για το

Fas

-1377G & gt? Ένα πολυμορφισμός, η δοκιμή αποκάλυψε τύπο καρκίνου (

χ

2

= 22.60, βαθμός ελευθερίας = 8,

P

h

= 0.004), αλλά όχι την εθνικότητα (

χ

2

= 4.81, ο βαθμός ελευθερίας = 3,

P

h

= 0,187), την πηγή των ελέγχων (

χ

2

= 0.42, ο βαθμός ελευθερίας = 1,

P

h

= 0.518), ή τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου (

χ

2

= 0.51, ο βαθμός ελευθερίας = 3,

P

h

= 0,917), συνέβαλαν στην σημαντική ετερογένεια. Για το

FasL

-844C & gt? T πολυμορφισμός, η μέθοδος προσδιορισμού του γονότυπου (

χ

2

= 9.21, ο βαθμός ελευθερίας = 3,

P

h =

0.027), αλλά δεν είναι ο τύπος του καρκίνου (

χ

2

= 4.33, ο βαθμός ελευθερίας = 7,

P

h

= 0,741), την εθνότητα (

χ

2

= 5.64, ο βαθμός ελευθερίας = 3,

P

h

= 0.131), ή την πηγή των ελέγχων (

χ

2

= 0.08, ο βαθμός της ελευθερίας = 1,

P

h

= 0.777), συνέβαλαν στην σημαντική ετερογένεια.

οι αναλύσεις ευαισθησίας

για να αξιολογηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων και την πηγή του ετερογένεια, η ευαισθησία ανάλυση διεξήχθη με διαδοχική απομάκρυνση κάθε επιμέρους επιλέξιμων μελέτη. Για

Fas

-670A & gt? G και

FasL

-844C & gt? T πολυμορφισμούς, στατιστικά παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μετά από διαδοχική αφαίρεση της ατομικής μελέτης στο κυρίαρχο και ομοζυγώτες μοντέλο, αντίστοιχα, και οι συνοπτικές ΕΑΠ στην τα άλλα γενετικά μοντέλα δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα ήταν σταθερή. Για το

Fas

-1377G & gt? Ένα πολυμορφισμός, ανάλυση ευαισθησίας έδειξε ότι η μελέτη από Shao et al [38] ήταν υπεύθυνος για την ετερογένεια. Η ετερογένεια μειώθηκε όταν η μελέτη αυτή αφαιρέθηκε (ΑΑ + GA vs GG:

P

h

= 0.075,

2

= 26,5). Παρά το γεγονός ότι η κατανομή γονότυπο σε 11 μελέτες (που αναφέρονται στον Πίνακα 1) δεν ακολούθησε HWE, οι αντίστοιχες συνοπτικές ΕΑΠ δεν άλλαξαν ουσιαστικά, με ή χωρίς τη συμπερίληψη αυτών των μελετών για τις τρεις πολυμορφισμούς. Επιπλέον, καμία άλλη μεμονωμένη μελέτη αλλάξει τα συγκεντρωμένα ΕΑΠ με ​​ανάλυση ευαισθησίας.

προκατάληψη Δημοσίευση

Για να αξιολογηθεί η προκατάληψη δημοσίευση, οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν και τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη Νόμιζα ‘t δείχνουν καμία εμφανή ασυμμετρία σε όλα τα γενετικά μοντέλα των τριών πολυμορφισμών (Σχήμα 4Α-C). Ως εκ τούτου, για να παρέχει στατιστικά στοιχεία του οικοπέδου χοάνη συμμετρία, τεστ Egger είχε πραγματοποιηθεί για κάθε ένα από αυτούς τους πολυμορφισμούς και τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν την απουσία προκατάληψης δημοσίευση (

P

& gt? 0,05)

Κάθε κύκλος. αντιπροσωπεύει ως μια ανεξάρτητη μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. Σύνδεση [OR], το φυσικό λογάριθμο του OR. Οριζόντιες γραμμές σημαίνουν μέγεθος της επίδρασης. Α: χωνί οικόπεδο Begg της δοκιμής προκατάληψη έκδοσης για

Fas

-670A & gt? G πολυμορφισμό. Β: χωνί οικόπεδο Begg της δοκιμής προκατάληψη έκδοσης για

Fas

-1377G & gt? Ένα πολυμορφισμός. C:. Οικόπεδο χοάνη Begg της δοκιμής προκατάληψη έκδοσης για

FasL

-844C & gt? T πολυμορφισμός

Η

Συζήτηση

Fas, ένα ισχυρό μέλος της οικογένειας των υποδοχέων θανάτου, διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην αποπτωτική σηματοδότηση σε πολλούς τύπους κυττάρων [40]. Εν τω μεταξύ, οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ Fas και FasL υποδοχέα του ενεργοποιούν τον καταρράκτη σήμα θανάτου, και στη συνέχεια να επάγει αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο [41]. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης Fas ή /και προς τα πάνω ρύθμιση της έκφρασης FasL θα μπορούσε να ανιχνευθεί σε πολλούς τύπους ανθρώπινων όγκων [42], [43]. Ο λόγος μπορεί να είναι ότι τα κάτω ρύθμιση Fas θα μπορούσε να προστατεύσει τα κύτταρα του όγκου από την αποβολή με αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις, ενώ τα πάνω ρύθμιση του FasL θα μπορούσε να αυξήσει την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να αντεπιτεθεί το ανοσοποιητικό σύστημα με επαγωγή απόπτωσης [44], [45 ], [46]. Ως εκ τούτου, πιστεύεται ότι

Fas

και

FasL

διαδραματίζουν καίριο ρόλο στην καρκινογένεση. Λαμβάνοντας υπόψη τον σημαντικό ρόλο του

Fas

και

FasL

στη διαδικασία της καρκινογένεσης, είναι βιολογικά εύλογο ότι

Fas

και

FasL

πολυμορφισμοί που έχουν τη δυνατότητα να επηρεάσει την έκφραση του Fas και /ή FasL μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου. Ως εκ τούτου, οι ενώσεις μεταξύ του

Fas

-670A & gt? G,

Fas

-1377G & gt? Α και

FasL

-844C & gt? T πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου προσδιορίστηκαν σε αυτή τη μετα ανάλυσης.

σε αυτό το μετα-ανάλυση, 52 δημοσιευμένες μελέτες είχαν εγγραφεί για να καθοριστεί η σχέση μεταξύ των τριών εν δυνάμει λειτουργική πολυμορφισμούς μέσα στο

Fas

και

FasL

και του καρκίνου του κινδύνου. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η

Fas

-1377G & gt? Α και

FasL

-844C & gt? T, αλλά όχι το

Fas

-670A & gt? Πολυμορφισμοί G συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένη συνολική τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Προηγούμενες μελέτες έχουν προσδιορίσει ότι το αλληλόμορφο -1377A είχε σημαντικά μειωμένη ικανότητα να δεσμεύει διεγερτική πρωτεΐνη παράγοντα μεταγραφής 1 σε σύγκριση με το αλληλόμορφο -1377G, ενώ ο -670A και G αλληλόμορφα είχε παρόμοια ικανότητα να δεσμεύουν μετατροπείς σήματος παράγοντα μεταγραφής και ενεργοποιητές μεταγραφής 1 ( STAT1) [47]. Καθώς το

Fas

αλληλόμορφο -1377A μείωσε την ικανότητα να δεσμεύουν διεγερτική πρωτεΐνη μεταγραφικού παράγοντα 1 που είναι ένα κρίσιμο μεταγραφικό ενεργοποιητή, η έκφραση του Fas μειώθηκε σε φορείς του

Fas

-1377AA γονότυπο όπως αναμενόμενο, αλλά το

Fas

-670G αλληλόμορφο δεν επηρεάζει την έκφραση του Fas [47], [48]. Ως εκ τούτου, είναι λογικό ότι η

Fas

αλληλόμορφο -1377A αύξησε τον συνολικό κίνδυνο του καρκίνου, και ότι το

Fas

-670G αλληλόμορφο δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στη συνολική κίνδυνο καρκίνου, η οποία ήταν σύμφωνη με μας αποτελέσματα. Για το

FasL

-844T & gt? Πολυμορφισμός C, το οποίο βρίσκεται σε ένα μοτίβο σύνδεσης για τη σύνδεση του παράγοντα μεταγραφής CAAT /ενισχυτή πρωτεΐνη β, θα μπορούσε να επηρεάσει τη δράση του υποκινητή του

FasL

γονίδιο [49] . Επιπλέον, έχει προταθεί ότι σε σύγκριση με το αλληλόμορφο -844T, αλληλόμορφο -844C αύξησε έντονα την έκφραση του FasL επί Τ κυττάρων και συνδέθηκε με ένα ενισχυμένο ρυθμό που προκαλείται από ενεργοποίηση κυτταρικό θάνατο των κυττάρων Τ, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε λιγότερο ισχυρό ανοσοποιητικό επιτήρησης και να αυξήσει την ευαισθησία σε καρκίνο [6].

το

Fas

-670GG γονότυπος σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη και του μελανώματος σύμφωνα με την ανάλυση υποομάδας τύπο καρκίνου. Προτάθηκε ότι

Fas

-670A & gt? G πολυμορφισμός μπορεί να έχει την ίδια επίδραση σε αυτούς τους δύο καρκίνους. Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα βασίστηκαν σε 44 μελέτες, οι οποίες θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα λόγω της μικρής ποσότητας των μελετών. Ως εκ τούτου, για να σχεδιάσετε ένα πιο ακριβές συμπέρασμα, οι περισσότερες σχετικές μελέτες που απαιτούνται

Για το

Fas

-1377G & gt?. Ένα πολυμορφισμός, η μελέτη έδειξε ότι όσοι έφεραν το γονότυπο -1377AA είχε μια αυξημένη κίνδυνο για καρκίνο του μαστού, γαστρικό καρκίνο και καρκίνο του οισοφάγου, ενώ ο κίνδυνος μελανώματος ήταν μειωμένη. Όπως περιγράφεται παραπάνω, οι διάφοροι παράγοντες κινδύνου θα μπορούσαν να συμβάλουν στις αποκλίσεις. Επίσης, άλλα άγνωστα γονίδια αιτιώδης θα επηρεάσει το αποτέλεσμα αυτού του πολυμορφισμού σε διαφορετικούς καρκίνους

Για το

FasL

-844C & gt?. Τ πολυμορφισμός, η -844CC σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου παρατηρήθηκε σε καρκίνο του στομάχου , καρκίνο του οισοφάγου, καρκίνο των ωοθηκών και μεταξύ των προηγούμενες μελέτες, υποδεικνύοντας ότι αυτός ο πολυμορφισμός είχαν παρόμοια επίδραση σε αυτές τις τρεις καρκίνους. Παρά το γεγονός ότι αυτοί οι καρκίνοι είχαν διαφορετικούς μηχανισμούς της καρκινογένεσης, μικρή ποσότητα μελέτες, μεροληψία δημοσίευσης και άλλες αγνώστων γονιδίων αιτιώδη θα είναι το αποτέλεσμα των διαφορών, οι οποίες συνέβαλαν στην παρόμοια συσχέτιση μεταξύ του

FasL

-844C & gt? T πολυμορφισμός και τρεις καρκίνους.

κατά την ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την εθνικότητα, αυξημένος κίνδυνος καρκίνου σε φορείς του

Fas

-670GG γονότυπο βρέθηκε σε χώρες της Αφρικής, ενώ το αποτέλεσμα της έκφρασης του mRNA έδειξε ότι GG γονότυπο εξέφρασαν υψηλότερα επίπεδα των Fas σε ασιατικούς πληθυσμούς. Εν τω μεταξύ, οι προηγούμενες μελέτες έδειξαν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε φορείς του

Fas

-1377AA και

FasL

-844CC γονότυπο βρέθηκαν στην ασιατική άτομα, η οποία αποδεικνύεται στην έκφραση του mRNA από γονότυπους σε ασιατικούς πληθυσμούς . Ωστόσο, η συσχέτιση αυτή δεν αποδείχθηκε σε άλλες εθνικότητες. Οι διαφορές σε φυλετικό υπόβαθρο και το περιβάλλον που ζούσαν σε οδηγεί σε αυτές τις διαφορές. Επιπλέον, αυτές οι πολυμορφισμοί μπορεί να επικαλυφθεί από την παρουσία άλλων γονιδίων αγνώστων συνάφεια που εμπλέκονται στην καρκινογένεση. Λόγω του μικρού μεγέθους του πληθυσμού για τις εθνότητες, καλά σχεδιασμένες, μεγάλες μελέτες τυχαιοποιημένη περίπτωση ελέγχου θα πρέπει να εκτελείται.

Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα αυτής της μελέτης μπορεί να επηρεαστεί από τις μεθόδους πολυμορφισμό του γονότυπου που εφαρμόζονται στα εγγεγραμμένα μελέτες. Προηγούμενες μελέτες αποκάλυψαν ότι τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα του

Fas

-670A & gt? G πολυμορφισμός δεν επηρεάστηκαν από τις μελέτες με τις μεθόδους προσδιορισμού του γονότυπου των δύο PCR-RFLP και TaqMan. Ενώ

Fas

φορείς -1377AA γονότυπο αυξημένο κίνδυνο καρκίνου στις μελέτες χρησιμοποιώντας PCR-RFLP, αλλά δεν TaqMan και παρόμοιο αποτέλεσμα βρέθηκε στο

FasL

φορέα γονότυπο -844CC. Η διαφορά μεταξύ των μελετών που εφαρμόζονται διάφορες μέθοδοι πολυμορφισμός του γονότυπου μπορεί να προκύψει από τη διαφορετική ευαισθησία και η ακρίβεια των μεθόδων προσδιορισμού του γονότυπου. Εν τω μεταξύ, ο ποιοτικός έλεγχος είναι ζωτικής σημασίας για να προκαλέσει ασυμφωνία, καθώς και. Σε γενικές γραμμές, οι μελέτες [12], [17], [50] που επιλέγονται 10% επαναλαμβανόμενη, τυχαίο δείγμα των θεμάτων για να ελέγξετε δύο φορές με πρότυπη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου ή διαφορετικά ανακριτή, ο οποίος χρησιμοποιήθηκε για να επιβεβαιώσει την ακρίβεια των αποτελεσμάτων, ενώ Mandal et al [ ,,,0],51] και Ter-Minassian et al [22] δοκιμάζονται 5% επαναλαμβάνεται δείγματα. Ως αποτέλεσμα, το ποσοστό συνοχή του ελέγχου ποιότητας ήταν 100% σε όλες σχεδόν τις μελέτες. Ωστόσο, η μελέτη et al Crew [19] έδειξε ότι το ποσοστό της συνέπειας ήταν 100% για

Fas

-1377G & gt? Α, 94% για το

Fas

-670G & gt? Α και 96% για

FasL

-844C & gt? T. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα των περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με μια τυποποιημένη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου. Επιπλέον, η περιορισμένη ποσότητα των μελετών θα συμβάλουν επίσης στη διαφορά.

Η ετερογένεια είναι ένας σημαντικός παράγοντας που μπορεί να ερμηνεύσει τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης. Ως εκ τούτου, στρωματοποιημένη τις μελέτες από τον τύπο του καρκίνου, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι υπήρχε ο κύριος ετερογένεια για τον τύπο του καρκίνου και την εθνικότητα. Ο λόγος μπορεί να είναι ότι διαφορετικές μορφές καρκίνου έχουν διαφορετικούς μηχανισμούς της καρκινογένεσης. λοιμώξεις από τον ιό, τα επίπεδα των ορμονών, κάπνισμα, το ποτό, το οικογενειακό ιστορικό όλοι θα μπορούσαν να συμβάλουν με τις διάφορες μορφές καρκίνου. Εν τω μεταξύ, διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο και διαφορετικές περιβαλλοντικούς παράγοντες μεταξύ των διαφορετικών εθνοτήτων ήταν ο κύριος παράγοντας της ετερογένειας, καθώς και. Γεωγραφικές διαφορές, η έκθεση του Ήλιου, τις διατροφικές συνήθειες, και περιβαλλοντικές ρυπαίνει θα μπορούσαν να υπάρχουν σε διαφορετικές εθνότητες, οι οποίες συνέβαλαν στην ετερογένεια.

Ορισμένοι από τους περιορισμούς της μετα-ανάλυσης θα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Κατ ‘αρχάς, μόνο μελέτες στα αγγλικά εισήχθησαν σε αυτό το μετα-ανάλυση, η οποία μπορεί να χάσετε κάποιες μελέτες σε άλλες γλώσσες συνάδουν με τα κριτήρια ένταξης. Δεύτερον, ορισμένες επιλέξιμες μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση ήταν το νοσοκομείο με βάση τους ελέγχους, η οποία θα μπορούσε να δημιουργήσει την μεροληψία της επιλογής. Τρίτον, μόνο ένα περιορισμένο ποσό των μελετών είχε συμπεριληφθεί, το οποίο θα μπορούσε να περιορίσει τη δύναμη των συλλόγων. Τέλος, ορισμένοι ύποπτοι παράγοντες, όπως η κατανάλωση αλκοόλ, το κάπνισμα, η ηλικία, το φύλο, και τις συνήθειες ζωής δεν εξετάστηκαν κατά την μετα-ανάλυση. Ανεξάρτητα από τέτοιους περιορισμούς, αυτή η μετα-ανάλυση εξακολουθεί να έχει ορισμένα πλεονεκτήματα. Ερευνήσαμε ετερογένεια που ενδέχεται να προκύψουν από την εθνικότητα των ατόμων, τα είδη του καρκίνου, η πηγή των ατόμων ελέγχου, και διάφορες μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου. Επιπλέον, αναλύσαμε τη σχέση μεταξύ των εκφράσεων mRNA και γονότυπους, που υποστηρίζεται εν μέρει τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης.

Εν ολίγοις, αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι το

Fas

-1377G & gt ? Α και

FasL

-844T /οι C πολυμορφισμών που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, αλλά ότι δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση παρατηρείται για το

Fas

-670A & gt? G πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ένα οριστικό συμπέρασμα θα πρέπει να γίνει στο μέλλον, μέσα από καλά σχεδιασμένες, αμερόληπτη, τροφοδοτείται, μελέτες συσχέτισης ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0090090.s001

(DOC)