Αφηρημένο

Σκοπός

Το φολικό οξύ μεταβολισμό, με τη σημασία του για την επιδιόρθωση του DNA , παρέχει ένα πολλά υποσχόμενο περιοχή για γενετική έρευνα του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα. Το έργο αυτό ερευνά γονίδια (

MTHFR

,

MTR

,

MTRR

,

CBS

,

SHMT1

,

Tyms

), φυλλικό οξύ θρεπτικά συστατικά που σχετίζονται με το μεταβολισμό (βιταμίνες του συμπλέγματος Β, η μεθειονίνη, χολίνη, και βεταΐνη) και το γονίδιο-θρεπτικά συστατικά των αλληλεπιδράσεών τους.

Μέθοδοι

Αναλύσαμε 115 ετικέτα πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) και 15 θρεπτικά συστατικά από το 1239 και 1692 μη ισπανόφωνων λευκών, ιστολογικά επιβεβαιωμένα κρούσματα και τους ελέγχους του καρκίνου του πνεύμονα, αντίστοιχα, χρησιμοποιώντας μεταβλητή επιλογής στοχαστική αναζήτηση (α Bayesian μοντέλο προσέγγισης του μέσου όρου). Οι αναλύσεις με στρωματοποίηση από το ρεύμα, πρώην, και ποτέ το κάπνισμα κατάσταση

Αποτελέσματα

Rs6893114 στο

MTRR

(λόγος πιθανοτήτων [OR] = 2.10?. 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI ]: 1,20 – 3,48) και το αλκοόλ (πότες έναντι μη-πότες, OR = 0,48? 95% CI: 0,26 – 0,84) σχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων στους νυν καπνιστές. Rs13170530 στο

MTRR

(OR = 1,70? 95% CI: 1,10 – 2,87) και δύο SNP * θρεπτικών αλληλεπιδράσεις [βεταΐνη * rs2658161 (OR = 0,42? 95% CI: 0,19 – 0,88) και βεταΐνη * rs16948305 ( OR = 0,54? 95% CI: 0,30 – 0,91)] σχετίστηκαν με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα στους πρώην καπνιστές. SNPs σε

MTRR

(rs13162612? OR = 0,25? 95% CI: 0,11 – 0,58? Rs10512948? OR = 0,61? 95% CI: 0,41 – 0,90? Rs2924471? OR = 3,31? 95% CI: 1.66- 6,59), και

MTHFR

(rs9651118? OR = 0,63? 95% CI: 0,43 – 0,95) και τρεις SNP * θρεπτικών αλληλεπιδράσεις (χολίνη * rs10475407? OR = 1,62? 95% CI: 1,11 – 2,42? χολίνη * rs11134290? OR = 0,51? 95% CI: 0,27 – 0,92? και ριβοφλαβίνη * rs8767412? OR = 0,40? 95% CI: 0,15 – 0,95) σχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε μη καπνιστές

Συμπεράσματα

Αυτή η μελέτη εντόπισε το δυνατόν θρεπτικών συστατικών και γενετικοί παράγοντες που σχετίζονται με το φυλλικό οξύ μεταβολισμό που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των πνευμόνων, η οποία θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε διατροφικές παρεμβάσεις ανάλογα με την κατάσταση του καπνίσματος για τη μείωση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα

Παράθεση:. Swartz MD , Peterson CB, Lupo PJ, Γου Χ, Forman MR, Spitz MR, et al. (2013) Διερεύνηση Πολλαπλές υποψήφια γονίδια και τα θρεπτικά συστατικά στο μεταβολισμό του φολικού δρόμος για την ανίχνευση γενετικών και διατροφικών παραγόντων κινδύνου για τον καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 8 (1): e53475. doi: 10.1371 /journal.pone.0053475

Επιμέλεια: Yan Γκονγκ, το Πανεπιστήμιο της Φλόριντα, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 23, Ιουλίου 2012? Αποδεκτές: 28 του Νοέμβρη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 23 Ιαν 2013

Copyright: © 2013 Swartz et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς θα ήθελα να αναγνωρίσω το βραβείο πηγές χρηματοδότησης Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου (NCI) Κ07-CA 123.109 και R03 CA141998 (MDS PI), το βραβείο NCI R01 CA55679 (Lung Cancer Study, MRS PI). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, απόφαση να έχει δημο- ή preaparation αυτού του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν ανταγωνιστικά συμφέροντα υπάρχουν

Εισαγωγή

πνεύμονα αντιπροσώπευαν το 15% όλων των διαγνώσεων καρκίνου το 2010 και το 28% όλων των θανάτων από καρκίνο [1]. Επιπλέον, το συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5-ετών παραμένει στο 15% για όλα τα στάδια του καρκίνου του πνεύμονα σε συνδυασμό [1]. Ενώ το κάπνισμα τσιγάρων είναι ο κυρίαρχος παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο του πνεύμονα, μόνο ένα κλάσμα των καπνιστών αναπτύσσουν ποτέ την ασθένεια [2], υποδηλώνοντας ότι η ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα εξαρτάται από άλλους παράγοντες, πιθανότατα γενετικών και άλλων περιβαλλοντικών παραγόντων (π.χ., διατροφή) [2] , [3], [4]. Η έρευνα δείχνει ότι η διαιτητική κατάσταση φολικού [5], [6] και διακύμανση εντός των γονιδίων που περιλαμβάνουν το φυλλικό οξύ μεταβολική οδό [7], [8], [9], [10], [11] μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα.

Φυλλικό οξύ έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα σημαντικό θρεπτικό συστατικό για τη σύνθεση του DNA, την επισκευή και μεθυλίωση [8] και, ως εκ τούτου, μπορούν να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Μελέτες έχουν δείξει ότι η χαμηλή πρόσληψη φυλλικού οξέος συνδέεται με αυξημένη διάσπαση της έλικας του DNA, μειωμένη μεθυλίωση του DNA, και μειωμένη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA [12]. Υψηλή διαιτητική πρόσληψη φυλλικού οξέος (όπως ορίζεται ανωτέρω το μέσο επίπεδο πρόσληψης ελέγχου) συνδέεται με μια μείωση κατά 40% του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ των πρώην καπνιστών, μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα, τη συνολική πρόσληψη ενέργειας, ο δείκτης μάζας σώματος, το οικογενειακό ιστορικό καπνίσματος , πακέτο χρόνια καπνιστά, και η κατανάλωση αλκοόλ [13]. Η προστατευτική επίδραση της αυξημένης πρόσληψης φυλλικού οξέος φαίνεται να κατέχει μεταξύ των σημερινών καπνιστών [14]. Πιο πρόσφατα, τα επίπεδα της βιταμίνης Β

6 και μεθειονίνη ορού υψηλή αρτηριακή έχουν βρεθεί να προσφέρουν διαφορετικά επίπεδα προστασίας κατά του καρκίνου του πνεύμονα για ποτέ, πρώην και νυν καπνιστές [6].

Εκτός από τις διατροφικές φυλλικό οξύ, γονίδια στο φολικού μεταβολική οδό έχουν επίσης συσχετιστεί με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. γονίδια φυλλικό οξύ εμπλέκεται σε κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα περιλαμβάνουν μεθυλεντετραϋδροφυλλικής αναγωγάσης (

MTHFR

) [7]? θυμιδυλικής συνθάσης (

Tyms

) [10], [15]? σερίνη υδροξυμεθυλοτρανσφεράσης 1 (

SHMT1

) [11]? και β-συνθάση κυσταθειονίνης (

CBS

) [8]. Άλλα ύποπτα γονίδια περιλαμβάνουν μεθειονίνη συνθάσης (

MTR

) και μεθειονίνη συνθάσης αναγωγάσης (

MTRR

)? Ωστόσο, τα αποτελέσματα για αυτά τα γονίδια έχουν αμφίβολα [7].

Αυτή η μελέτη ερευνά τους ρόλους της κατάστασης φυλλικό οξύ, τη διατροφή, τα γονίδια και τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-θρεπτικών συστατικών στο φυλλικό οξύ μεταβολικό μονοπάτι του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα. Προηγούμενες αξιολογήσεις της σχέσης μεταξύ κατάστασης φολικού οξέος και του καρκίνου του πνεύμονα έχουν επικεντρωθεί στην διατροφή, χωρίς εξέταση των γενετικών πολυμορφισμών, και οι μελέτες που έχουν αξιολογήσει τα γονίδια του φολικού οξέος μεταβολικό μονοπάτι περιλαμβάνονται μόνο μικρά πάνελ των πολυμορφισμών απλού νουκλεοτιδίου (SNPs). Η παρούσα μελέτη εξετάζει πολλαπλές SNPs σε σημαντικά γονίδια φυλλικού οξέος, ενώ διερευνά επίσης διαιτητική πρόσληψη των βιταμινών Β, φυλλικό οξύ, μεθειονίνη, βεταΐνη και η χολίνη, επιτρέποντας την κοινή αξιολόγηση των επιπτώσεων της διατροφής και της γενετικής κατάστασης και ζεύγη γονιδίων-θρεπτικών αλληλεπιδράσεις σε πνεύμονα τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Αυτή η μελέτη χρησιμοποιεί μια πιο ισχυρή προσέγγιση από τυποποιημένες μεθόδους για την ανίχνευση των γονιδίων και των θρεπτικών συστατικών που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα, που είναι γνωστή ως αναζήτηση στοχαστική μεταβλητή επιλογής (SSVS) [16], [17]. SSVS, μια μορφή Bayesian μοντέλο μέσου όρου, αναζητά τυχαία μέσα από όλες τις πιθανές μοντέλα, καθοδηγούμενη από τα δεδομένα, να εντοπίσει τις πιο πιθανό παράγοντες κινδύνου που αντιπροσωπεύουν την αβεβαιότητα των μεταβλητών επιλογής [17]. Εμείς που απασχολούνται αναζήτηση στοχαστική εδώ για πολλούς λόγους. Κατ ‘αρχάς, όπως στοχαστικές μέθοδοι αναζήτησης υπήρξαν αποτελεσματικά στην ανάλυση των δεδομένων SNP, ιδιαίτερα σε μελέτες γενετικής σύνδεσης (π.χ. [17], [18], [19], [20], [21]). Δεύτερον, οι μελέτες προσομοίωσης με τη χρήση του σχεδιασμού περίπτωση ελέγχου έδειξαν ότι SSVS έχει μεγαλύτερη ακρίβεια για να ανακτήσει το «αληθινό μοντέλο» από το πρότυπο μεταβλητής μέθοδοι επιλογής, όπως εμπρός, πίσω ή σταδιακά επιλογής [17]. Τρίτον, άλλοι ερευνητές έχουν δείξει ότι SSVS ξεπερνά σε απόδοση τιμωρούνται αραιή παλινδρόμησης [22] και πρότυπο λάσο τεχνικές [23], ειδικά σε προβλήματα διερεύνηση πολλές SNPs όπου τότε ο αριθμός των SNPs και των αλληλεπιδράσεων είναι μεγαλύτερο από το μέγεθος του δείγματος [23], [24], [25].

Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε τόσο από το MD Anderson και Κέντρο Επιστημών Υγείας του Πανεπιστημίου του Τέξας στο Χιούστον Institutional Review Boards (IRB) . Το Πανεπιστήμιο του Κέντρου Επιστημών Υγείας του Τέξας στο Χιούστον IRB είναι επίσης το διοικητικό IRB για την UT Σχολή Δημόσιας Υγείας, ως ένα σχολείο μέλος του Κέντρο Επιστημών Υγείας του Πανεπιστημίου του Τέξας στο Χιούστον. Η μελέτη αυτή συμμετείχαν δευτερογενή ανάλυση των δεδομένων αποχαρακτηριστούν. Η αρχική συλλογή δεδομένων συναίνεσε με τη γραπτή συγκατάθεση που συζητούνται τέτοιες αναλύσεις.

Πληθυσμός μελέτης

Η πληθυσμιακή μελέτη αποτελούνταν από ιστολογικά επιβεβαιωμένα κρούσματα καρκίνου του πνεύμονα (n = 1239) και τους ελέγχους (n = 1692 ) διαγνώστηκαν μεταξύ του 1995 και του 2007, από μια συνεχιζόμενη μελέτη περίπτωσης-ελέγχου του καρκίνου του πνεύμονα που διεξήχθη στο Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Κέντρο καρκίνου. Οι λεπτομέρειες σχετικά με την πρόσληψη για τη μητρική της μελέτης έχουν δημοσιευτεί αλλού [26], [27]. Εν συντομία, πρόσφατα διαγνωσμένων κρουσμάτων καρκίνου του πνεύμονα είχαν προσληφθεί από τους ασθενείς στο MD Anderson Cancer Κέντρο. Ελέγχους (άτομα χωρίς προηγούμενη διάγνωση του καρκίνου, εκτός από τον καρκίνο του δέρματος μη-μελάνωμα) είχαν προσληφθεί από Kelsey-Seybold κλινικές, τον μεγαλύτερο ιδιωτικό όμιλο γιατρό στο Χιούστον του Τέξας. Το συνολικό ποσοστό πρόσληψης ήταν περίπου 75%.

Διαιτητικά και δημογραφικά δεδομένα

Διαιτητικά πληροφορίες, δημογραφικούς παράγοντες, και το ιστορικό καπνίσματος λήφθηκαν μέσα από μια προσωπική συνέντευξη. Εκπαιδευμένοι ερευνητές χορηγείται ένα ερωτηματολόγιο συχνότητας κατανάλωσης τροφίμων (FFQ) που είναι μια τροποποιημένη έκδοση του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου Συνήθειες υγείας και της Ιστορίας Ερωτηματολόγιο [28]. Το FFQ παραγγελθεί συνήθης δόση για το έτος πριν από τη συνέντευξη και περιελάμβανε μια ανοιχτή τμήμα τροφίμων και της συμπεριφοράς που σχετίζονται με διατροφικές ερωτήσεις σχετικά με την τραπεζαρία εστιατόριο και την παρασκευή τροφίμων. Η ισχύς του Block FFQ έχει περιγραφεί σε διάφορους πληθυσμούς [29], [30], [31]. Το ερωτηματολόγιο τροποποιήθηκε για τη μητρική μελέτη να συμπεριλάβει εθνοτικών τρόφιμα που συνήθως καταναλώνονται στην ευρύτερη μητροπολιτική περιοχή του Χιούστον, Τέξας. Η εκτιμώμενη πρόσληψη διάφορες θρεπτικές ουσίες και ποτά σε ελέγχους ήταν συγκρίσιμη με αυτή που αναφέρθηκε από τους ενήλικες που συμμετείχαν στην Εθνική Έρευνα Υγείας και Διατροφής Εξέταση (NHANES), την περίοδο 1999-2000 [32], [33], [34].

στην παρούσα μελέτη, θα περιορίσει την ανάλυσή μας σε μη-ισπανόφωνοι λευκοί να εξασφαλίσει ένα αρκετά μεγάλο μέγεθος δείγματος για τη διαστρωμάτωση με βάση την κατάσταση καπνίσματος και την ελαχιστοποίηση της σύγχυσης λόγω της στρωματοποίησης του πληθυσμού. Μπορούμε επίσης να επικεντρωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό να κρατήσει συμπέρασμα μας σύμφωνη με εκείνη της προηγούμενης μελετηθεί μοντέλο Spitz για μη γενετικό κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [35].

Ερωτήσεις με πολλαπλές τροφίμων στην FFQ σταθμίστηκαν για κάθε επιμέρους τροφίμων στοιχείου από την κατανάλωση των εν λόγω τροφίμων στον πληθυσμό NHANES (όπως στο [36]). Στη συνέχεια, το περιεχόμενο του κάθε τροφίμου θρεπτικού προήλθε από το Υπουργείο Γεωργίας των Η.Π.Α. National Nutrient Database για Προτύπου Αναφοράς, Release 21 (USDA SR21) [37]. Έτσι, σταθμισμένο μέσο όρο των μεμονωμένων τροφίμων σε πολλά είδη διατροφής, καθώς και τα αντικείμενα με ένα τρόφιμο συνδέθηκαν με το USDA SR21 για να υπολογίσει την πρόσληψη θρεπτικών ουσιών. Προσδιορίσαμε την ημερήσια πρόσληψη θρεπτικών συστατικών από τα ακόλουθα μακρό- και μικροθρεπτικά συστατικά: ενέργεια, υδατάνθρακες, λιπαρά, πρωτεΐνες, βεταΐνη, χολίνη, μεθειονίνη, φυλλικό οξύ, παντοθενικό οξύ (βιταμίνη Β

5), νιασίνη (βιταμίνη Β

3) , ριβοφλαβίνη (βιταμίνη Β

2), θειαμίνη (βιταμίνη Β

1), βιταμίνη Β

6, και βιταμίνης Β

12. Όλες οι τιμές των θρεπτικών συστατικών προσαρμόστηκαν για τη συνολική ενεργειακή πρόσληψη ανά την μέθοδο των Willett και Stampher [38].

Στην ανάλυσή μας, η κατανάλωση αλκοόλ που αναφέρθηκαν στο FFQ για πρώτη φορά διαχωρίστηκαν μεταξύ τους σε μη-πότες (αναφερόμενη 0 ποτά στο FFQ ) έναντι πότες (αναφερθεί κανένα ποτό). Μετά αξιολογήθηκε σημασία, εμείς αργότερα κατηγοριοποιούνται αλκοόλ σε: nondrinker, 0,1 έως 4,9 g /ημέρα, 5,0 έως 14,9 g /ημέρα, 15 έως 29,9 g /ημέρα, και μεγαλύτερη από 30 g /ημέρα όπως στο [39] για συγκριτικούς σκοπούς συζήτηση . Έχουμε κατηγοριοποιούνται το κάπνισμα, όπως ποτέ (καπνιστό λιγότερα από 100 τσιγάρα στη ζωή τους), πρώην (καπνίσει τουλάχιστον 100 τσιγάρα στη ζωή τους και να σταματήσουν το κάπνισμα περισσότερο από 1 έτος πριν από την εγγραφή στη μελέτη), ή το ρεύμα (προς το παρόν το κάπνισμα ή να εγκαταλείψετε λιγότερο από 1 έτος πριν από την εγγραφή) καπνιστές [35]. Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου σχετίζονται με το κάπνισμα σε ένα συγγενή πρώτου βαθμού συμπεριελήφθη στην ανάλυση με βάση μια ναι /όχι απάντηση. Για όλους τους καπνιστές, που υπολογίζεται πακέτο χρόνια. Για τους πρώην καπνιστές, έχουμε επιπλέον υπολογίζεται χρόνια από τη διακοπή. Για ποτέ και πρώην καπνιστές, καταγράψαμε την έκθεση στον καπνό του περιβάλλοντος, που ορίζεται ως η έκθεση στον καπνό του τσιγάρου κάποιου άλλου στη δουλειά ή στο σπίτι, σε τακτική βάση, όπως περιγράφεται στο [35].

SNP επιλογής και Γονοτυποποίηση

Έχουμε επιλέξει 293 SNPs σε όλα τα γονίδια του φολικού οξέος οδό μεταβολισμού. Η πλήρης πίνακας των SNPs γονότυπου, τη λειτουργία και τη θέση τους δίνονται στον Πίνακα S1. Αυτοί οι SNPs αποτελείται από όλα εκείνα που απαριθμούνται στα SNP βάσεων δεδομένων HapMap και το Εθνικό Ινστιτούτο Επιστημών Περιβαλλοντικής Υγείας (NIEHS) ως μέλη των προαναφερόμενων γονιδίων της οδού μεταβολισμού του φυλλικού οξέος. Θεωρούμε ένα SNP να ανήκουν σε ένα γονίδιο, αν βρίσκεται σε απόσταση 500 ζεύγη βάσεων κιλό (kb) του γονιδίου. Δεν έχουν άλλα γονίδια με γνωστή λειτουργία στο μεταβολισμό του φολικού οξέος έχουν εμπλακεί σε κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα, έτσι ώστε να εστιάσουμε τις αναλύσεις μας σε αυτό το σύνολο. Έτσι, έθιμο τσιπ μας αποτελείται από SNPs από αυτά τα γονίδια στην οδό φυλλικού οξέος. Τα επιλεγμένα SNPs γονότυπος χρησιμοποιώντας το έθιμο iselect Infinium Beadchip σχεδιασμού σε συνδυασμό με SNPs για άλλα έργα.

γονιδιακό DNA των συμμετεχόντων εξήχθη από λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος και αποθηκεύεται στους -80 ° C μέχρι τη χρήση. Εμείς γονότυπος SNPs από δείγματα υπόθεση και DNA ελέγχου χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα BeadXpress Illumina είναι σύμφωνα με το πρότυπο πρωτόκολλο 3 ημέρες. Γενότυποι autocalled χρησιμοποιώντας το λογισμικό BeadStudio. SNPs με ποσοστά κλήσης γονότυπο μικρότερο του 95% ή SNPs με μια μικρή συχνότητα αλληλόμορφο λιγότερο από 0,01 ή περισσότερο από το 10% που λείπει σε όλη δεδομένων μας που είχαν παραλειφθεί από την ανάλυση μας (αφαιρούνται 39 SNPs). Μια chi-square test επιβεβαίωσε ότι το πρότυπο της λείπει παρατηρήσεις για κάθε SNP ήταν ανεξάρτητη από το καθεστώς αγάπη των θεμάτων. Για την πολυπαραγοντική ανάλυση, τα άτομα που λείπουν SNPs αφαιρέθηκαν, και 2.225 άτομα (1175 περιπτώσεις, 1050 έλεγχοι) παρέμειναν στην ανάλυση.

Μόλις το σύνολο των δεδομένων μειώθηκε σε γονότυπους δεν λείπουν SNPs, μειώσαμε τη διάσταση και συγγραμμικότητας με εμπειρικά επιλέγοντας SNPs ετικέτα χρησιμοποιώντας τη μέθοδο των Carlson et al. [40], με κατώτατο όριο r

2 = 0,8. Έχουμε επιλέξει εκπρόσωπο SNPs ετικέτα που ήταν στα εξώνια, ή αναφέρθηκε προηγουμένως σε προγενέστερες μελέτες, όταν είναι διαθέσιμα. Εξετάσαμε Hardy-Weinberg αναλογίες για τα SNPs tag χρησιμοποιώντας plink [41], καθώς και όλα τα SNPs ετικέτα βρέθηκαν να είναι σε ισορροπία Hardy-Weinberg σε επίπεδο 0.001.

Στατιστική Ανάλυση

Συνεχής δημογραφική μεταβλητές συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας δύο δειγμάτων t-tests? θρεπτικών μεταβλητές συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας Wilcoxon τεστ rank-sum? και κατηγορηματική δημογραφικές μεταβλητές συγκρίθηκαν με δοκιμασία chi-τετράγωνο του Pearson. Για την επιλογή μοντέλου, χρησιμοποιήσαμε ένα Bayesian μέθοδο μοντέλο μέσου όρου γνωστή ως στοχαστική αναζήτηση μεταβλητή επιλογής (SSVS) [16] εφαρμόζεται στην λογιστικής παλινδρόμησης [17], [20]. SSVS χρησιμοποιεί μεθόδους Markov Chain Monte Carlo (MCMC) για να αναζητήσετε μέσα από όλα τα πιθανά μοντέλα για τον εντοπισμό κοινών γενετικών και διατροφικών συνέπειες για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Αυτές οι μέθοδοι έχουν αποδειχθεί ότι είναι πιο ισχυρή από τις παραδοσιακές μεθόδους κατά στάδια επιλογής [17], [20]. SSVS έχει δύο επίπεδα πριν κατανομών: η προηγούμενη από την αναλογία του συντελεστή μοντέλο ή αποδόσεις, η οποία περιλαμβάνει μια μήτρα συσχέτισης για τους γενετικούς παράγοντες που ορίζονται από ανισορροπία σύνδεσης (LD), και η προηγούμενη για πιθανότητα επιλογής για κάθε μεταβλητή [17], [20 ].

πριν διανομής.

για να συμμορφώνονται με πλήρως Bayesian μεθόδους, πρότυπο η προηγούμενη συσχέτιση μεταξύ της ετικέτας SNPs να αναλυθούν με τη χρήση του κατά ζεύγη r

2 τιμές από το NIEHS Περιβαλλοντικής Γονιδιώματος Έργο [42], τα εξωτερικά με τα στοιχεία μας. SNPs περισσότερα από 400.000 ζεύγη βάσεων εκτός ή από διαφορετικά χρωμοσώματα θεωρήθηκαν ότι είναι ανεξάρτητες. Όπως δεν θα μπορούσε να οριστεί εξωτερικά μια αξιόπιστη εκτίμηση για το συσχετισμό των τιμών των θρεπτικών συστατικών, οι ηγούμενοι των διατροφικών συντελεστές ήταν ανεξάρτητες κανονικές κατανομές με κέντρο το 0 [17]. Έχουμε αναλάβει την ανεξαρτησία γονιδίων-περιβάλλοντος και διαμόρφωσε τις priors για τους συντελεστές για τα γονίδια και τις διατροφικές συμπαράγοντες όπως ασυσχέτιστες. Χρησιμοποιήσαμε επίσης μία προηγουμένη πιθανότητα ενσωμάτωσης του 0,5 για κάθε μεταβλητή, η οποία έχει αποδειχθεί ότι καλύτερος έλεγχος και για τις δύο ψευδώς θετικά και ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα όταν δεν μπορεί να είναι διαθέσιμες η προηγούμενη πληροφορία για όλους τους παράγοντες κινδύνου [17].

Μεταβλητές κάπνισμα και επιπλέον συμπαράγοντες.

Επειδή το κάπνισμα είναι ένα καλά τεκμηριωμένο παράγοντα κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα, περιπτώσεις και έλεγχοι συμφωνημένα συχνότητα από το κάπνισμα κατάσταση στον αρχικό σχεδιασμό της μελέτης. Έτσι, στρωματοποιημένη υποκείμενα σε τρεις ομάδες ανάλογα με το ιστορικό καπνίσματος: Ποτέ καπνιστές, πρώην καπνιστές και νυν καπνιστές όπως και σε Spitz et al. [35]. Άλλοι παράγοντες μη γενετικό κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα που έχουν καθιερωθεί ως σημαντική συμπεριλήφθηκαν σε κάθε μοντέλο που ακολουθεί την προσέγγιση στο Spitz et al. [35], και δεν υπόκεινται σε μεταβλητό επιλογή. Για μη καπνιστές, συμπεριλάβαμε το φύλο, την ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου και η έκθεση στον καπνό του περιβάλλοντος. Για τους πρώην καπνιστές, συμπεριλάβαμε το φύλο, την ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου και ένας παράγοντας που υποδεικνύει το αν το άτομο σταματήσει το κάπνισμα πριν από την ηλικία των 40, μεταξύ των ηλικιών 40 και 53, ή στην ηλικία των 54 ή αργότερα, επιλέγονται για ισχυρότερη συσχέτιση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα από χρόνια πακέτο καπνιστό (όπως περιγράφεται στο [35]). Για νυν καπνιστές, συμπεριλάβαμε το φύλο, την ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, και έναν παράγοντα που δείχνει αν ετών πακέτο κάπνιζαν ήταν λιγότερο από 27, μεταξύ 27 και 53, μεταξύ 54 και 82, ή 83 ή μεγαλύτερη, όπως στο [35]. Γονότυπους κωδικοποιήθηκαν προσθετικά, χρησιμοποιώντας ομόζυγο για το μείζον αλληλόμορφο ως το γονότυπο αναφοράς.

Markov Chain Monte Carlo ανάλυση.

ολοκληρώθηκαν όλες οι υπολογισμοί MCMC χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα WinBUGS [43], R και η συσκευασία R2WinBUGS [44] για την προετοιμασία των δεδομένων (κατηγοριοποίηση, καθαρό λείπει, διαστρωμάτωση) και να υπολογίσει οπίσθια συμπέρασμα. Τρέξαμε δύο αλυσίδες με διακριτές τιμές εκκίνησης για 300.000 επαναλήψεις και να χρησιμοποιηθούν τα τελευταία δύο τρίτα των επαναλήψεων για την εκτίμηση οπίσθια ποσότητες μας για να εξασφαλίσει τη σύγκλιση με την στάσιμη κατανομή, όπως περιγράφεται στο [45]. Οι δύο αλυσίδες για κάθε στρώμα βρέθηκαν να έχουν πολύ υψηλές συσχετίσεις, υποδεικνύοντας ότι συνέκλιναν στο ίδιο μοντέλο, και συνενώθηκαν για επαγωγή

Η στατιστική ανάλυση προχώρησε σε τρία στάδια (βλέπε Σχήμα 1):. Στο στάδιο 1, ταυτοποιήσαμε τα SNPs tag και τα θρεπτικά συστατικά που πρέπει να αναλυθεί. Στάδιο 2 αποτελούνταν από μια αναζήτηση στοχαστικής του SNPs και μια ξεχωριστή αναζήτηση στοχαστική των θρεπτικών συστατικών στην οθόνη για την πολλά υποσχόμενη SNPs και θρεπτικά συστατικά. Τυχόν SNPs και θρεπτικά συστατικά με οπίσθιο πιθανότητα ένταξης μεγαλύτερη από 0,35 προχώρησε στο στάδιο 3 [17], [46]. Στο στάδιο 3, ψάξαμε από κοινού μέσα από SNPs και τα θρεπτικά συστατικά και τις αντίστοιχες SNP τους και τις αλληλεπιδράσεις θρεπτικών συστατικών για αυτά τα SNPs και τα θρεπτικά συστατικά που προχώρησε σε στάδιο 3. Οι αλληλεπιδράσεις γονιδίων-θρεπτικών συστατικών αποτελούνταν από τον ζεύγη προϊόν κάθε SNP προσθετικά κωδικοποιούνται και τη θρεπτική ουσία ως μία συνεχής μεταβλητή. Για το μοντέλο στάδιο 3, επιλέξαμε γονίδια, τα θρεπτικά συστατικά και τις αλληλεπιδράσεις με οριακή παράγοντα Bayes μεγαλύτερη από 3, η οποία δείχνει μέτρια στοιχεία για την ένωση [47] (οριακό παράγοντες Bayes υπολογίστηκαν παρόμοιο με το ειδικό παράγοντα Bayes SNP στο [48], με βάση την το οριακό πιθανότητες ένταξης). Εκτός από τον υπολογισμό του παράγοντα Bayes, θα υπολογίζεται επίσης το αναμενόμενο ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη, όπως ορίζεται στο [49]. Ο παράγοντας Bayes από 3 ή μεγαλύτερο συμπίπτει επίσης με τον έλεγχο του ρυθμού ψευδή ανακάλυψη σε λιγότερο από 0,15. Εκτιμήσαμε τις αναλογίες πιθανοτήτων (OR) χρησιμοποιώντας το οπίσθιο μοντέλο μέσο όρο των συντελεστών, εξαρτάται από την ένταξη και το 95% αξιόπιστη διαστήματα τους (95% CI), όπως στο [20].

Αυτό το σχήμα απεικονίζει τη ροή της ανάλυσης. Αναλύσαμε SNPs και θρεπτικά συστατικά, παράλληλα, χρησιμοποιώντας στοχαστική μεθοδολογία αναζήτηση στο στάδιο 2. Στη συνέχεια, τα πιο σημαντικά SNPs και τα θρεπτικά συστατικά από κοινού είχαν ερευνηθεί μαζί με τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-θρεπτικών συστατικών στο στάδιο 3, χρησιμοποιώντας και πάλι στοχαστική μεθοδολογία αναζήτησης.

Η

Μέγεθος δείγματος για την SNP ανάλυση

Υπήρχαν 763 ενεργοί καπνιστές με πλήρη γονότυπο και συμμεταβλητών δεδομένων:. 406 περιπτώσεις και 357 μάρτυρες. Υπήρχαν 719 πρώην καπνιστές: 453 περιπτώσεις και 266 έλεγχοι και 743 δεν είχαν καπνίσει ποτέ:.. 316 περιπτώσεις και 427 έλεγχοι

Μέγεθος δείγματος για την Διατροφική Ανάλυση

υπήρχαν 545 ενεργοί καπνιστές με πλήρη διατροφή και την συμμεταβλητή διαθέσιμα στοιχεία: 250 περιπτώσεις και 295 μάρτυρες. Υπήρχαν 547 πρώην καπνιστές: 319 περιπτώσεις και 228 έλεγχοι, ενώ υπήρχαν και 685 δεν είχαν καπνίσει ποτέ:.. 279 περιπτώσεις και 406 έλεγχοι

Προσδιορισμός της τελικής μοντέλο

Το ακόλουθο δείγμα μεγέθη αντανακλούν τους αριθμούς των θέματα με τα διαθέσιμα γονότυπο και διατροφικά δεδομένα. Των σημερινών καπνιστών, υπήρχαν 577 άτομα, με 263 περιπτώσεις και 314 έλεγχοι, στους οποίους ερευνήσαμε 12 SNPs και 2 διατροφικές μεταβλητές και 24 όρων αλληλεπίδρασης. Από τους πρώην καπνιστές, υπήρχαν 572 άτομα, με 337 περιπτώσεις και 235 έλεγχοι, στους οποίους ερευνήσαμε 14 SNPs και 7 διατροφικές μεταβλητές και 96 αλληλεπιδράσεις. Για μη καπνιστές, το μέγεθος του δείγματος ήταν 743, με 304 περιπτώσεις και 439 έλεγχοι, και ερευνήσαμε 26 SNPs και 6 διατροφικές μεταβλητές και 150 αλληλεπιδράσεις. Εξαιρετικά συγγραμμικά αλληλεπιδράσεις έπεσαν από τη διαδικασία επιλογής (2 αλληλεπιδράσεις για τους πρώην καπνιστές, και 6 όρους αλληλεπίδρασης για μη καπνιστές).

Αποτελέσματα

συνοψίζουμε επιλεγμένα δημογραφικές μεταβλητές και τις διατροφικές μεταβλητές του πληθυσμού της μελέτης μας στον πίνακα 1. Υπήρχαν ίσες αναλογίες των αρσενικών και θηλυκών περιπτώσεις (50,5% έναντι 49,5%, αντίστοιχα), αλλά ελαφρώς λιγότερα αρσενικά (46,7%) από τις γυναίκες μάρτυρες (53,3%). Η μέση ηλικία των περιπτώσεων ήταν σημαντικά υψηλότερη από τη μέση ηλικία των ελέγχων (63,5 έτη έναντι 57,2 έτη, p & lt? 0.001). Το δείγμα μας είχε ένα υψηλότερο ποσοστό των πρώην και νυν καπνιστές στις περιπτώσεις (72,4%) σε σχέση με τους μάρτυρες (58,8%). Περιπτώσεις που κάπνιζαν είχαν σημαντικά περισσότερα χρόνια πακέτο από τους ελέγχους (μέση τιμή 78,3 χρόνια πακέτο έναντι μέσου όρου 59,0 χρόνια πακέτο, σ & lt? 0.001). (Αναλύσεις μας χωρίσθηκαν από το κάπνισμα και προσαρμοσμένο για χρόνια το πακέτο.) Περισσότερα στοιχεία ελέγχου (41,1%) ήταν μη καπνιστές από τις περιπτώσεις (27,5%). Νυν και πρώην καπνιστές ανέφεραν έκθεση στον καπνό του περιβάλλοντος σε σχεδόν ίσες αναλογίες των περιπτώσεων και των ελέγχων (68,2% έναντι 68,5%, αντίστοιχα), και σημαντικά περισσότερες περιπτώσεις από τους ελέγχους που αναφέρθηκαν έχουν τουλάχιστον έναν συγγενή με καρκίνο σχετίζονται με το κάπνισμα (30,3% έναντι 21,2%, αντίστοιχα).

η

Μόνο λίγα διατροφικών παραγόντων διέφεραν σημαντικά μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Λαμβάνοντας υπόψη τα μεσαία γραμμάρια καταναλώσει αλκοόλ, περιπτώσεις ανέφεραν σημαντικά λιγότερη κατανάλωση αλκοόλ (μέση τιμή = 0,27 g) από τους ελέγχους (μέση τιμή = 0,82 g). Περιπτώσεις που αναφέρθηκαν τρώει σημαντικά λιγότερη πρωτεΐνη (μέση τιμή = 73.58 g) από τους ελέγχους (76.43 g). Περιπτώσεις αναφέρονται επίσης σημαντικά λιγότερο βεταΐνη (διάμεσος = 48,94 mg), μεθειονίνη (μέση τιμή = 1480,22 mg), νιασίνη (διάμεσος = 21,99 mg), βιταμίνη Β

6 (διάμεσος = 5,43 mg), και βιταμίνη Β

12 ( διάμεσος = 5.26 mcg) από τους ελέγχους (διάμεση τιμή = 53,20 mg, 1554,95 mg, 22,67 mg, 2,07 mg, 5,42 mcg, αντίστοιχα).

Η αρχική οθόνη για Γονότυπους

Η αρχική μας οθόνη για SNPs που σχετίζονται με καρκίνο του πνεύμονα στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση καπνίσματος αναφέρεται στον πίνακα S2. Αυτές οι SNPs με έναν ΡΡΙ άνω του 35% αναλύθηκαν περαιτέρω στο τελικό μοντέλο που από κοινού θεωρείται γονίδια και τη διατροφή. Μεταξύ νυν καπνιστές, εντοπίσαμε 12 SNPs για περαιτέρω εξέταση: 2 SNPs από το

CBS

γονίδιο, 7 SNPs από το

MTRR

, 2 SNPs από το

SHMT1

, και 1 SNP από

Tyms

. Στην πρώην καπνιστές, εντοπίσαμε 14 SNP: 3 SNPs από το

CBS

γονίδιο, 2 από το

MTHFR

, 1 από το

MTR

, 7 από το

MTRR

, και 1 από το

Tyms

. Σε μη καπνιστές, εντοπίσαμε 26 SNP: 4 στο

CBS

, 8

MTHFR

, 11 στο

MTRR

, 1

SHMT1

, και 2 σε

Tyms

.

αρχική οθόνη για τα θρεπτικά συστατικά

Τα αποτελέσματα από την αρχική μας οθόνη για πιθανές θρεπτικά συστατικά που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα που αναφέρονται στον πίνακα S3, στρωματοποιημένη από το κάπνισμα. Αυτές οι θρεπτικές ουσίες με PPI μεγαλύτερη από 35% αναλύθηκαν περαιτέρω στο τελικό μοντέλο μας, που από κοινού θεωρείται γονιδίων και διατροφής. Στην τρέχουσα καπνιστές, μόνο το αλκοόλ και βιταμίνη Β

6 προσδιορίστηκαν για εξέταση στο τελικό μοντέλο. Στην πρώην καπνιστές, εντοπίσαμε το αλκοόλ, υδατάνθρακες, πρωτεΐνες, βεταΐνη, μεθειονίνη, θειαμίνη, βιταμίνη Β και

12 για περαιτέρω εξέταση. Σε μη καπνιστές, τα θρεπτικά συστατικά για περαιτέρω εξέταση ήταν υδατάνθρακες, πρωτεΐνες, χολίνη, φυλλικό οξύ, ριβοφλαβίνη και θειαμίνης.

Τελική Μοντέλα

Η συγγραμμικότητας των μεταβλητών στην τελική μας μοντέλο ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας την ετικέτα διαδικασία επιλογής SNP που περιγράφεται παραπάνω. Θα περιλαμβάνει τη μήτρα LD περιγράφουν την LD μεταξύ των τελικών επιλεγεί SNPs στον Πίνακα S4 (max r

2 & lt? 0,63) και οι συσχετίσεις μεταξύ των τελικών επιλεγμένων θρεπτικών ουσιών στον πίνακα S5 (max r

2 & lt? 0,62). μελέτες προσομοίωσης έχουν δείξει στοχαστικής αναζήτησης για να έχουν καλές επιδόσεις με την παρουσία μέτριας συγγραμμικότητας μεγέθους της τάξης των 0,6 [20].

νυν καπνιστές.

Στο σημερινό καπνιστές,

MTRR

(rs6893114) και το αλκοόλ συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, μετά την προσαρμογή για το φύλο, η ηλικία, τα έτη πακέτο, και το οικογενειακό ιστορικό (Πίνακας 2).

MTRR

είχε το υψηλότερο PPI, και το έλασσον αλληλόμορφο του rs6893114 παρέχει μια διπλή αύξηση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα (OR = 2,10? 95% CI: 1,20 – 3,48). Καθώς η κατανάλωση αλκοόλ φαίνεται να είναι προστατευτική μεταξύ των νυν καπνιστές (OR = 0,48? 95% CI: 0,26 – 0,84), εξετάσαμε περαιτέρω την κατανάλωση αλκοόλ με τη χρήση πιο λεπτομερή κατηγοριοποίηση [39]: nondrinker, 0,1 έως 4,9 g /ημέρα, 5,0 – 14,9 g /ημέρα, 15 έως 29,9 g /ημέρα, και μεγαλύτερη από 30 g /ημέρα. Εμείς υπολογίζεται μια προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων για κάθε επίπεδο (βλέπε Πίνακα 3), χρησιμοποιώντας μη-πότες ως κατηγορία αναφοράς και την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το οικογενειακό ιστορικό, χρόνια πακέτο, και το

MTRR

παραλλαγή. Οι δύο χαμηλότερες κατηγορίες πόσιμο (ελαφριά και μέτρια κατανάλωση αλκοόλ) έδειξε μείωση του κινδύνου από την κατανάλωση: 0,1 έως 4,9 g /ημέρα συνδέεται με μια μείωση 39% του κινδύνου, (OR = 0,61? 95% CI: 0,40 – 0,93) και 5 -14,9 g /ημέρα σχετίζεται με μείωση 42% του κινδύνου (OR = 0,58? 95% CI: 0,34 – 0,99). Εμείς δεν βρήκε κανένα αποδεικτικό στοιχείο των γονιδίων-θρεπτικών αλληλεπιδράσεις για την τρέχουσα καπνιστές στα δεδομένα μας.

Η

Ο πρώην καπνιστές.

Για πρώην καπνιστές, ένας SNP στο

MTRR

(rs13170530) έδειξε στοιχεία μιας σύνδεσης με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, την ηλικία κατά τη διακοπή του καπνίσματος, και το οικογενειακό ιστορικό. Βρήκαμε επίσης μια σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ βεταΐνη και μια παραλλαγή στο

MTRR

(rs2658161) και μια παραλλαγή στο

Tyms

(rs16948305). Το έλασσον αλληλόμορφο στο

MTRR

(rs13170530) παρέχει μια αύξηση 70% του κινδύνου (OR = 1,70? 95% CI: 1,10 – 2,87). Αν και δεν θρεπτικά συστατικά κύριες επιδράσεις ήταν σημαντική, βεταΐνη ήταν ένα μέρος από δύο σημαντικές αλληλεπιδράσεις που ήταν τόσο προστατευτικά μεταξύ των πρώην καπνιστών: βεταΐνη * rs2658161 (OR = 0,42? 95% CI: 0,19 – 0,88) και βεταΐνη * rs169484305 (OR = 0,54, 95 % CI: 0,30 – 0,91). Έτσι, κάθε αντίγραφο του έλασσον αλληλόμορφο του rs2658161 βελτιώνει την προστατευτική επίδραση της κατάποση πιο βεταΐνη. Zero αντίγραφα των έλασσον αλληλόμορφο αποτελέσματα σε καμία μείωση του κινδύνου, 1 αλληλόμορφο οδηγεί σε μείωση 58% του κινδύνου ανά mg αύξηση της πρόσληψης βεταΐνη, ενώ 2 αντίγραφα του ανηλίκου αποτέλεσμα αλληλόμορφο σε μείωση 0,83% σε κίνδυνο. Τα άτομα ετερόζυγα για το ελάχιστο αλληλόμορφο του rs169484305 λάβετε μια μείωση 46% στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα ανά mg βεταΐνη που καταναλώνεται, ενώ εκείνοι ομόζυγο για τις έλασσον αλληλόμορφο έχουν μια μείωση 70% του κινδύνου.

Ποτέ καπνιστές.

για τους μη καπνιστές, 4 SNPs, τρεις στο

MTRR

(rs13162612, rs10512948, rs2924471) και ένα στο

MTHFR

(rs9651118), συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, μετά την προσαρμογή για την περιβαλλοντική έκθεσης στον καπνό, το φύλο, η ηλικία και το οικογενειακό ιστορικό. Το ελάχιστο αλληλόμορφο για rs13162612 συσχετίστηκε με μείωση κατά 75% του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα (OR = 0,25? 95% CI: 0,11 – 0,58), και rs10512948 συσχετίστηκε με μείωση 39% του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα (OR = 0,61? 95% CI: 0,41 – 0,90). Το τρίτο SNP από το

MTRR

, rs2924471, σχετίστηκε με 3-φορές αυξημένο κίνδυνο (OR = 3,31? 95% CI: 1,66 – 6,59). Εκτός από τις γενετικές κύριες επιπτώσεις, επιλέγονται τρεις θρεπτικών συστατικών από τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων: χολίνη * rs10475407, χολίνη * rs11134290 και ριβοφλαβίνη * rs876712. Η ανατίθενται κίνδυνος χολίνη * αλληλεπίδραση rs10475407 (OR = 1,62? 95% CI: 1,11 – 2,41). Όντας ετερόζυγο για το ελάχιστο αλληλόμορφο του rs10475407 σχετίζεται με ένα αυξημένο κίνδυνο 62%, ενώ είναι ομόζυγο για το ελάχιστο αλληλόμορφο σχετίζεται με μια διπλάσια αύξηση 2,6 σε κίνδυνο για κάθε mg αύξηση της πρόσληψης χολίνης. Από την άλλη πλευρά, τα άτομα ετερόζυγα για το ελάχιστο αλληλόμορφο του rs11134290 παρουσίασαν μείωση 49% του κινδύνου (OR = 0,51? 95% CI: 0,27 – 0,92) για αυξημένη πρόσληψη χολίνης, ενώ εκείνοι ομόζυγα για το ελάχιστο αλληλόμορφο είχαν μια 74% μείωση κινδύνου ανά mg αυξημένη πρόσληψη σε χολίνη. Τα άτομα ετερόζυγα για το ελάχιστο αλληλόμορφο του rs876712 έχουν 60% μειωμένο κίνδυνο ανά αυξημένη πρόσληψη σε ριβοφλαβίνη, η οποία αυξάνει σε 84% για τα άτομα ομόζυγα για το ελάχιστο αλληλόμορφο (ριβοφλαβίνη * rs876712 OR = 0,40? 95% CI: 0,15 – 0,95).

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη εντόπισε διάφορους διατροφικούς παράγοντες και γενετικοί παράγοντες που σχετίζονται με το μεταβολισμό του φολικού οξέος που παίζουν από κοινού ένα ρόλο στο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Εκτελεί αναλύσεις με στρωματοποίηση από το καθεστώς του καπνίσματος (τρέχουσα, πρώην, και ποτέ), βρήκαμε το φυλλικό οξύ που σχετίζονται με διατροφικές και γενετικοί παράγοντες, και το γονίδιο * θρεπτικών αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε ρεύμα, πρώην και μη καπνιστές. Το αλκοόλ σχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων στους νυν καπνιστές, ενώ το γονίδιο-θρεπτικών αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με διαφορετικά κίνδυνο σε πρώην και μη καπνιστές. SNPs σε

MTRR

συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε ρεύμα, πρώην και ποτέ καπνιστές, ενώ μια παραλλαγή στο

MTHFR

σχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε μη καπνιστές. Ένα επιπλέον SNP στο

Tyms

βρέθηκε να αλληλεπιδρά με βεταΐνη να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα στους πρώην καπνιστές.

Πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει μικτά αποτελέσματα σχετικά με τη σχέση μεταξύ της κατανάλωσης αλκοόλ και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα σε μη -Hispanic ασπράδια [39], [50], [51], [52]. Αποδεικτικά στοιχεία είναι πιο συνεπής σε μη καπνιστές χωρίς σχέση μεταξύ αλκοόλ και κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα [50], η οποία ευθυγραμμίζεται με τα ευρήματα της παρούσας μελέτης. Για τις τρέχουσες καπνιστές, υπάρχουν λιγότερα στοιχεία σχετικά με τη σχέση μεταξύ της κατανάλωσης αλκοόλ και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα [51]. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η επίδραση του αλκοόλ μπορεί να εξαρτάται από το είδος του αλκοόλ που καταναλώνεται, επικαλούμενη μια πιθανή προστατευτική επίδραση για το κρασί και αυξημένο κίνδυνο για την μπύρα [52]. Άλλες μελέτες δείχνουν μια περιθωριακή, μη γραμμική σχέση μεταξύ της πρόσληψης αλκοόλ και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα, με μέτρια κατανάλωση αλκοόλ έχει ένα προστατευτικό αποτέλεσμα [39]. Η ισχυρή οπίσθια πιθανότητα για το αλκοόλ δει εδώ δείχνει ότι το αλκοόλ μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων στους τρέχοντες καπνιστές? Ωστόσο, η μελέτη αυτή δεν παρέχει καμία οριστική λύση σχετικά με τις μεσολάβηση επιπτώσεις του καπνίσματος για τη σχέση μεταξύ αλκοόλ και κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα.