Abstract

Η bevacizumab είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα που έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες στη θεραπεία των ασθενών με πολλούς καρκίνους. Παραμένει αμφιλεγόμενο εάν bevacizumab μπορεί να παρατείνει την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο. Ως εκ τούτου, αυτή η μετα-ανάλυση διεξήχθη για να αξιολογήσει επίδραση της bevacizumab στην επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο. PubMed, EMBASE, και Web βάσεων δεδομένων Επιστήμης αναζητήθηκαν για την αγγλική γλώσσα μελέτες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν bevacizumab με τη θεραπεία ελέγχου δημοσιεύονται μέσω 8 Φεβρουαρίου 2012. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, η συνολική επιβίωση, και το ποσοστό επιβίωσης ενός έτους αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τυχαία – ή ορισμένου επιπτώσεις μοντέλο. εντοπίστηκαν τριάντα ένα εκτιμητέο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Μια σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη σε ασθενείς με καρκίνο οφειλόταν στη bevacizumab σε σύγκριση με τη θεραπεία ελέγχου (λόγος επικινδυνότητας, 0,72? 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,68 – 0,76? P & lt? 0.001). Η συνολική επιβίωση ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab (αναλογία κινδύνου, 0,87? 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,83 – 0,91? P & lt? 0.001). Το σημαντικό όφελος στην επιβίωση ενός έτους παρατηρήθηκε περαιτέρω σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν bevacizumab (αναλογία πιθανοτήτων, 1,30? 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 1,20 – 1,41? P & lt? 0.001). Τρέχουσες ενδείξεις έδειξαν ότι η bevacizumab παρατεταμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τη συνολική επιβίωση, και να αυξήσει το ποσοστό επιβίωσης ενός έτους σε ασθενείς με καρκίνο, σε σύγκριση με τη θεραπεία ελέγχου

Παράθεση:. Su Υ, Yang WB, Li S, Ye ZJ, Shi HZ, Zhou Q (2012) Επίδραση του αγγειογένεση αναστολέα Bevacizumab στην επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο: Μια μετα-ανάλυση της δημοσιευμένης βιβλιογραφίας. PLoS ONE 7 (4): e35629. doi: 10.1371 /journal.pone.0035629

Επιμέλεια: Yihai Cao, του Ινστιτούτου Καρολίνσκα, στη Σουηδία

Ελήφθη: 28, Νοεμ 2011? Αποδεκτές: 19 Μαρτίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 23, Απριλίου 2012

Copyright: © 2012 Su et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση από το Εθνικό Ταμείο Επιστημών Διακεκριμένου νέους επιστήμονες (Νο 30925032), και από το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Hubei, Κίνα (Αρ QJX2010-7), και από το Υπουργείο Υγείας της επαρχίας Hubei (Νο 2009cdb399). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η αγγειογένεση είναι μια καθολική προϋπόθεση για την ανάπτυξη στερεών όγκων πέραν των ορίων της διάχυσης οξυγόνου από το υπάρχον αγγειακό σύστημα, και παίζει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη και μετάσταση του καρκίνου [1]. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF), κύριος μεσολαβητής της αγγειογένεσης, υπερεκφράζεται σε πολλούς τύπους όγκων, και έχει συσχετιστεί με φτωχή πρόγνωση [1], [2]. Η πειραματική

in vivo

αναστολή των αποτελεσμάτων VEGF οδού σε αναστολή ανάπτυξης όγκου και βελτιώνει την παράδοση των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, μειώνοντας πίεση ενδιάμεσου υγρού νεοπλασίας και αλλάζοντας διάμετρο του αγγείου, την πυκνότητα και διαπερατότητα σε απόκριση προς κατεργασία [3]. Αυτά τα δεδομένα οδήγησαν την κλινική έρευνα της bevacizumab. (Avastin? Genentech, South San Francisco, CA), ένα εξανθρωπισμένο αντι-VEGF μονοκλωνικό IgG

1 αντίσωμα στη θεραπεία των ασθενών με καρκίνο

Η bevacizumab έχει δείξει οφέλη η θεραπεία πολλών τύπων κακοήθειας συμπεριλαμβανομένου ορθοκολικού καρκίνου, μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, καρκίνο του μαστού, και γλοιοβλάστωμα [4]. μονοθεραπεία με μπεβασιζουμάμπη έχει κυρίως λιγότερο μελετηθεί σε ασθενείς με καρκίνο σε σχέση με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, και θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία [5]. Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση, Ranpura κ.ά. [6] έχουν αναφέρει ότι bevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή βιολογική θεραπεία συσχετίστηκε με αυξημένη θνησιμότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία, σε σύγκριση με μόνο χημειοθεραπεία. Για την καλύτερη κατανόηση των συνολικών επιπτώσεων της bevacizumab στην επιβίωση των ασθενών με καρκίνο, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) για να αξιολογηθεί η επίδραση της bevacizumab στη επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), η συνολική επιβίωση ( OS), και ενός έτους ποσοστό επιβίωσης (OYSR) σε ασθενείς με καρκίνο.

Μέθοδοι

πηγές δεδομένων και αναζητήσεις

Δύο ερευνητές αναζήτηση PubMed, EMBASE, και Web της βάσεις δεδομένων της επιστήμης για τα σχετικά άρθρα που δημοσιεύτηκαν μέχρι 8η Φεβρουαρίου 2012? δεν εφαρμόστηκε κατώτατο όριο σήμερα. Χρησιμοποιήσαμε την ακόλουθη Ιατρική Θέμα Τομέας όρους και τις λέξεις-κλειδιά: «bevacizumab», «Avastin», και «καρκίνωμα /καρκίνο», και οι έρευνες περιορίζονταν αρχικά σε Αγγλικά δημοσιεύματα των RCT στον άνθρωπο. Η στρατηγική αναζήτησης που χρησιμοποιούνται, επίσης, όσον αφορά το κείμενο όπως το «επιβίωσης χωρίς εξέλιξη», «συνολική επιβίωση», «ποσοστό επιβίωσης ενός έτους» και «αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα» για να προσδιορίσει τις σχετικές πληροφορίες. Θα προβληθεί τους καταλόγους αναφοράς που περιλαμβάνονται μελέτες και σχετικές δημοσιεύσεις. Τα αποτελέσματα ήταν τότε το χέρι έψαξε για τις επιλέξιμες μελέτες. Τα αποτελέσματα ήταν διπλό έλεγχο και διαιτησία από ένα δεύτερο ερευνητή.

Μελέτη

επιλογή

Εμείς περιλαμβάνονται δημοσιεύσεις πλήρους κειμένου που ερευνήθηκαν ασθενείς με καρκίνο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μπεβασιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ή που περιέχει μπεβασιζουμάμπη αγωγή με την ίδια αγωγή είτε χωρίς bevacizumab ή με bevacizumab αντικατασταθεί από ένα εικονικό φάρμακο, ή με διάφορες δόσεις της bevacizumab. Αποκλείσαμε μελέτες που δεν είχαν δημοσιευθεί ως πλήρεις εκθέσεις, όπως περιλήψεις συνεδρίων και επιστολές προς τους συντάκτες.

Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση της ποιότητας

Για την αποφυγή λαθών κατά την επεξεργασία των δεδομένων-αφαίρεσης, 2 ερευνητές ανεξάρτητα αντλείται τα δεδομένα από τις δοκιμές και στη συνέχεια συνέκριναν τα αποτελέσματα. Οι ακόλουθες πληροφορίες ελήφθησαν από κάθε έκθεση: το πρώτο συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, την περίοδο και τη θέση της μελέτης, καθώς και ο αριθμός των ασθενών που εντάχθηκαν, τυχαιοποιημένη και αναλύθηκαν, το ποσοστό των ασθενών οι οποίοι ήταν άνδρες, το δοσολογικό σχήμα της θεραπείας, η διάρκεια παρακολούθησης, αναλογίες κινδύνου (HR) για την PFS και OS, και οι πιθανότητες αναλογίες (ΕΑΠ) για OYSR σύγκριση bevacizumab με βάση θεραπείες με τα όπλα ελέγχου. Όταν μελέτες συνέκριναν 2 ή περισσότερες δόσεις του bevacizumab με έλεγχο, χρησιμοποιήσαμε δεδομένα από την ομάδα με την υψηλότερη δόση. Όλα τα στοιχεία ελέγχονται για εσωτερική συνοχή και διαφωνίες επιλύθηκαν από συζήτηση μεταξύ των ερευνητών.

Η αξιολόγηση της ποιότητας των εκδόσεων περιλαμβάνονται έγινε άρει την τυφλοποίηση τρεις ερευνητές, χρησιμοποιώντας ένα σύστημα βαθμολόγησης 10 σημείων, όπως περιγράφεται σε προηγούμενη μετα-ανάλυση [7].

Η στατιστική ανάλυση

Αν HR για PFS ή /και το λειτουργικό σύστημα δεν αναφέρθηκαν στις αρχικές εκδόσεις, υπολογίσαμε τις αξίες ΥΕ και διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ) σε κάθε RCT χρησιμοποιώντας τις αφηρημένες πιθανότητες επιβίωσης στην καμπύλη Kaplan-Meier σε συγκεκριμένα χρονικά σημεία, σύμφωνα με τις μεθόδους που προτείνονται από Parmar et al [8]. Ελάχιστη και μέγιστη φορές συνέχεια χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση λογοκρισία θέματα με την παραδοχή ότι η λογοκρισία συμβαίνει συνεχώς όλη παρακολούθησης. Εάν ο ελάχιστος χρόνος παρακολούθησης δεν ήταν διαθέσιμη, ώρα μηδέν αντικαταστάθηκε για αυτό. HRs υπολογίστηκαν για να δείξει πόσες φορές μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα θανάτου από οποιαδήποτε αιτία σε ασθενείς που έλαβαν bevacizumab σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν θεραπείες ελέγχου.

Εμείς υπολογίζεται ΕΑΠ για την αξιολόγηση OYSR πλεονέκτημα της bevacizumab σε σύγκριση με τη θεραπεία ελέγχου. Κατασκευάσαμε 2 × 2 πίνακες από αφηρημένες δεδομένων για OYSR. ΕΑΠ και το 95% ΚΠ τους για τα άτομα που έλαβαν bevacizumab σε σχέση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία ελέγχου υπολογίστηκαν από τα τραπέζια. Για Ή υπολογισμούς που αποκλείονται μη επιλέξιμες θέματα από κάθε αξιολόγηση.

Μια γενική μέθοδος διακύμανση με βάση χρησιμοποιήθηκε για να υπολογιστούν οι συνοπτικές ώρες, ΕΑΠ, και 95% ΚΠ τους. Εμείς αξιολογήσαμε την ετερογένεια μεταξύ των μελετών με το

I

2 Στατιστική [9] ως ένα μέτρο του ποσοστού της συνολικής διακύμανσης στις εκτιμήσεις που οφείλεται στην ετερογένεια, όπου

I

2 αξία του 50% αντιστοιχεί σε cut-off σημείο για μια σημαντική ετερογένεια. Με βάση τη στατιστική σημασία των τεστ ετερογένειας, εφαρμόσαμε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων ή ορισμένου επιπτώσεις μοντέλο για την εκτέλεση μετα-αναλύσεις. Χρησιμοποιήσαμε επίσης δοκιμή Egger [10] για την ανίχνευση πιθανής μεροληψίας δημοσίευση.

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με την έκδοση Περιεκτική Μετα-Ανάλυση 2.2.055 λογισμικό (Englewood, NJ, USA).

Αποτελέσματα

επιλέξιμες RCT που

Μετά την ανεξάρτητη επανεξέταση, εβδομήντα εννέα δημοσιεύσεις [11] – [89] αναφέρουν RCT οδηγεί με μπεβασιζουμάμπη σε ασθενείς με διάφορους καρκίνους θεωρήθηκαν για να είναι επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν στην ανάλυση ( Φιγούρα 1). 79 δημοσιεύσεις, 11 αποκλείστηκαν επειδή οι ίδιοι συγγραφείς δημοσίευσε αρκετές εκθέσεις σχετικά με τους ίδιους τους ασθενείς, και μόνο η μελέτη καλύτερη ποιότητα θεωρήθηκε [41] – [51], 18 αποκλείστηκαν επειδή δεν παρείχε αποκτήσει δεδομένα για τον υπολογισμό των ΥΕ και Ή τιμές [52] – [69], 20 αποκλείστηκαν επειδή δεν περιλαμβάνουν κατάλληλες ομάδες ελέγχου [70] – [89]. Στη συνέχεια, 30 δημοσιεύσεις [11] – [40] ήταν διαθέσιμα για την ανάλυση της επίδρασης της bevacizumab στην επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο

Η

χαρακτηριστικά Μελέτη και την ποιότητα

βασικά χαρακτηριστικά του 31. τυχαιοποιημένες μελέτες που περιλαμβάνονται στην παρούσα μετα-ανάλυση παρατίθενται στον πίνακα S1. Αυτές οι RCT που περιλαμβάνουν 10 φάσης 2 και 21 μελέτες φάσης 3, και ήταν όλοι που δημοσιεύθηκε από το 2003. Έντεκα RCT που ήταν από τις ΗΠΑ, 1 από τη Γερμανία, 1 από την Ελλάδα, το υπόλοιπο 18 από πολλές χώρες (πάνω από 3 χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Ευρώπης και των ΗΠΑ ). Εμείς σημειωθεί ότι ο μέσος όρος των βαθμολογιών ποιότητας ήταν 7,6, με ένα εύρος μεταξύ 5 και 10 (Πίνακας S1). Ως εκ τούτου, η συνολική ποιότητα όλων των δοκιμών ήταν αρκετά καλής ποιότητας

Επιβίωση στο συνολικό πληθυσμό

Η μετα-ανάλυση PFS βασίστηκε σε 29 εκδόσεις με 30 RCT s [11] – [23]. , [25] – [30], [31] – [40], με τη συμμετοχή 18.132 ασθενείς με καρκίνο. Μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στο PFS παρατηρήθηκε ευνοούν bevacizumab ομάδες σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου (συγκεντρωτικές HR, 0,72? 95% CI, 0,68 – 0,76? P & lt? 0,001? Τυχαίων δράσεων μοντέλο) (Σχήμα 2). Συνολικά τεστ για ετερογένεια έδειξε ότι

I

2 = 51.30 (p & lt? 0.001), υποδεικνύοντας μια σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Αξιολόγηση της μεροληψίας δημοσίευση έδειξε ότι η δοκιμή Egger δεν ήταν σημαντική (p = 0,669). Τα οικόπεδα χωνί για προκατάληψη δημοσίευση έδειξε επίσης μία φαινόμενη συμμετρία (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι δεν υπήρχε προκατάληψη δημοσίευση.

Bars, διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) της αναλογίας κινδύνου σε ασθενείς που λαμβάνουν bevacizumab έναντι των ελέγχων. Οι περιοχές των τετραγώνων είναι ανάλογη με τα βάρη που χρησιμοποιούνται για το συνδυασμό των δεδομένων. Το κέντρο του ρόμβου δίνει τη συνδυασμένη αναλογία κινδύνου. Η αναλογία κινδύνου θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική, αν η CI 95% για τη συνολική αναλογία κινδύνου δεν επικαλύπτουν το ένα

Η

Η μετα-ανάλυση των OS βασίστηκε σε 27 εκδόσεις με 28 τυχαιοποιημένες μελέτες [11] -. [ ,,,0],13], [15] – [30], [32] – [33], [35] – [40], με τη συμμετοχή 16.462 ασθενείς με καρκίνο. Bevacizumab είχαν βελτίωση στο OS σε σύγκριση με τη θεραπεία ελέγχου (HR, 0,87? 95% CI, 0,83 – 0,91? P & lt? 0,001? Σταθερών επιδράσεων μοντέλο) (Σχήμα 3). Συνολικά τεστ για ετερογένεια έδειξε ότι

I

2 = 1,11 (p = 0,448), υποδεικνύοντας ότι δεν υπάρχει ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Εμείς καταγράφεται κανένα στοιχείο της προκατάληψης δημοσίευση με τη δοκιμή Egger (p = 0,540).

Bars, διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) της αναλογίας κινδύνου σε ασθενείς που λαμβάνουν bevacizumab έναντι των ελέγχων. Οι περιοχές των τετραγώνων είναι ανάλογη με τα βάρη που χρησιμοποιούνται για το συνδυασμό των δεδομένων. Το κέντρο του ρόμβου δίνει τη συνδυασμένη αναλογία κινδύνου. Η αναλογία κινδύνου θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική, αν η CI 95% για τη συνολική αναλογία κινδύνου δεν επικαλύπτουν το ένα.

Η

Οι Ή τιμές των OYSR για μετα-ανάλυση ήταν διαθέσιμα ή έχουν υπολογιστεί από τις 24 εκδόσεις με 25 τυχαιοποιημένες μελέτες [11] – [13], [16] – [24], [26] – [30], [32], [33], [35], [36], [38] – [40]. Η ανάλυση έδειξε σημαντική βελτίωση στην OYSR για bevacizumab έναντι του ελέγχου (OR = 1,30? 95% CI, 1,20 να 1,41? Ρ & lt? 0,001? Σταθερών επιδράσεων μοντέλο) (Σχήμα 4). Συνολικά τεστ για ετερογένεια έδειξε ότι

I

2 = 15.03 (p = 0,250), υποδεικνύοντας ότι δεν υπάρχει ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Εμείς καταγράφεται κανένα στοιχείο της προκατάληψης δημοσίευση με τη δοκιμή Egger (p = 0.559).

Bars, 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) της αναλογίας πιθανοτήτων σε ασθενείς που λαμβάνουν bevacizumab έναντι των ελέγχων. Οι περιοχές των τετραγώνων είναι ανάλογη με τα βάρη που χρησιμοποιούνται για το συνδυασμό των δεδομένων. Το κέντρο της παστίλιας δίδει τη συνδυασμένη αναλογία πιθανοτήτων. Η αναλογία πιθανοτήτων θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική αν το 95% CI για την συνολική αναλογία πιθανοτήτων δεν επικαλύπτουν το ένα.

Η

μονοθεραπεία bevacizumab χορηγήθηκε μόνο σε μία RCT [32], στις υπόλοιπες 30 τυχαιοποιημένες μελέτες, η bevacizumab συνδυάστηκε με χημειοθεραπεία. Αφού απέκλεισε την RCT με bevacizumab μονοθεραπεία, ώρες από την PFS και OS με bevacizumab παρέμεινε παρόμοια και ήταν 0,72 (95% CI, 0,67 – 0,76? P & lt? 0.001) και 0,87 (95% CI, 0,83 – 0,91? P & lt? 0.001), αντίστοιχα ? Ή του OYSR παρέμεινε επίσης παρόμοια και ήταν 1,30 (95% CI, 1,20 – 1,42? P & lt? 0.001).

Οι αναλύσεις υποομάδων

Με βάση την στατιστική σημαντικότητα των δοκιμών ετερογένεια, μια τυχαία εφέ μοντέλο ή σταθερών επιδράσεων μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για να alalyze τις επιδράσεις της bevacizumab στην επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνους σε ακόλουθες υποομάδες

από 7 τυχαιοποιημένες μελέτες με καρκίνο του πνεύμονα [11] – [17]., 7 με καρκίνο του παχέος εντέρου [18 ] – [23], [25], 7 με καρκίνο του μαστού [26] – [30], [31], 3 με καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων [32] – [34], 2 με καρκίνο του παγκρέατος [35], [36] , 2 με καρκίνο των ωοθηκών [37], [38], και 2 με τα άλλους καρκίνους (καρκίνος του ήπατος και του γαστρικού καρκίνου) [39], [40], τα δεδομένα θα μπορούσαν να ληφθούν για την ανάλυση PFS. Τα στοιχεία μας έδειξαν ότι bevacizumab σχετίστηκε με σημαντική βελτίωση της PFS σε ασθενείς με όλα τα είδη καρκίνου, εκτός από καρκίνο του ήπατος και γαστρικού καρκίνου (Πίνακας S2). Από τις 6 τυχαιοποιημένες μελέτες με καρκίνο του πνεύμονα [11] – [13], [15] – [17], 8 με καρκίνο του παχέος εντέρου [18] – [25], 6 με καρκίνο του μαστού [26] – [30 (1, 2)] , 2 με καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων [32] – [33], και 2 με καρκίνο του παγκρέατος [35], [36], 2 με καρκίνο των ωοθηκών [37] – [38], 1 ο καρκίνος του ήπατος και 1 γαστρικού καρκίνου [39], [40], τα δεδομένα θα μπορούσαν να ληφθούν για την ανάλυση OS. Από τις 5 τυχαιοποιημένες μελέτες με καρκίνο του πνεύμονα [11] – [13], [16] – [17], 7 με καρκίνο του παχέος εντέρου [18] – [24], 6 με καρκίνο του μαστού [26] – [30 (1, 2)] , 2 με καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων [32] – [33], και 2 με καρκίνο του παγκρέατος [35], [36], 1 με καρκίνο των ωοθηκών [38], ο καρκίνος 1 του ήπατος και 1 γαστρικού καρκίνου [39], [40], δεδομένων θα μπορούσε να ληφθεί για την ανάλυση OYSR. Επίσης όπως φαίνεται στον Πίνακα S2, bevacizumab βελτίωσε OS σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και του παχέος εντέρου, αλλά όχι με καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, καρκίνο του μαστού, καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο των ωοθηκών, καρκίνο του ήπατος και καρκίνο του στομάχου. Διαπιστώθηκε ότι είχε bevacizumab όφελος σε βελτίωση της OYSR σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, ο καρκίνος του μαστού και ο καρκίνος των ωοθηκών, αλλά όχι με τον καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο του ήπατος και καρκίνο του στομάχου.

Από 22 τυχαιοποιημένες μελέτες [11] – [17], [20], [22], [26] – [30], [31] – [34], [36] – [37], [39], της bevacizumab σε ισοδύναμο 5,0 mg /kg ανά εβδομάδα ή περισσότερο (υψηλή δόση) και 12 τυχαιοποιημένες μελέτες [11], [14], [18] – [19], [21], [23], [25], [28], [32] [35], [38], [40] της bevacizumab σε 2,5 mg /kg ανά εβδομάδα (χαμηλή δόση), τα δεδομένα θα μπορούσαν να ληφθούν για την ανάλυση PFS. Από τις 19 τυχαιοποιημένες μελέτες [11] – [13], [15] – [17], [20], [22], [26] – [30], [32] – [33], [36] – [37] [39], του bevacizumab υψηλής δόσης και 12 τυχαιοποιημένες μελέτες [11], [18] – [19], [21], [23] – [25], [28], [32], [35], [38 ], [40], της χαμηλής bevacizumab δόση, τα δεδομένα θα μπορούσαν να ληφθούν για την ανάλυση OS. Από τις 17 τυχαιοποιημένες μελέτες [11] – [13], [16] – [17], [20], [22], [26] – [30], [32] – [33], [36], [39] της bevacizumab υψηλής δόσης και 11 τυχαιοποιημένες μελέτες [11], [18] – [19], [21], [23] – [24], [28], [32], [35], [38], [40 ] χαμηλής bevacizumab δόση, τα δεδομένα θα μπορούσαν να ληφθούν για την ανάλυση OYSR. Η ανάλυσή μας έδειξε ότι οι ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με υψηλές και χαμηλές δόσεις της bevacizumab έδειξε καλύτερη PFS και OS οφέλη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία ελέγχου (Πίνακας S2). Παρόμοια με την PFS και OS αποτελέσματα, οι ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με υψηλές και χαμηλές δόσεις της bevacizumab έδειξε επίσης μια καλύτερη όφελος για OYSR σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία ελέγχου (Πίνακας S2). Συνολικά, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά βρέθηκε για την επίδραση της bevacizumab στη PFS, OS και OYSR μεταξύ των υψηλών και χαμηλών δόσεων bevacizumab (όλα τα p & gt? 0,05)

Για να προσδιορίσετε αν ο τύπος του χημειοθεραπευτικού παράγοντα μπορεί να αλλάξει. η επίδραση της bevacizumab στην επιβίωση των ασθενών, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση υποομάδας κατανεμημένες ανάλογα με την κατηγορία των ναρκωτικών, όπως η πλατίνα (σισπλατίνη, καρβοπλατίνη, ή οξαλιπλατίνη) και ταξάνες (πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη) [11] – [15], [17], [ ,,,0],20] – [21], [27] – [30], [31], [37] – [38], [40] σε σχέση με τους άλλους (nonplatinum- και nontaxane με βάση χημειοθεραπείες συμπεριλαμβανομένων των φθοριοουρακίλη, ιρινοτεκάνη, και γεμσιταβίνη) [16 ], [18] – [19], [22] – [26], [30], [33] – [36], [39]. Επίσης, παρουσιάζονται στον Πίνακα S2, τις αξίες HR της PFS και OS, και ο ή η αξία των OYSR για bevacizumab με πλατίνα ή περιέχουν ταξάνιο αγωγές ήταν παρόμοια με εκείνα για τα nonplatinum- ή nontaxane με βάση σχήματα. Αυτή η διαφορά σε κίνδυνο PFS, OS και OYSR με bevacizumab μεταξύ αυτών των χημειοθεραπευτικών τάξεις δεν ήταν στατιστικά σημαντική (όλα τα p & gt? 0,05).

Συζήτηση

Οι περισσότεροι καρκίνοι διαγνωστεί με ανεγχείρητο προχωρημένη νόσο [90 ]. Η συστηματική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία ενδείκνυται για τους ασθενείς με καρκίνο με προχωρημένη νόσο να παρατείνει την επιβίωση, τον έλεγχο των συμπτωμάτων και τη διατήρηση ή τη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Ωστόσο, το όφελος της χημειοραδιοθεραπεία αντισταθμίζεται από την αυξημένη και απαγορευτικό τοξικότητας, ιδιαίτερα μεταξύ των ασθενών με καρκίνο με συνυπάρχουσες ιατρικές παθήσεις και μειωμένη κατάσταση απόδοσης. Ως εκ τούτου, οι νέες θεραπευτικές στρατηγικές απαιτούνται. Η bevacizumab μπορεί να δεσμεύσει επιλεκτικά κυκλοφορούν VEGF, και έτσι αναστέλλει τη σύνδεση του VEGF με τους υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας του. Αυτή η αναστολή οδηγεί σε μείωση της ανάπτυξης μικροαγγειακή των αιμοφόρων αγγείων του όγκου και ως εκ τούτου περιορίζει την παροχή αίματος στους ιστούς του όγκου [91]. Ως Μάλιστα, bevacizumab έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες στη θεραπεία των ασθενών με πολλούς καρκίνους.

Πρόσφατα, αρκετές μετα-αναλύσεις αποκάλυψαν ότι η χρήση του bevacizumab συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο της αρτηριακής θρομβοεμβολής [92], φλεβική θρομβοεμβολή [93], διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα [94], σοβαρή πρωτεϊνουρία [95], και υψηλής ποιότητας υπέρταση [96], και η θνησιμότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία [6]. Αν και η αναστολή του VEGF κατά bevacizumab έχει παρατηρηθεί ότι προκαλεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, αποδείξεις συνέχισε να συσσωρεύονται ότι bevacizumab είναι ένα ισχυρό αντι-αγγειογόνο παράγοντα που έχει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία μιας ευρείας ποικιλίας καρκίνων. Η παρούσα μετα-ανάλυση έδειξε το όφελος της bevacizumab στη θεραπεία των ασθενών με καρκίνο. Μια σημαντική βελτίωση στο PFS, OS και OYSR παρατηρήθηκε σε γενικό πληθυσμό με καρκίνο οι οποίοι λαμβάνουν θεραπείες bevacizumab που βασίζεται σε σύγκριση με τη θεραπεία ελέγχου.

παρέλειψε να εκτελέσει την ανάλυση μετα-παλινδρόμησης να εκτιμήσει την επίδραση της bevacizumab μονοθεραπεία ή συνδυασμό με χημειοθεραπεία στην επιβίωση ασθενών με καρκίνο », δεδομένου ότι η bevacizumab μονοθεραπεία μελετήθηκε σε μία μόνο RCT [32]. Αφού απέκλεισε την RCT με bevacizumab μονοθεραπεία, ώρες από την PFS και OS με bevacizumab παρέμεινε παρόμοια και ήταν όλα σημαντικά βελτιωμένη. Ως εκ τούτου, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας μετα-ανάλυση, η προσθήκη bevacizumab σε σχήματα χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής θα παρέχουν ένα σημαντικό πλεονέκτημα όσον αφορά την PFS, OS, και OYSR.

Εμείς αξιολογούνται επίδραση της bevacizumab επιβίωση ασθενών με καρκίνο », σύμφωνα με τον τύπο του όγκου, και σημείωσε ότι bevacizumab βελτιωθεί σε PFS σε ασθενείς με περισσότερες από καρκίνους που μελετήθηκαν, εκτός από καρκίνο του ήπατος και καρκίνο του στομάχου, αλλά δεν βελτίωσε την OS σε ασθενείς με καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο του παγκρέατος, των ωοθηκών καρκίνο, καρκίνο του ήπατος και καρκίνο του στομάχου, δεν βελτιώθηκε OYSR σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, νεφρικό καρκίνωμα καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο των ωοθηκών, καρκίνο του ήπατος και καρκίνο του στομάχου. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ασθενείς με ορισμένα είδη καρκίνων, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα και του παχέος εντέρου, θα αποκτήσει περισσότερο όφελος επιβίωσης από bevacizumab θεραπεία σε σύγκριση με τα άλλα είδη.

ανάλυση υποομάδας μας έδειξε ότι οι ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με αμφότερα υψηλές και χαμηλές δόσεις της bevacizumab έδειξε καλύτερη PFS, OS, και τα οφέλη OYSR σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία ελέγχου. Συνολικά, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά βρέθηκε για την επίδραση της bevacizumab στη PFS, OS και OYSR μεταξύ των υψηλών και χαμηλών δόσεων της bevacizumab. Αυτά τα δεδομένα πρότειναν ότι ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με υψηλότερη δόση του bevacizumab δεν είχε ευνοϊκότερο όφελος σε PFS, OS, καθώς και OYSR από εκείνους που έλαβαν θεραπεία με χαμηλότερη δόση. Από χαμηλότερη δόση ήταν τόσο αποτελεσματική όσο υψηλότερες δόσεις, και υψηλότερη δόση συνδέεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών [6], και ως εκ τούτου θα πρέπει να το συνιστάται σε ασθενείς με καρκίνο σε περίπτωση ανάγκης.

Αν και η πρωταρχικός στόχος της παρούσας μετα-ανάλυσης ήταν να να αξιολογήσει επίδραση της bevacizumab στην επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο, θα πρέπει επίσης να δώσουν προσοχή στον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με bevacizumab. Πρόσφατες μετα-αναλύσεις έχουν δείξει ότι η bevacizumab θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας και αιμορραγική εκδηλώσεις, και ακόμη και συσχετίστηκαν με θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της θνησιμότητας σχετιζόμενης με τη θεραπεία [6], [97]. Η αλληλεπίδραση μεταξύ bevacizumab και ορισμένων χημειοθεραπευτικών παραγόντων μπορεί να επηρεάσει επίσης τις επιπτώσεις της bevacizumab στην επιβίωση ασθενών με καρκίνο ». Ωστόσο, περαιτέρω ανάλυση υποομάδας μας έδειξε τιμές HR της PFS και OS, και ο ή οι τιμές των OYSR για bevacizumab με πλατίνα ή περιέχουν ταξάνιο αγωγές ήταν παρόμοια με εκείνα για τα nonplatinum- ή nontaxane με βάση σχήματα. Η διαφορά σε κίνδυνο PFS, OS και OYSR με bevacizumab μεταξύ αυτών των χημειοθεραπευτικών τάξεις δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Πολλά τεχνικά ζητήματα που πρέπει να αναφερθούν σε σχέση με αυτό το μετα-ανάλυση. Αυτή η μετα-ανάλυση δεν βασίζεται σε ατομικά στοιχεία του ασθενούς και δεν υποβλήθηκε σε μια ανοικτή διαδικασία εξωτερικής αξιολόγησης. Μετα-αναλύσεις βασίζονται σε δημοσιευμένα δεδομένα τείνουν να υπερεκτιμούν τα αποτελέσματα της θεραπείας σε σύγκριση με αναλύσεις ατομικά στοιχεία του ασθενούς. Ωστόσο, οι αναλύσεις που χρησιμοποιούν τα ατομικά δεδομένα του ασθενούς μπορεί να περιλαμβάνει λιγότερες μελέτες, αν όλοι οι συγγραφείς δεν συμφωνούν να υποβάλουν πλήρη βάσεις δεδομένων τους με την ομάδα ανάλυσης. Ένα άλλο μειονέκτημα των αναλύσεων με βάση τα ατομικά δεδομένα των ασθενών είναι η διαδικασία αναθεώρησης χρονοβόρα. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, ως ένα μεμονωμένο ασθενή δεδομένα που βασίζονται σε μετα-ανάλυση θα δώσει πιο αξιόπιστη εκτίμηση του ενός με βάση αφηρημένες δεδομένων [98]. προκατάληψη δημοσίευση είναι μια σημαντική απειλή για την εγκυρότητα των αποτελεσμάτων, ωστόσο, η κατάσταση αυτή δεν υπήρχε στην παρούσα μετα-ανάλυση. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών μπορεί να είναι ένας άλλος περιορισμός της μας μετα-ανάλυση, ακόμα κι αν εφαρμοστεί ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων που λαμβάνει πιθανή ετερογένεια υπόψη. Η ακρίβεια των τιμών των ΥΕ και ή που εκτιμώνται από τις καμπύλες Kaplan-Meier είναι ένα άλλο σημαντικό ζήτημα. Έχουμε λάβει αρκετά καλή συσχέτιση μεταξύ των ωρών και ΕΑΠ αναφέρονται σε αυτό το άρθρο και εκείνα που λαμβάνονται με βάση τις καμπύλες Kaplan-Meier, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι καμπύλης με βάση HRs ή /και ΕΑΠ μπορούν να αντικατασταθούν σε περιπτώσεις όπου οι HRs ή /και ΕΑΠ δεν είναι διαθέσιμη .

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η PFS, OS, καθώς και OYSR βελτιώθηκε σημαντικά σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab σε σχέση με θεραπείες έλεγχο.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακας S1.

Χαρακτηριστικά των δοκιμών που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση.

doi: 10.1371 /journal.pone.0035629.s001

(DOC)

Πίνακας S2.

αναλύσεις υποομάδων.

doi: 10.1371 /journal.pone.0035629.s002

(DOC)